BINAP,BINOL配体预测产物手性
不对称催化氢化
手性是自然界的基本属性，构成生命 体系生物大分子的基本单元例如碳水化合 物、氨基酸等大部分物质都是手性分子。 生物体内的酶和细胞表面的受体也是手性 的，因而具有生物活性的物质例如香精、 香料、农药、医药等，当它们与其受体相 互作用时大多以手性方式进行。这种授体 与受体之间的手性作用，使得很多手性药 物的对映体都以不同方式参与作用并产生 不同的效果。
官能化烯烃的立体选择性氢化反应取 得了很好的结果.
取代基对氢化反应的影响
• 其它的反应情况
（5）一些有用的实例
a、美国孟山都公司在20 世纪70 年代中期就成功应 用不对称氢化反应合成L- 多巴, 使用的催化剂为Rh /DIAMP+, n ( 底物) ∶n ( 催化剂) =20 000 ∶1, 得到 94%单一对映体。
1980 年Noyori等发展的BINAP 配体, 不 仅具有轴手性的结构特征,而且在不对称氢 化之外, 还适用于多个不对称反应过程, 如不 对称异构化反应用于光学活性薄荷醇的工 业化生产, 这也是Noyori 获得Nobel 奖的主 要原因之一。
1991年M.J. Burk发现了二膦配体DuPhos
（3）α-和β-羰基羧酸衍生物的不对称氢 化反应：
• α-和β-羰基羧酸衍生物可以是α-和β-羰基酸 酯、羰基酰胺及羰基内酯等。这些化合物 的不对称氢化反应，生成相应的具有光学 活性的α-和β-羟基基酸酯、羟基酰胺及羟基 内酯等。它们是合成许多重要化合物的中 间体。
• 利用β-羰基酰胺的不对称氢化反应，成功合 成了抗抑郁药物Fluoxetine的重要中间体— 手性β-羟基酰胺
• 近年来，对酮的不对称氢转移反应做 了很多研究。人们发现Rb、Ru、Ir等 金属配合物是芳基、烷基酮不对称氢 转移反应的有效催化剂。
路易斯酸催化下不对称烯反应的研究进展
路易斯酸催化下不对称烯反应的研究进展汪丹杰;项斌【摘要】烯反应是一类有效构建碳碳键、碳杂键的方法，特别是对不活泼的烯烃。
它是由一个含有重键的化合物作为亲烯体和一个含有烯丙基氢的烯烃作为烯组分的加成反应。
本文将按照亲烯体的分类分为全碳化合物、氮杂化合物、氧杂化合物等进行综述。
%Ene reaction is a highly efficient method to construct carbon-carbon bond and carbon-hetero bond,especially for unactive alkene. It isan addition reaction composed of a containing multiple bonds com-pounds as enophile and a containing allylic hydrogen compound as ene component. This article summarized the classification under the enophile was divided into all-carbon compounds,aza compounds,oxygen com-pounds.【期刊名称】《浙江化工》【年(卷),期】2015(000)006【总页数】5页(P38-42)【关键词】路易斯酸;不对称;烯反应【作者】汪丹杰;项斌【作者单位】浙江工业大学化学工程学院，浙江杭州 310032;浙江工业大学化学工程学院，浙江杭州 310032【正文语种】中文烯反应是一种有效的构建C-C键的方法，特别是对不活泼的烯烃。
因此烯反应是一种可以作为一种有效的合成方法合成各种具有重要作用的有机分子例如：樟脑、红蛾的雌性激素中间体和具有抗生活性的8-羟基-5，6-辛二烯酸甲酯［1］。
烯反应是Alder在1943年首次提出，又称Alder-烯反应，它由一个含有重键的缺电子化合物如亚胺、羰基等和一个含有烯丙基氢的烯烃通过六元环过渡态并且将双键移至原烯丙基位置和1，5-氢迁移有效构建碳碳键的方法［2］（Eq.1）。
实验二十九 1,1’-联-2-萘酚(BINOL) 的合成及拆分
实验二十九1,1’-联-2-萘酚(BINOL) 的合成及拆分一、实验目的1．了解氧化偶联的实验原理。
