大容量注射剂的风险分析和质量控制
浅谈大容量注射剂中间产品的质量控制
浅谈大容量注射剂中间产品的质量控制郑光辉刘记妹（广东怡翔制药有限公司，广东广州511325）摘要：针对大容量注射剂中间产品的各个生产环节，通过原辅料的质量控制、纯化水与注射用水的质量控制、与药液接触的内包材的质量控制、中间产品的质量检验控制、活性炭的合理使用、灭菌温度与时间的控制等措施，以确保最终的注射剂成品质量满足临床使用要求，保证患者的用药安全。
关键词：大输液；中间产品；质量控制；原辅料；内包材0引言大容量注射剂又称大输液，它是一种一次性将大量的药液以一定速度的静脉滴注等方式直接进入患者体内的一种注射剂，具有疗效确切可靠、起效迅速、吸收过程短、无首过效应、生物利用率高等特点。
同时，大输液也可以作为各种注射剂载体，通过静脉滴注等方式，使药物快速、持续地发挥有效作用。
但是，由于它直接一次性将大量药液输入患者体内，避开了人体的正常生理屏障，因此会给患者带来极大的安全隐患，一旦用药不当或产品质量有异常，就会对患者的用药安全造成严重的后果。
GMP要求药品质量管理应贯穿于产品的整个生命周期。
要想确保产品合格和患者用药安全，就必须对大输液生产的各个环节进行严格的质量控制。
基于大输液的一些特点，结合笔者多年来的生产经验和GMP要求，本文将重点阐述如何控制大输液生产中的产品质量。
1原辅料的质量控制1.1原辅料的选择原辅料质量对大输液产品质量影响较大[1]。
大输液生产企业用到的原辅料必须通过合法合规渠道购进，并且经过国家药监部门批准，要求对方提供诸如《营业执照》、GMP/GSP证书、产品质检报告、质量标准等证照和资料信息，尽量选择市场口碑好、规模大的一些供应商，建立长期稳定的供应关系，必要时对生产厂家进行现场质量审计。
市场有变化或产品质量出现异常时，对需要更换的供应商进行质量评估和风险评估，同时做好使用变更后的原辅料生产出的产品稳定性考察工作，并到国家药监部门对变更的供应商进行备案。
1.2原辅料的使用为保证产品质量，制剂生产企业应对每批进厂的原辅料进行检验，尤其要严格控制原料的含量、水分、重金属、颜色、酸碱度等指标，要求各质量指标不得低于《中国药典》（2015版）的检验要求，必要时制剂生产企业可制定高于法定标准或物料质量标准的企业内控标准。
浅谈大容量注射剂的风险管理
质量风 险管理是 一种用于产 品质量风 险评估 、 控 初始危害因素分析（Ｒ ￣、 ｐ ａ 失败模式影响因素分析（ Ａ 、 ） ｆ ）
质量风险管理 的 目的是为 了使风 险降低至可接受
持续 地 改进 生 产 流程 ， 以此 达 到 减 少甚 至 最 终 消除 产 品 质 量 隐 患 的 目的 。 欧盟 定义 的药 品风 险 管理 体 系是 指 一
般 步骤 。
水平 ， 它是通过不断的“ 认识一实践一总结” 的循环过程 １ 危害分析和关键控制点（ ａ ａｄ ｎ ｌ ｉａ ｄＣ ｉ ａ Ｈ ｚ ｒ Ａ ａ ｓ ｎ ｒｃ ｌ ｙｓ ｔ ｉ
ｇ ｎ ｒ ｃ ｕ ｓ ｆｒｓ ａ ａ ｅ ｅ ｔｒ ｆｒｉ ｏ ｔ ｏ ｍ ｅｈ ｄ ｆｒｓ ａ ａ ｅ ｅ ｔＨ ａａｄ Ａｎ ｌｓ ｎ ｉ ｃ Ｃｏ ｔｏ ｅ ｅ ￣ ｏ ｒｅ ｏ ｋ ｍ ｎ ｇ ｍ ｎ ｅｅｒｎｇ ｔ ｗ ｔ ｏ ｓｏ ｋ ｍ ｎ ｇ ｍ ｎ ｚｒ ａｙｉ ａ ｄ Ｃｆ ｄ ｎ ｒ ｌ ｉ ｉ ｓ ｉ ｆ
关键词： 大容量注射剂； 风险管理； 危害分析
Ａｎ ｌｓｓ ｏ ｈ ｓ ｎ ｇ ｍｅ ｔ ｆ ｈ ａ ｇ ｌｍｅ ｌ ｆ ｓｏ ｌ ｔ ｎ ａ ｙ ｉ ｎｔ ｅ Ｒｉｋ Ｍａ ａ ｅ ｎ ｅ Ｌ ｒ ｅ Ｖｏ ｕ ｎ ｕ ｉ ｎ Ｓｏ ｕ ｉ ｏ ｔ ｏ
