有机合成化学6—反合成分析法
合成化学-逆合成
合成路线: 合成路线
NaNH2 NH3 Br Lindlar Cat. H2 OsO4 Et2O O O TsOH O H2O
HO OH
用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物： 例九 用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：
O OCH3 OCH3
逆合成分析： 逆合成分析：
O OCH3 OCH3 OH O OH O CHO
金属有机化合物与卤代烷的偶联反应； 金属有机化合物与卤代烷的偶联反应； 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应； 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应； 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应； 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应； 各类缩合反应； 各类缩合反应； 炔烃，芳环， 二羰基化合物和β 炔烃，芳环，酮，酯，β-二羰基化合物和β-羰基 腈的烷基化和酰基化反应； 腈的烷基化和酰基化反应； 酮的双分子还原； *6 酮的双分子还原； 酯的双分子还原； *7 酯的双分子还原； 环加成反应； *8 环加成反应；
合成路线: 合成路线
O Br2 Mg Br anhydrous ether Mg anhydrous ether PhCOCl H+ CHO H+ OCOPh Ph PhCH2CH2OH
H+
用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成： 例十一 用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成：
Ph O O Ph
逆合成分析： 逆合成分析：
Ph O O Ph Ph CHO CH2OH + PhCH2CH2MgBr OH
Br PhCH2CH2Br + CH2O
O PhCH2CH2OH PhMgBr +
三、 逆合成原理
逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础， 逆合成原理是以合成子概念和切断法为基础，从目标化合物 出发；通过官能团转换或键的切断； 出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一个又一个前体 分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止，这是 分子（合成子），直至前体分子为最易得的原料为止， ），直至前体分子为最易得的原料为止 完成合成设计的一条有效途径。 完成合成设计的一条有效途径。
逆合成分析法
有机合成化学逆合成分析法Retrosynthesis in Organic Chemistry第一节切断与逆合成分析法理想的合成：用简单的、安全的、环境友好的、资源有效的操作，快速、定量的把价廉、易得的起始原料转化为天然或设计的目标分子。
合理的路线设计：逆合成分析法适当的实验技术有机合成，首要的任务都是设计合成路线。
合成路线的设计是合成工作的第一步，也是最重要的一步。
任何一条合成路线，只要能合成出所需产物，应该说都是合理的。
但是同样被认为是合理的路线之间，却有着有效程度大小的差别。
例如，1915年获得诺贝尔化学奖的Willstatter在1896年设计了一条颠茄酮的合成路线，经历21步：OH 2NOHNOHNa/C2H5OHNH21)CH3I2)AgOHN(CH3)21)CH3I2)AgOH Br2quinoline1)2)1)HBr2)(CH3)2NH(CH3)2NNaC2H5OH(CH3)2NBr21)2)1)Br22)(CH3)2NHN(CH3)2BrBr1)NaOH,2)HCl+这条合成路线虽然每一步反应的产率都在80％以上，但是，由于步骤太多，路线太长，总的收率只有0.75％。
21年后，R.Robinsen 于1917年设计成第二条合成路线既合理又简单，仅用三步，总收率高达90％。
合成的关键是巧用Mannich 反应：N(CH 3)2NCH 3NCH 3OCl -130 C MeCl1)HBr 2)NaOH 3)CrO 3R.Robinsen的方法CHO CHOCH2COO-CCH2COO-ONH2CH3pH=5++NCH3COO-O COO-NCH3COOHOCOOHNCH3OH+90%由此可见，首先必须要有一个好的思维路线，才能设计出一条好的合成路线。
Retrosynthesis AnalysisE. J. CoreyABC Dintermediates starting materialtarget moleculeintermediatesDCBAstarting materialtarget moleculeSynthesis of methyl methacrylateO +HCN( NaCN + H2SO4 )dilutedCNOHOOCH3OHH2SO4+ NH4HSO4OOOOHOOHOHOOHOHOOOHHCHO + CH 3CHBrCOOCH 3CN O+HCNCH 3CHBrCOOHSynthesis of 1,5-diphenylpentan-3-olMgBr+OOHTHFBrHBrH2SO41) Mg, ether2) HCO2Et3) H2OOHOHMgBr+H OEtOBrOHMgBr+OOMe NHMe OMeO OAcOMeMe OH HO抗癌抗生素FR901464(1)abO MeAcO OHAN 3MeOMeMe IBMeOMeOTES TMSMeMe OTES B21O TMSH B22OOTESOHICOHOTESOTESC1C21HOTES OOTES C22逆合成分析：在有机合成中，通过分析目标分子原子或基团间的连接方式，在能够较为容易的重新键合的恰当地方“切断”原子间的键连，从而产生较为简单的分子片断。
有机合成逆合成分析法与有机反应概览