2．了解分子识别原理及其在手性拆分中的应用。
3．掌握制备光学纯( R)-BINOL 和( S )-BINOL 的方法。
二、实验原理手性是构成生命世界的重要基础,而光学活性物质的合成则是合成化学家为创造的有功能价值物质(如手性医药、农药、香料、液晶等) 所面临的挑战,因此手性合成已经成为当前有机化学研究中的热点和前沿领域之一。
在各种手性合成方法中,不对称催化是获得光学物质最有效的手段之一,因为使用很少量的光学纯催化剂就可以产生大量的所需要的手性物质,并且可以避免无用对映异构体的生成,因此它又符合绿色化学的要求。
在众多类型的手性催化剂中,以光学纯1 ,1′-联-2-萘酚(BINOL) 及其衍生物为配体的金属络合物是应用最为广泛和成功的一例。
但是商品化的光学纯BINOL 价格昂贵,成为制约国内有机合成化学工作者进行这方面研究的瓶颈。
外消旋BINOL的合成主要通过2-萘酚的氧化偶联获得, 常用的氧化剂有Fe3+、Cu2+、Mn3 +等, 反应介质大致包括有机溶剂,水或无溶剂3 种情况。
利用FeCl3 ·6H2O 作为氧化剂,使2-萘酚固体粉末悬浮在盛有Fe3+水溶液的三角瓶中, 在50～60 ℃下搅拌2h , 收率可达90 % 以上。
此反应不需要特殊装置, 且比在有机溶剂中均相反应时速度更快、效率更高，以FeCl3·6H2O 为氧化剂,水作为反应介质的特点主要是FeCl3·6H2O 和水价廉易得、反应产物分离回收操作简单，无污染。
考虑到2-萘酚不溶于水, 反应可能通过固-液过程发生在2-萘酚的晶体表面上。
2-萘酚被水溶液中的Fe3+氧化为自由基后与其另一中性分子形成新的C—C 键,然后消去一个H，恢复芳环结构, H可被氧化为H+。
由于水中的Fe3+可以充分接触高浓度的2-萘酚的晶体表面,所以在水中反应比在均相溶液中效率更高、速度更快。
手性MOF与不对称催化
3、如何获得对映体纯的化合物？
为了获得对映体纯的化合物，我们通 常采用如下几种方法：
(1) 拆分法
即：
消旋 化合
物
拆分
和
1、化学法 化学拆分是利用手性试剂与外消旋
体反应，生成两个非对应异构体，再利 用其物理性质的差异将其拆分。缺点是 操作过程复杂且需要消耗大量手性试剂。
2、酶法 因为酶的活性中心是一个不对称的
氮膦配体在不对称烯丙基化、氨化、Michael加成、硼氢化、 氢转移、Heck反应、偶联反应、氢化反应、1,3-偶极环加成 反应中得到广泛的应用
4、 氮配体
以双恶唑啉为代表的一系列配体，应用在许多不对称反应中，如Diels-Alder, Friedel-Crafts, Hetero-Diels-Alder, Michael加成，分子内烯炔环化等……
手性与人类健康: “反应停”悲剧
O
N
O
NH
OO
(R)-thalidomide
O
O
N
N H OO
(S)-thalidomide
它的( R) 构型异构体是强力镇定剂,而( S) 构型异构体却是强烈的致畸剂。
当时这个药物是以消旋体形式,即等量的 ( R) 构型化合物和( S) 构型化合物的混合物出 售的。对映异构体的不同生理性质,是由于它 们分子的立体结构在生物体内引起不同的分 子识别造成的。
二、手性MOF在不对称催化中的 应用
（一）、MOF不对称催化的发展历程 （二）、 MOF不对称催化的一般要求
（三）、MOF不对称催化剂的分类 （四）、手性MOF不对称催化剂的优点
（一）、MOF不对称催化的发展历程
由上图可见MOF
在不对称催化中应用
手性亚砜合成
光学纯的亚砜化合物具有广泛而重要的应用价 值 ,它的用途大致可分为 3 类 : 手性中间体和辅剂 、
手性配体和催化剂及手性药物 。 111 手性中间体和辅剂
手性亚砜具有良好的手性传递能力 ,广泛用作 手性辅剂 。自从 Corey 开创手性亚砜用于美登素的 全合成后 ,手性亚砜频频用于各种天然产物的全合 成 ;也用于重要手性胺类和手性氨基酸类等化合物 的合成[1 —4] 。我国黄量 、周维善 、李焰 、白东鲁 、曾志
第5期
曾庆乐 手性亚砜合成
·747 ·
411 钛催化的不对称亚砜化反应 1984 年 Kagan[19] 首次报道了水改性的 TiΠ酒石