ＺＨＵ ｕ ｇ ｎ （ ａ ｇ ｏ ｇＰＤ． ｈ ｒ ａｅ ｔ ａ Ｃｏ， ｔ． Ｇｕ ｎ ｄ ｎ ｉｉｇ ５ ９ ３ ， ｉａ） Ｆ—ｅ Ｇｕ ｎ ｄ ｎ ． Ｐ ａ ｃｕｉ ｌ ．Ｌ ｄ， ａ ｇ ｏ ｇＫａｐｎ ２ ３ １ Ｃｈｎ ｍ ｃ
大容量注射剂车间风险分析
1目的：描述公司大容量注射剂车间进行风险评估所使用的方法及所获结果；风险评估所获结果能够评估确认车间相关潜在风险，以及应采用的控制措施以最大限度地降低风险。
因此，以后验证活动的范围及深度将根据风险评估的结果确定。
2.范围包括大容量注射剂车间项目所涉及的工艺设备、控制系统及关键设施。
据此，验证主计划范围如下：2.1安装在该车间的工艺设备（包括其相关控制系统）。
主要工艺设备如下：配料罐、精洗灌装机、脉动真空灭菌柜、干热灭菌柜、水浴灭菌柜、胶塞清洗机、轧盖机、包装设备。
2.2生产产品所使用的新关键设施：纯化水、注射用水、纯蒸汽、氮气、压缩空气、空调系统3风险评估进行风险评估所用的方法使用FMEA工具。
3.1 风险确认：可能影响产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。
3.2 风险判断：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严重程度、可能性及可检测性上。
3.2.1风险严重性等级划分：高：如果没有进行适当控制和规避，就会造成无法接受、无法解释、无法补救的严重后果的风险。
中：有一定的危害性，但是可以采用相应措施补救的风险。
低：危害性比较低，可以采取相应措施予以控制和规避的风险。
3.2.2风险可能性等级划分：高：该类风险经常发生，频率比较高。
中：该类风险有时发生，频率一般。
低：该类风险较少发生，频率比较低。
3.3.3 可发现性等级划分;低：不存在能够检测到错误的机制中：通过应用每批的常规手动控制或分析，可检测到错误高：自动控制装置到位，监测错误或错误明显3.3风险评价：高风险：此为不可接受风险。
必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。
中等风险：此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。
所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。
低风险水平：此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。
大容量注射剂的质量检查项目
大容量注射剂的质量检查项目一、引言随着医疗技术的不断发展，大容量注射剂在临床上的应用越来越广泛。
但是，由于其容量大、药物复杂，质量检查难度较高。
因此，对于大容量注射剂的质量检查项目需要进行详细的探讨。
二、外观检查外观检查是大容量注射剂质量检查的首要项目。
包括以下几个方面：1. 瓶身：瓶身应该无裂纹、无污染、无变形等缺陷；2. 瓶塞：瓶塞应该无裂纹、无变形等缺陷；3. 悬挂钩：悬挂钩应该完整，不能有裂纹；4. 标签：标签应该清晰明了，不易脱落。
三、容积误差检测1. 容积误差是指实际注入液体与标称容积之间的偏差值。
在每批次生产时都需要进行检测。
2. 检测方法：取样品10支进行称重和计算实际容积，计算出平均值和标准偏差。
四、pH值检测1. pH值是指溶液的酸碱度，是影响药物稳定性和安全性的重要因素。
2. 检测方法：取样品10支进行测定，计算出平均值和标准偏差。
五、透明度检测1. 透明度是指药液的透明程度，是反映注射剂质量好坏的重要指标之一。
2. 检测方法：取样品10支进行检测，计算出平均值和标准偏差。
六、微生物限度检测1. 微生物限度是指在一定体积内允许存在的微生物数量。
大容量注射剂中微生物污染会对患者造成极大危害。