• 在非质子性极性溶剂中，亲核试剂亲核性的增 加比碱性增加显著
• 电荷的离域使亲核试剂碱性减弱的趋势大于亲 核性减弱，因此，丙二酸酯碳负离子的碱性和 亲核性均较EtO2CC(H)(R)-小，但亲核性与碱 性的比值前者较后者大
• 亲核试剂进攻原子与另一含有孤对电子的原子 相连（HOO-；NH2NH2），亲核性增强， HOO-＞ HO-
（1）一个原子提供两个电子作为共享电子（电 子对），即通过一个碳亲核体Nu和一个碳亲电体 （E）的离子型（极性）结合形成碳-碳
（C+ + C- C-C,大多数情况是Cδ+ + Cδ- C-C ） （2）每个碳原子贡献一个电子以形成共享的电子
对，也就是说通过两个自由基的结合形成C-C键。
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n Pr H C
Ph OH
1.苯基丁醇的逆合成分析之二。C-H的切断
FGI n Pr H
C Ph OH
n Pr δ+ Ph + C
NaBH4
Oδ- 不能直接得到的原料
n Pr δ+ Ph C
Oδ-
Ph C+=O +
n-Pr-
试剂（ 酰氯） 格氏试剂
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1.1.2.2 指导切断的指南
X
X
O
C
C
C
H
X
X
X= OR, -NHR, -SR, etc
CX
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内酯具有桃香味，是香水的一种成分，其逆合成 分析可从内酯C-O键切断入手
O
HO COOH
O
O+ HOOC
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按上述逆合成分析的合成路线为：
逆合成分析法与合成路线设计
第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计与逻辑推理方法。
创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。
该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。
6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下：图6-1 多路线逆合成分析示意图1．合成子原料反应反应( 产物 )目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料目 标 分 子A D EF BG HK JCO L M N多路线逆合成分析示意图Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。
一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。
分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。
例如：在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。
因为(d)可以修饰为C 6H 5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为 。
识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。
而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。
亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键与环状结构等，从而建立起分子骨架。
例如：若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为2CH 2COOCH 3C 6H 5COCHCOOCH 3(a) C 6H 5 (b) C 6H 5CO (c) COOCH 3 (d) C 6H 5COCHCOOCH 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2CH 23(e) CH 2CH 2COOCH 3(f)C M +CX CC+MX+C MgX OCC OHCOOEtC OEt OOCOOEtC +CCC：C OC +C O ：C O OCH 2CH 2COOCH 3再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。
高二有机化学 有机合成逆合成分析法
（苯胺，弱碱性，易氧化）
回答下列问题：（1）C的结构简式 （2）D+E→F的化学方程式： （3）反应①~⑤中，属于取代反应的是（填 反应序号） 。
思考与交流2
已知下列两个有机反应：
现以乙烯为惟一有机原料（无机试剂及催化 剂可任选），经过6步化学反应，合成二丙 酸乙二醇酯，设计出正确的合成路线。
思考与交流3
对羟基苯甲酸乙酯是一种常用的化妆品防 霉剂，试以甲苯为原料设计对羟基苯甲酸 乙酯的合成路线。
CH3
CH3CH3Fra bibliotekCH3
Cl2
一定条件
CH3I
思考与交流1
试研究以乙烯为原料合成草酸二乙酯的路线
目标化合物 中间体1 中间体2 基础原料
O
C-OCH2CH3 C-OCH2CH3 O
逆合成分析
？
CH2 = CH2
☆逆合成分析：
O C-OCH2CH3
O
C-OH C-OH O CHO CHO CH2-OH CH2-OH CH2-Cl CH2-Cl CH2 CH2
3.4 有机合成
第2课时
逆合成分析法
O
C-OCH2CH3 C-OCH2CH3 O
乙二酸二乙酯 (草酸二乙酯)
重要的化工原料。主要用于医药工业中，是硫唑 嘌呤、周效磺胺、羧苯脂青霉素、乙哌氧苄青霉素、 乳酸氯喹、噻苯咪唑、磺胺甲基异恶唑等药物的中间
体，可作为塑料、染料等产品的中间体，并可作纤维
素和香料的溶媒。
Cl
OH
OCH3 KMnO4 H+
COOC2H5
COOC2H5
COOH
HI
C2H5OH 浓硫酸 加热 OCH3 OCH3
OH
逆合成分析法
HOOC
COOH con.
