第三章前药原理与新药设计
举例说明前药原理在药物设计中的应用
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第三章前药原理与新药设计
同样，乙酰水杨酸带有羧基，具有一定的酸性，对胃粘膜有刺激作用， 即使注射给药也会造成胃出血或胃损伤，将其变为原酸酯便可避免对胃粘 膜的刺激性。
二、降低药物的毒副作用
（一）利用酶系差异的前药设计
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于 某一特定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经 为了减少雌激素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其 设计成磷酸己烯雌酚，由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其 副作用与母体没有多大差异。
秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，
后来，根据正常组织和肿瘤中的酰胺酶水平上的差异，设计成了N， N-二烯丙基-3-(1-氮丙哑叮基)丙酰胺，使其在肿瘤组织中被酰胺酶降解为 母体药物，对某些类型的白血病有活性，但不会引起白细胞降低的毒副作 用。
采用手性羧酸或手性醇与原药中的醇或酸形成酯，由于酶对底物的解 裂具有立体的选择性。因此，可以这一思想进行前药的设计。例如，下列 前药的R异构体对肝癌细胞Anr4酯酶的立体选择性与体外肿瘤组织培养杀 伤试验相吻合。
方法：成酯、酰胺、代谢前体等方法进行修饰。
第二节 前药原理在新药设计中的应用
一、改善药物的体内动力学特性 前药具有如下的特点：
（1）对于水溶性大的药物，通过引入亲脂性基团，提高药物 的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而 后在酶的作用下使药物缓释和长效化；
（2）通过引入保护性载体，掩蔽结构中的易变功能基，以增 强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有 效血浓度，如阿糖胞苷；
前药设计原理及应用
前药设计原理及应用前药是药物分子的生物可逆的衍生物，在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药，从而发挥预期的药理作用。
在药物的发现和发展过程中，前药已经成为一种确切的改善原药理化性质、生物药剂学性质及药物代谢动力学性质的手段。
目前在世界范围内批准上市的药品中有5%~7可以归类为前药，并且在新药研究的早期前药这一理念也越来越受到重视。
前药是一类通过结构修饰将原来药物分子中的活性基团封闭起来而导致本身没有活性，但在体内可代谢成为具有生物活性的药物］1］。
前药原理在药物设计中应用广泛，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成酯、羧酸酯、氨基酸酯、酰胺、磷酸酯等类型的前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效,又克服了原药的某些缺点。
1. 前药设计的结构修饰类型1.1酯类前药含有羧基、羟基和巯基的药物成酯在前药的应用中是最广泛的，将近49%勺上市药物在体内是通过酶的水解来激活的。
酯类前药主要是用来提高药物的脂溶性和被动的膜渗透能力，通常通过掩蔽水溶性药物的极性基团来达到的。
在体内，酯键可以很容易的被血液、肝脏以及其他器官和组织中普遍存在的酯酶水解掉。
目前临床上有许多烷基或芳基酯类前药在应用，其中B-内酰胺类抗生素匹氨西林(Pivampicillin )就是一个成功的例子［2 ］。
氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%-40%。
分析结构表明，氨卡青霉素分子中的C2羧基与C6侧链氨基在胃内pH 情况下解离为两性离子，将羧基形成简单的脂肪。
芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，将其设计成双酯型前药，末端酯键位阻较小，易于发生酶促断裂，生成的羟甲酯不稳定，自动分解，释放出甲醛和氨苄青霉素，产生药效,生物利用度提高3〜5倍,口服几乎定量吸收(98%〜99% )。