酸酯催化体系[ Ti (O2i2Pr) 4Π( + ) 2DETΠH2O = 1∶2∶1 ] 在亚砜化反应可以取得 90 %ee 以上高对映选择性 。 Kagan[20] 后来发现在 4 ! 分子筛存在下 , 以 Ti (O2i2 Pr) 4Π( R , R) 2DETΠi2PrOH (1∶4∶4) 为催化体系 ,只需 要 10 %催化剂量 。
宏等课题组在这方面已经做了不少工作[4] 。手性亚 砜及其衍生物还是很重要的手性中间体 ,如手性亚 磺酰亚胺 1 (图 1) 。 112 手性配体和催化剂
手性亚砜及其衍生物近年来迅速发展为一类新
收稿 : 2006 年 7 月 , 收修改稿 : 2006 年 8 月 3 国家自然科学基金项目 (No. 20672088) 和成都理工大学自筹经费项目资助 3 3 通讯联系人 e2mail :qlzeng @cdut. edu. cn
现在用于制备手性亚砜和亚磺酰胺的手性辅剂 很多[7] 。最近 Lu[11] 采用奎宁作手性辅剂用于合成 亚磺酰亚胺和亚砜 。秦勇[12] 则用 1 , 22二苯基氨基 醇作辅剂通过手性诱导得到叔丁基亚磺酰胺 。 312 手性氧化剂方法
有机合成-不对称合成
三、不对称反应的原理和基本方法 一个不对称合成反应中必须至少有一种的不对称因素 存在，这种不对称因素可来自于底物、试剂、催化剂 (化学的或生物的)、溶剂或物理))(光、电磁场)等。根 据不对称因素的来源， 可将不对称反应分为： (1)手性底物控制； (2)手性辅助基团控制； (3)手性试剂控制 (4)手性催化剂控制的四个主要反应类型。
Ph 2P PPh 2
F F O N Me
N COOBu' BiI 3 ( 碘化铋)
F F O NH S Me
Me N
O F N O Me COOH
N
(1) (2) (3) 环状烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM与碘化铋(III)催化氢 化以96%产率得到(2)。 从(2)很容易经六步反应制 备到(3)左氟砂星。
其中S为含潜手性基团的底物，A*为光学纯的手性辅助试剂， S—A*为连上辅助基团的底物，P*—A*为连着辅助基团的产物， 而P*则为去除辅助基团后的最终产物。其中手性辅助试剂A* 一般可回收再使用。
以(S)—1—氨基—2—甲氧甲基吡咯烷(SAMP，8)为手性辅助基团合 成高光学纯度的食叶蚁警戒 信息素9就是这类不对称反应的一个典型例子
由光学纯1，1‘-联萘-2，2’-二酚
是手性氢负离子还原剂。
(2) 过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化
Noyori等发现手性联二萘膦（BINAP）与过渡金属 形成配合物还可以还原羰基得到醇。
酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有 效方法，BINAP-Ru (II)催化剂对于官能 化酮的不对称氢化是极为有效的:
一个好的不对称合成反应首先应具有好的立体选择性， 即高的对映或非对映过量。此外，温和的反应条件、高 的收率、两种立体异构体合成的通用性、原料经济性等 亦是衡量其优劣的指标。
有机催化导论第四章不对称催化
a） 不对称毒化 1986年由研究小组提出。采用光学活性分子作为毒化剂，通过分子识别使外消旋催化剂中的一种对映异构体，选择性中毒，失去活性，而另一种对映异构体成为催化反应的活性成分，因而生成光学活性产物。 局限性： 产物的光学纯度不可能超过使用光学纯催化剂时所得产物的光学纯度 b） 不对称活化 1997年由K. Mikami在Nature提出。一种外消旋催化剂或者光学纯催化剂可以被另一种手性活化试剂（Chiral activator）通过分子识别对映选择性活化，从而催化反应生成光学活性产物。 不对称毒化和不对称活化概念的提出，为手性催化的设计提供了一条更经济的途征，因为外消旋体催化剂的获得，比光学纯催化剂要容易得多。 优点：活化的催化剂比单独使用光学纯催化剂，可催化产生更高对映体过量的产物。
以15%ee（-）DAIB可以得到95%ee手性产物，表现出明显的不对称放大作用
例：烷基锌与苯甲醛的加成反应