2. 检测方法：采用菌落计数法进行检测。
取样品10支进行检测，计算出平均值和标准偏差。
七、金属杂质检测1. 金属杂质会对人体造成伤害。
因此，大容量注射剂中金属杂质含量需要严格控制。
2. 检测方法：采用原子吸收光谱法进行检测。
取样品10支进行检测，计算出平均值和标准偏差。
八、总结以上是大容量注射剂质量检查项目的详细介绍，这些项目都是为了保证大容量注射剂的质量和安全性。
在生产过程中，需要严格按照相关规定进行操作，确保每批次产品符合标准要求。
同时，在使用过程中也需要注意药品的保存和使用方法，避免对患者造成不必要的伤害。
注射剂质量风险管理知识
注射剂质量风险管理知识注射剂质量风险管理是指对注射剂生产、运输、存储和使用过程中可能出现的质量风险进行有效的管理和控制，以确保注射剂的质量安全。
首先，注射剂生产过程中应严格执行GMP（Good Manufacturing Practice）要求，确保每个环节的操作符合标准。
包括原料采购、生产设备的维护和清洁、生产操作的规范等。
同时，应建立质量控制系统，对每个生产步骤进行记录和检验，并留存样品供后期检测和追溯。
其次，注射剂的运输过程中需要注意温度、湿度、光照等因素的控制。
药物的质量易受环境条件的影响，特别是在运输过程中，如果无法保持合适的环境条件，可能会导致药物的质量受损。
因此，运输过程中应选择合适的包装材料和保护措施，确保药物质量的稳定性和安全性。
注射剂在存储过程中也需要进行有效的管理和控制。
药物的存储环境应符合标准，避免受到高温、潮湿、阳光直射等不利因素的影响。
同时，应制定合理的库存管理制度，保证存储的注射剂按期使用，避免质量问题的发生。
在注射剂的使用过程中，医务人员应严格按照操作规程进行操作，避免任意更换药物、过量使用、不当保存等情况发生。
此外，还需要定期对注射剂的使用情况进行回顾和评估，及时发现并排除潜在的质量问题。
最后，对于已经上市的注射剂，应建立完善的药物不良反应监测体系，及时收集和分析相关数据，发现质量问题后能够及时采取措施，保障患者的用药安全。
总之，注射剂质量风险管理是一个非常重要的环节，它涉及生产、运输、存储和使用等多个环节，需要各个环节的相关人员密切合作，共同确保注射剂的质量安全。
通过严格遵守标准和规程，采取有效的管理措施，可以降低质量风险，保障患者的用药安全。
（续）注射剂质量风险管理是一个综合性的工作，旨在确保注射剂的质量安全，防范可能的质量风险，并及时采取措施进行管理和控制。
在注射剂质量风险管理中，以下几个方面尤为重要。
首先，注射剂的原材料采购是关键的环节之一。
优质的原材料是保证注射剂质量的基础，因此在采购过程中，应严格遵守相关标准和规范，确保原材料的质量符合要求。
大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法
大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法大容量注射剂质量风险分析与质量风险控制方法一、大容量注射剂的剂型特点和其他无菌制剂相比，大容量注射剂的特点在于体积大，导致：(1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对使用者的后果更严重；(2)降低微生物、内毒素和微粒污染的技术复杂性较高；(3)厂房面积大且高，维持厂房洁净度的难度大、成本高；(4)生产设备体积大且固定，需要在线清洁和消毒灭菌；(5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接复杂，发生污染和交叉污染的风险大；(6)大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。