1.2磷酸酯/磷酸盐类前药含有羟基和氨基的药物磷酸酯类前药主要是针对含有羟基和氨基的水溶性差的药物而设计的，目的是提高它们的水溶性来得到更好的口服给药效果。
第3章 药物设计的基本原理及方法(4)
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第六节 计算机辅助药物设计简介 （Computer-Aided Drug Design, CADD）
三维定量构效关系（3D-QSAR）是以药物分子和受体分子的 三维结构特征为基础，分析结构与生物活性间的定量关系
20世纪80年代随着计算机辅助分子模拟技术（computer aided molecular modeling）的发展，计算机辅助药物设计 （Computer-Aided Drug Design，CADD）得以迅速发展。
直接药物设计常用的方法 模板定位法
分子对接法 （Docking）
活性位点分析法(Active
Site Analysis，ASA)
首先要建立拥有大量化合物的三维 结构数据库，用 DOCK程序，把 库中的分子逐一与靶标分子进行 “对接”(Docking)，通过不断优化 小分子化合物的结构，寻找小分子 与靶标大分子作用的最佳构象，计 算其相互作用能，并在三线数据库 搜寻与受体受点区域中心相匹配的 2018/10/11 最佳分子。
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Hansch方法认为，药物能呈现生物活性，是药物小分子与生物 大分子相互作用的结果，这种相互作用，与药物的各种热力学 性质有关，而且这些热力学性质具有加和性，Hansch分析法又 称线性自由能相关模型。
Hansch方程的基本通式是：
Log 1/C = a2 + b + c + dEs + · · · +k Log l/C = a logP2 + blogP + c + dEs + · · · +k
直接药物设计又称全新药物设计 受体靶点的三维结构是已知 该法的 设计思路
前药原理与新药设计
前药原理与新药设计探索前药原理在新药设计中的规律，推动新药研究工作的开展，通过文献检索，综合、归纳、分析、概括前药原理在新药设计方面的典型事例。
前药原理在新药设计中广泛应用，不仅可对经典的含羧基、羟基、氨基药物进行结构修饰制成前药，还可制成偶氮型前药、曼尼希碱型前药、一氧化氮型前药及开环、闭环等新型结构的前药，既保持或增强了原药的药效，又克服了原药的某些缺点。
利用前药原理设计新药投资少、风险小、成功率高，适合我国国情，是值得推广的新药研究途径。
关键词：前药原理结构修饰新药设计进入21世纪H我国新药研究从仿制向创制转轨已成共识。
然而，新药创制是系统工程，需要多学科协同作战，难能一蹴而就。
但是对我们13亿人口的大国来说，服药的重要性不亚于吃饱穿暖，是迫在眉睫一天也不能或缺的国计民生大事。
根据我国的实际情况，新药研究应以开发那些结构类型已知，疗效优于或近于现有同类产品的药物作为主攻方向【1】。
前药原理是将已知有生物活性而又存在某些缺点（如：生物利用度差、性质不稳定、作用时间短、有异味等）的药物经结构修饰制成新药即前药，后者体外无活性，在体内分解释放出原药产生药效。
与原药相比，前药保持或增强原药的药效，又克服原药的缺点。
前药属于结构类型已知，疗效优于或近于现有同类药物的创新药物类型，其特点为投资少、风险小，成功率高因而在新药研究中占有重要地位，尤其适合目前我国制药工业中既有的实际情况，为推动我国新药研究工作的发展，现按照结构修饰类型综述有关前药原理在新药设计中的应用。
1、含羧基药物的前药设计1.1成酯前药设计氨苄青霉素是耐酸、广谱、半合成青霉素，可以口服，但是口服吸收差，血药浓度只有注射给药的20%~40%，分析结构表明，氨卡青霉素分子中C2羧基与C6侧链氨基,在胃内pH 情况下解离为两性离子,极性大是影响口服吸收的关键，将羧基成酯,发现其简单的脂肪/芳香酯类不够活泼，在体内酶促分解成原药的速度很慢，血药浓度达不到峰值，其原因是氨苄青霉素分子中羧基邻位的两个甲基占有较大空间，其屏蔽作用阻碍酯酶水解所致。
新药研究中的前药原理
无法想象的。
医院在目前“内忧外患”的情况下,维持现状,固步自封,不思进取显然是行不通的。
要想在竞争中不被对手击倒,就应该具有“忧患意识”。
首先,在管理上要科学化。