+
COOH HOOC
5、重排（rearrangement, 简写rearr）
重排：按重排反应的反方向把目 标分子拆开或重新组装， 以此来简化目标分子
O NH
rearr
N OH
2021/3/10
O O RCH2Br
OEt
讲解：XX
O
O
Ar R'
+ Ar
O
ArH
R' Cl
O R' R
O R'
+
R
R2CuLi
17
练习
O
O Ph
2021/3/10
讲解：XX
18
四、羧酸
O
O
主要切断： 羰基碳与α-碳之间 α-碳与β-碳之间
HO
O HO
+ R R HO
CO2 RMgBr O
O HO
R HO
11.2.1 单官能团化合物
一、醇
R' R''
主要切断： α-碳与β-碳之间
R' R''
β-碳与γ-碳之间
R
R
OH
RMgBr
R'、R''：H或烃基
R'
+
OH
R'
R''
C O
R OH
R'：H或烃基
R
+
RMgBr
R'
OH R'
O
有机化学逆合成分析
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
说明:
反应的应用
O
HO
CH2COOC2H5
+ BrCH2COOC2H5
(1) Zn/苯
(2) H2O
CO
H
Ph
+
O
Br
OC2H5
OC2H5
O
Ph
HO
OC2H5
O
Ph
(1) Zn/苯
(2) H2O
H+, △
α,β-不饱和羰基化合物的拆开
本节主要讨论问题： 合成α,β-不饱和醛或酮的反应 α,β—不饱和羰基化合物的拆开通式 逆合成分析举例
例３ 试设计以下化合物的合成路线
合成：
例４试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成：
例５试设计以下化合物的合成路线 分析：
合成： 例 6 试设计以下化合物的合成路线
分析：
合成：
α-羟基酮的拆开 方法一： 例1试设计以下化合物的合成路线 分析： 合成：
例2 试设计以下化合物的合成路线 分析： 合成：
丙二酸酯参与Knoevenagel的反应 芳香醛和丙二酸酯反应: 脂肪醛和丙二酸酯反应则生成混合产物:
C 制备各种肉桂酸酯 氰乙酸参与的Knoevenagel的反应
例1. 芳醛与氰乙酸酯 例2. 脂肪醛和氰乙酸酯生成混合产物
例3 酮与氰乙酸间发生的缩合反应 例4 其他活泼亚甲基的化合物参与的反应
第五节 1,5—二羰基化合物的拆开 一、迈克尔加成反应 通式：
有机合成——逆合成分析法
【思考】 （1）简述用乙烯做起始原料的理由？
（2）写出每一步反应的化学方程式。请相互交流评价。
第6页，共11页。
其表示方式可概括为：
[O]
3
2
水解
（目标产物）
+
CH3CH2OH
逆合成分析流程图
合成路线
第7页，共11页。
(基础原料)
让我来试试
硝酸甘油（三硝酸甘油酯）是临床上常用
的抗心率失常药。它的结构简式如右：
现代工业方法为:
请同学们交流研讨：哪条合成路径更科学? 反应步骤少，产率高。 原子利用率高。 原料无毒、无污染。
第5页，共11页。
逆向合成分析法的应用(以乙二酸二乙酯的合成为
例)
基础原料
中间体
中间体
目标化合物
属于酯类
氧化反应
水解反应
+
酯化反应
乙二酸二乙酯 （目标产物）
CH3CH2OH
加成反应
【基础原料】
H2O加成（水化） 消去（-H2O）
炔 H2加成烯 H2加成烷 X2取代 卤卤代代烃烃 水解 醇醇 氧化
HX取
还原
醛
氧化
羧 酸
HX、X2 加成
代
(+H2)
HX、X2 加成
消去（-HX）
(1)在有机分子中引入羟基(-OH)的方法:
醛的还原、卤代烃的水解、烯烃的水化等。
(2)在有机分子中引入卤原子(-X)的方法:
【提示：CH2=CHCH3+Cl2 500℃ CH2=CHCH2Cl+HCl 】
（1）用“逆合成分析法”找到中间体、辅助原料和基础原料，
并用流程图表示。
（2）设计正向合成路线，写出方程式并相互交流评价。
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第六章逆合成分析
有机合成设计基础知识
有机合成：利用化学反应，将简单的有机化合物制成比较复杂的有机物的过程。
有机反应是合成的基础，路线设计是合成的关键
要做好有机合成设计，除了对有机单元反应和有机合成技术要熟练掌握外，还要有科学的逻辑思维方法
有机合成路线设计基本原则：
u廉价易得的原料、尽可能少的反应步骤、好的选择性、尽可能高的
产率、温和的反应条件和原子经济性等。
u在工业规模的合成上，尽可能地减少环境污染，采用温和的反
应条件以及易于产品分离的路线等。
Me a a
7.2 逆向切断技巧
在逆合成分析中，简化目标分子的最有效手段是切断，不同的切断方式和切断顺序都将导致不同的合成路线。
1. 优先考虑骨架的形成
2. 碳-杂键优先切断
3. 官能团部位先切断
4. 添加辅助基团后切断
5. 逆推到适当阶段再切断
6. 利用分子的对称性
O
O O
H
H
Ph。