GMP的很多基本要求，以及对无菌制剂的特殊要求，对本剂型而言需要特别关注并从严掌握。
二、生产工艺流程大容量注射剂的生产工艺流程图（略）(一)原料称重在D级区进行。
应设计有足够大的待称重原料和己称重原料的存放场地。
称量器具的量程应适用。
同一批产品使用的多种原料应集中存放。
应由中间控制人员对称好的物料及重量进行双重复核。
技术先进的企业已采用计算机化的自动物料识别一重量控制系统代替人工复核。
(二)配制1．浓配和稀配我国大部分企业采用浓配一稀配两步。
通过加入活性炭粉末于热的浓溶液中，以吸附分子量较大的杂质，如细菌内毒素。
但该工艺有明显的缺点：①活性炭中的可溶性杂质将进入药液而无法除去；②容易污染洁净区和空调净化系统。
从风险一利益角度，更合理的配制工艺是一步配制。
2．一步配制法目前工业发达国家已普遍取消了加活性炭浓配一过滤一稀配的传统工艺，而采用不加活性炭的一步配制工艺。
一步配制法避免了传统工艺的风险。
采用一步配制法的前提是原料生产企业采用可靠的去除细菌内毒素污染的工艺，如粗品溶解后加活性炭处理后结晶，使活性炭带入的可溶性杂质留在母液中。
原料生产企业还应采取防止微生物污染的措施，能稳定可靠地供应微生物和细菌内毒素污染受控的原料。
配制投料过程中应通过收集核对物料标签等措施进行投料复核，保证原辅料按要求加入。
大容量注射剂工艺风险点
大容量注射剂工艺风险点
本次风险评估结论：主要高风险点存在于配料、洗瓶、胶塞清洗、灌装、灭菌、注射用水系统，生产中应做为检查监控的重点，车间质监员应将所有中等风险和高风险点作为质量控制点，在每批的生产中检查记录。
对所有已知的风险均采取了针对性措施：硬件方面从设计、安装杜绝风险的发生，软件方面通过文件规定、培训、检查监控来降低风险。
所有工艺设备和设施是为消除、控制上述风险设计并建设的。
所有生产设备和工艺都经过了验证，并规定了再验证周期。
公司的管理团队有丰富的注射剂生产管理经验和专业技术知识，有能力控制各种偶发的质量风险，保证有质量风险的产品不流入市场，产品的质量风险是完全可以控制的。
大容量注射剂质量控制点
制袋灌封
膜、口管
检查洁净度，是否脱外包装。
逐件
当班人员
印字
确认品名、规格、批号、生产日期、有效期。
每班生产前
班长
组合盖
每桶组合盖使用前检查组合盖标识是否完整，盖是否干净无杂质。
每桶
当班人员
按先进先出原则用盖
灌装前的确认
每班灌装的前6组重点检查澄明度，调节装量，合格才可继续灌装。
每班灌装前
当班人员、QA
工序
控制项目
内容
检查频次
责任人
备注
制水
纯化水
电阻率、氨、酸碱度、氯化物，应有记录。
每两小时
当班人员
贮罐、管道定期清洗消毒
注射用水
电阻率、氨、PH值、氯化物，应有记录。
每两小时
当班人员
空调
温度、湿度
18℃～26℃；45%～65%。
每班
当班人员
定期监测、维护
净化系统
空气洁净度（尘埃粒子、菌落数等）。
定期
随时
当班人员
灭菌温度、时间、压力
１每次灭菌前检查柜内各点的温度探头是否完好，２控制好压力系数、灭菌时间、温度及冷却出柜温度。３ 产品出柜后必须有标识,品名，批号要完整
每柜
当班人Байду номын сангаас、QA
如有异常及时通知带班长和现场QA。
下袋
１核对产品品名、规格、批号。
每柜
当班人员、QA
如有异常及时通知带班长和现场QA。
每班
班长、当班人员
包材的领用数=使用数+残损数+剩余数。
核对
每批纸箱、合格证的批号、生产日期、有效期打样后交班长复核，确认无误后开始包装。合格证上有对应的装箱人员签名
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新车间的风险 Fra bibliotek1. 设计不合理的风险 大体积灭菌柜：超过20立方米。 现有的验证方法（验证时热分布试验）和接受 标准均针对小体积灭菌柜而言。