即科学地制定一套长远的、可持续发展的战略方案。
其次,要树立竞争意识。
人员管理是核心,积极培养员工竞争意识非常重要。
第三,要强化服务意识。
医院药房作为具有一定特殊性的服务行业,应加强服务营销的理论培训,提高员工的服务意识和专业素质。
21采取联合或合作策略。
合作(或联合)的目的就是融集资金和资源互补。
上海、苏州等地在2002年率先提出了“托管药房”的创新模式,奏响了我国医药分业的前奏曲。
所谓“托管”,即是医院与第三方合作,在药房所有权不变的情况下,原职工编制不变,只是返还一定比例利润并承担职工工资、奖金、社会福利等一切费用的前提下委托第三方来进行经营管理。
以上海公惠医院为例,托管前药房药品的月销售额为150～160多万元,托管后为300多万元,足足翻了一番,药房的利润也在原来的基础上至少提高了近3%。
经过近两年的实践证明,经过合作双方的优势互补,以经济作为杠杆整合了用人机制,充分调动了员工的工作积极性,最大限度的避免了人浮于事的现象,提高了药房的服务质量,大大节约了医院的管理成本,使医院的收益得到明显提高。
由此可见,医院在市场化经营理念下的效益竞争也能形成良性循环。
・综 述・新药研究中的前药原理刘剑峰,徐文方(山东大学药学院 济南 250012)摘要:前药具有改变药物的理化性质,提高生物利用度,增加水溶性,减少不良反应,定位到达靶器官等特性。
前药保持或增强原药的药效,同时又克服了原药的缺点。
本文主要综合前药原理在新药设计中的典型实例,介绍前药原理的应用规律。
关键词:前药 前药原理 新药研究 靶向药物 生物利用度中图分类号:R91412 文献标识码:B 文章编号:1672-7738(2005)02-0099-06The principle of prodrugs in new drugs designLiu Jian 2feng ,Xu Wen 2fang(Pharmacy School of Shandong University ,Ji ’nan ,250012)Abstract :The prodrugs can change the physico 2chemical property of drugs ,increase bioavailability ,enhance water 2solubility ,re 2duce side effects or attach to the target 1The prodrugs can retain or improve effects of the parent drug ,meanwhile ,overcome the draw 2back of the parent drug 1The paper introduced and exemplified the principle of the prodrugs used as a method in new drug design 1K ey words :prodrugs ;principle of prodrugs ;new drug design ;targeting drugs ;bioavailability 保持药物的基本结构不变,仅在某些功能基上做一定的结构修饰得到的化合物,在体内又转化为原来的药物而发挥疗效时,称原来的药物(原药)为母体药物(parent drugs ),结构修饰后的化合物为前体药物(prodrugs ),简称前药。
-前药设计与新药研发
前药设计与新药研发胡园园生药学211107069摘要利用前药原理进行先导化合物的优化，可以改变药物的理化性质，或提高药物对靶部位作用的选择性，或提高药物在体内的吸收、分布、转运、与代谢等药代动力学过程，或延长作用时间，或提高生物利用度，或降低毒副作用，或提高化学稳定性，或增加水溶性，改善药物的不良气味，或消除特殊未到及不适宜的制剂性质等多种作用。
是药物研发的很具有前景的方法。
本文通过阅读相关文献和查阅资料，综述了前药设计的原理，前药的性质，前药设计及其目的，列举相关的药物说明前药设计的应用。
加深前药在药物研发中的的认识。