不对称自催化（asymmetric auto-catalysis）
产物本身作为手性催化剂促进反应，完成产物的转化。 在不对称自催化反应中，手性催化剂和产物是相同的，反应后，无需分离产物和催化剂 例：2－烷基－５－甲醛基－嘧啶催化还原为嘧啶基烷醇
4.2.4 手性碳含N ，O，S等杂原子配体 ⅰ）氮，膦手性配体： 结构特点：含手性碳，配位原子为N（P）和P原子，分子含N，P原子 ⅱ）氮，氮手性配体： 结构特点：含手性碳，配位原子为N和N原子，分子含氮双齿配体
4.2.5 C2对称性配体
结构特点： SP2杂化成键的芳香环骨架，与脂肪族相比具有较高的稳定性 有卓越的空间效应 配位后生成七元环具有较大的刚性和高度扭曲构象
2001诺贝尔奖不对称催化工业化典型案例讲解
Pd/C
MeO
MeO
HOOC
HOOC
HO
NHCOC6H5 HO
NH2
拆分 去保护
MeO
HO
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Knowles等将他们发展的不对称氢化应用到L-多巴的合成上，通过手性膦配体的改进， 底物的设计以及氢化条件的优化，成功地实现了L-多巴的不对称氢化制备。以二齿 膦配体DIPAMP与铑生成的配合物催化氢化烯酰胺底物，达到95%的ee值及20000:1的 催化比。这条路线被Monsanto公司商业化，开创了通过催化方法大量制备手性化合 物的纪元，Knowles因此获得2001年诺贝尔化学奖。
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案例2 （S）-异丙甲草胺的不对称催化合成
（S）-异丙甲草胺是目前通过不对称催化氢化生成的产量最大的一个化合物。 异丙甲草胺是20世纪70年代中期开发的一个非常重要的除草剂，其中95%的活性是由 其两个（1s）-构型产物提供的。Blaser等先后使用了铑-Cycphos配合物（65%ee）、 铱-Diop-碘化物为催化剂都得到了很好的效果。
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共同结构：连续的三个手性中心的杂环酮化合物4AA
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第一代催化剂
日本高沙（Takasago）公司生产4AA工艺
1989年，Noyori等与之合作的日本高沙公司首次报道了通过结合不对称催化氢 化和动态动力学拆分的方法，以BINAP（联萘二苯磷）-钌配合物为催化剂，不 对称催化还原α-官能化的β-酮酸酯，获得了98%的对映选择性和88%的非对映选 择性的顺势产物。1992年就通过该路线实现了年产量50t规模的4AA的工业生产。
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后来发现基于二茂铁双膦（PPF）配体对铱的配合物能够有效地催化氢化MEA-亚 胺，通过结构的调整，发现Xyliphos配合物能够在催化比100w：1的条件下得到79% 的ee值（即近90%的（s）-构型含量）。该工艺已经在Solvias公司实现了年产量1w 吨的（S）-异丙甲草胺生产规模。
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1，判断BINAP配体（其他BINAP配体衍生物，BINOL配体）对于反应的选择性(关注微信公众号了解更多：“天然产物有机化学全合成”)
2，以(S)-BINAP配体为例子，我们讲述一下（S）-BINAP配体对于反应的选择性（其他的配体照样）。
以下面的反应为例。
从观察方向我们知道(S)-BINAP配体在空间上排布情况如下，中间点是金属催化剂的观察点（以Rh为例子），
上面是（S）-BINAP的空间分布特点。
那么，我们将该反应的Rh-H过渡态代入到上述方块中。
如下图：当R位于“下”，H位于“上”，如TS1所示，这样的空间位阻最小（H比R基团小）。
当R位于“上”时，R基团会与配体产生较大的空间位阻，如TS2所示，该过渡态不利于反应的进行。
所以Rh-H从空间上方（如TS1）加成至双键上，得到上述产物。