关键词:药物研发，前药设计，匹氨西林，舒他西林，舒林酸目录1.前言 (2)2.前药原理 (2)3.前药的一般特征 (2)4.前要修饰的目的和作用 (3)4.1提高药物的选择性 (3)4.2增加药物的稳定性 (3)4.3延长药物作用时间 (3)4.4改善药物的吸收，提高药物的生物利用度 (3)4.5改善药物的溶解性 (4)4.6降低药物的毒副作用 (5)5.前药设计 (5)5.1前药的载体材料 (5)5.1.1 基本化合物 (5)5.1.2 高分子材料 (5)5.1.3 高分子载体材料的改性 (6)5.2高分子前药的化学合成 (6)6. 前药设计在药物研发中的应用 (6)6.1匹氨西林(P IVAMPICILLIN) (6)6.2舒他西林（S ULTAMICILLIN或S ULTAMICILLIN TOSILATE） (7)6.3舒林酸（S ULINDAC） (8)参考文献 (9)1.前言药物开发过程，设计活性高、选择性强、药理作用确切、毒副作用小、应用广泛的新药不但是新药开发人员追求的目标，也是临床用药的发展需要。
药物设计方法学的发展经历了两个阶段：20世纪60年代前，处于经典的药物设计方法阶段；随着计算机和分子生物学等各种新技术和新方法在药物研发中的广泛运用，目前已经可以从细胞和分子水平去认识疾病和药物的作用机制，给药物设计提供了更新，选择性更强的靶点，是药物设计发展到分子水平阶段。
前药原理
O O OH N H COOH
glutamic aciｄ CO2 NH
dopa decarboxylase
选择性肾血管扩张
gamma-glutamyl transpeptidase O HN HN O SO2 NH N-acylamino acid deacylase O O SO2
O OH HN
O
1.2增加溶解度改善吸收
成盐 引入酸, 醇,胺 成酸根
1.2
O R1 Cl O R2 O CHCl
+
O
R2 CHO
R1
R2 O CH N DRUG
R1
1.2
+ N C O H2 O N O C 15 H31
C 2 H5 O
1.2
OR CH2-N Cl N Cl Cl Cl C4 H9 C4 H9 R=H COCH2 N(CH3)2 COCH2 N(CH3)2CH2OCOC6 H5
前药原理与新药设计
前药原理
前药：
D
+
T
D
D + T
前药原理
D
+
TT T T
DT
D + T-T-T
D
+
T
共 结合 价
合成 药 物
+
暂 时 结 合 载 体 部分 的
药 物 体内 再 生
暂 时 结 合 载 体 部分 的
前体药 物
药物和载体以共价键结合 前体药物和母体药物相比活性非常弱，或者没 有活性 母体药物与载体见的共价键一定能被打开 前体药物和在体内释放的载体一定是无毒的 为保证作用部位达到有效的药物浓度，母体药 物的释放一定要快
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第三章 前药原理与新药设计
第一节 前药原理的概念、设计目的及方法
一、什么是前药和前药原理？ 药物经化学结构修饰得到的体外无生物活性或生物活性很
低的化合物，在机体内又转化为原来的药物而发挥药效时，称 原来的药物为原药，结构修饰后的化合物为前药。前药本身没 有活性，必须在体内经代谢转化过程转化为原药。
因此，用化学方法将具有生物活性的原药转化为体外无生 物活性的衍生物，后者在体内经酶或非酶作用水解释放出原药 而发挥药效。这种使药物潜伏化的道理称为前药原理。
方法：成酯、酰胺、代谢前体等方法进行修饰。
第三章前药原理与新药设计
第二节 前药原理在新药设计中的应用
一、改善药物的体内动力学特性 前药具有如下的特点：
（1）对于水溶性大的药物，通过引入亲脂性基团，提高药物 的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而后 在酶的作用下使药物缓释和长效化；
（2）通过引入保护性载体，掩蔽结构中的易变功能基，以增 强药物的稳定性，尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有效 血浓度，如阿糖胞苷；
第三章前药原理与新药设计
后来，根据正常组织和肿瘤中的酰胺酶水平上的差异，设计成了N， N-二烯丙基-3-(1-氮丙哑叮基)丙酰胺，使其在肿瘤组织中被酰胺酶降解为 母体药物，对某些类型的白血病有活性，但不会引起白细胞降低的毒副作 用。
采用手性羧酸或手性醇与原药中的醇或酸形成酯，由于酶对底物的解 裂具有立体的选择性。因此，可以这一思想进行前药的设计。例如，下列 前药的R异构体对肝癌细胞Anr4酯酶的立体选择性与体外肿瘤组织培养杀 伤试验相吻合。
收，还有利于形成各种制剂。
OO
O N+ O C15H31 N
H2N
O O
N
N O
O NH
N NH2
HO O
COCH2OCOR
OH
R= -CH2CH2COOH -CH2N(CH3)2
第三章前药原理与新药设计
（3）延长药物作用时间的前药修饰
有的药物，其剂量不能太大，如果剂量太大的话，会造成很 大的副作用，而每天给药的次数太多，使用上也不方便。若将其 做成前药，使其缓释，不仅可以延长作用时间，而且还可以减少 服用次数，同时还能减轻高剂量使用时的各种副作用。
秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，
能选择性地在前列腺肿瘤组织中释放出活性药物。
O HO P O
OH
C2H5
C2H5
O O P OH
OH
MeO MeO
OMe
NHCOCH3 O
第三章前药原理与新药设计
O OH PO OH
环磷酰胺是一个选择性代谢活性前体药物，常用于抗肿瘤药物和器官 移植的免疫抑制剂。由于氮芥相邻的磷酰基的吸电子效应，降低了β-氯乙 氨基氮原子的亲核性，使强反应性的烷基化乙烯亚铵离子不能形成，因此 在代谢为活性母体前不具有生物烷基化的作用，也不是组织糜烂剂。然而， 虽然预期该前药是在肿瘤组织中被释放，但其烷化作用仍是广泛存在，对 正常组织也有一定的毒性。
第三章前药原理与新药设计
二、降低药物的毒副作用
（一）利用酶系差异的前药设计
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于 某一特定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经 为了减少雌激素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其 设计成磷酸己烯雌酚，由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其 副作用与母体没有多大差异。
这种设计的前提是某些特定活性的酶必须只能局限于某一特 定组织中，而不是广泛存在于机体中。例如，曾经为了减少雌激 素在治疗前列腺癌时的女性化副作用，将其设计成磷酸己烯雌酚， 由于酸性磷酸酯酶的分布很广，其副作用与母体没有多大差异。
秋水仙碱磷酸酯是前列腺酸性磷酸酯酶的作用底物，能选择 性地在前列腺肿瘤组织中释放出活性药物。
（3）而对于极性很小的药物，通过引入亲水性基团，提高水 溶性，改变给药途径和改善生物利用度。
第三章前药原理与新药设计
（一）促进药物吸收的前药设计
药物的吸收主要与脂水分配系数有关，各种青霉素（羧基 为酸）的口服吸收很差，需要注射，而将其制成酯时却能口 服吸收。红霉素类也是一样的，自身口服吸收后被胃酸破坏， 生物利用度很差，而且具有难闻的味道，为了改善其口服生 物利用度，制成了各种衍生物，如对酸稳定的红霉素碳酸乙 酯、红霉素硬酸酯和无味红霉素等，类似的例子还有许多。 见下面的结构式：
第三章前药原理与新药设计
二、释放前药的酶系统
前药的类型是多种多样的，如酸或醇形成酯，胺形成酰 胺，嘌呤的6位羰基可以变为氢或氨基，利用酶的氧化作用 变为所需的羰基，所以能水解前药的酶也是多种多样。如羧 基酯酶、α-糜蛋白酶、各种氧化还原酶等。
三、前药设计的目的和方法
目的：主要是改变药物的物理化学性质。由于原药存在 一定的缺点，因此通过前药即结构修饰以改善药物在体内的 吸收、分布、转运与代谢等药代动力学过程，提高生物利用 度。提高药物对靶位的选择性，增加稳定性，去除或降低毒 副作用，改善药物的不良反应等。
氟哌噻唑的癸酸酯，因为长链脂肪酸的存在，使其油溶性大 大增加，因而可以透过血第三脑章前屏药原障理，与新可药设以计作为中枢系统感染的药物。
二、降低药物的毒副作用
将药物转化为前药，一方面可以控制其释放的浓度(或剂量)， 减少高剂量使用时的副作用；另一方面，可以根据不同组织中存 在的特有酶的分解，使前药只在病变部位释放，提高其利用度， 也将显著降低药物的副作用。 （一）利用酶系差异的前药设计
O H N
NH2 O
S N
COOR
R=H, -CH2OOCC(CH3)3 -CH(CH3)OOCOC2H5
O O
第三章前药原理与新药设计
（二）增加溶解度改善吸收的前药
实验发现，许多季铵盐由于表面活性作用，易被吸收
的特点，因而是一类较好的前药形式。对于水溶性很差的药
物，通过形成季铵盐而使其水溶性显著增加，不仅有利于吸