主要体现在：热分布试验探头少；活动探头长7米，无法监测中 心位置Fo情况；补压缩空气使温度波动；喷淋水量大，定期更换 有困难。
2. 设备调试不到位即组织生产的风险 3.车间人员操作不熟练的风险。
8.灯捡、包装
风险：人工灯检人员素质、培训水平、照度、背景以 及灯检等，包装混淆的风险 控制措施：规定连续灯检工作时间；包装区域合理布 局，同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施
老车间的风险
主要体现在： 1. 设施设备维护不到位、不及时的风险 2. 改变以往生产模式的风险 3. 管理重点偏移的风险。
4.洗瓶、洗胶塞
风险：微生物和微粒的污染水平，以及瓶与瓶之间的 均匀性。 控制方法：清洗、灭菌工艺验证；关键工艺参数监控 系统；定期检查洗瓶机内的气流方向（防止从污染区 流向洁净区）。
5.灌装与压塞
风险：万级背景下局部百级生产环境 控制措施：空调系统正常运行，且定期验证，对异常 停机应有应急措施和管理制度。
大容量注射剂为高风险剂型。 用风险三要素（严重程度、发生的概率、发现的难易 程度）分析，表现在： 1. 临床后果严重：会导致严重的甚至不可逆的人身伤 害； 2. 问题不易发现：无法通过检验手段发现 3. 发生的概率：
1.大容量注射剂生产的特点： 工艺简单、但不易控制。 2. 面对的主要的敌人： 微生物以及其副产物—热原、不溶性微粒 采取的手段是控制产品灭菌前微生物污染水平，通 过过滤除菌或产品灭菌达到无菌的目的。
浅谈大容量注射剂的风险分析和质量控制
药品安全监管处 2012.8.9
风险分类
我们可以把药品生产质量的风险分为两大类： 1.道德水平低带来的风险。主要是指个别企业诚信水 平低，存在偷工减料、以次充好、故意违规生产引起 质量问题。 2. 管理水平低带来的风险。也就是由于企业质量管理 水平低，无法保证始终如一的生产出合格的药品。
6.轧盖：
风险：轧盖会产生大量铝屑，对环境产生影响。 控制措施：轧盖与灌装在不同房间，轧盖间相对负压。 微生物侵入试验验证容器密封性；严格规定各步骤时限 （通常从配制到灭菌的时限小于8h，则认为风险较小）
7.灭菌：灭菌工序是赋予大容量注射剂无菌质量特性的
最关键工序。目的是使具有一定微生物污染水平的产品， 经灭菌后达到残存微生物概率不超过百万分之一的水平。 由4个环节保证：灭菌设备的适用性；灭菌工艺验证；灭菌 工艺执行；防止二次污染的措施。 风险：受热均一性，已灭菌与未灭菌混淆 控制措施：验证（热分布试验、热穿透试验、挑战性试 验）；严格执行灭菌程序；定期监控冷却水微生物质量。 物理隔离，灭菌指示胶带。
1. 原辅料称重：
风险：交叉污染、微生物污染和物料对称重人员的 健康风险，以及混淆的风险。 控制措施：合适的称量系统（单元），合理的气流 方向，防止粉尘扩散；适当的备料管理方法，同一种 产品使用的多种原料集中存放。独立复核。
2.配制：配制工序是微生物污染和细菌内毒素 污染风险相对大的环节。
新版GMP的实施情况： 目前，省内取得新版GMP证书的大容量注射 剂有两家（齐都、辰欣），已申报认证的有1 家（威高），拟申报认证的有1家（科伦）。 进度略显缓慢
药品GMP无菌附录中，几乎所有的规定（人 员、环境、设备、物料等）都是针对微生物这 个敌人。
要求包括： 人员要培训合格后上岗，生产操作要规范；生 产环境要符合要求，要定期消毒；设备要定期 维护保养，及时清洁灭菌；物料要进行微生物 限度的控制；生产时严格按工艺规程组织生产 和过程控制。
生产工艺流程
药品监管部门和药品生产企业在产品质量方面目标是 一致的，就是从不同的角度入手保证药品质量。所不 同的是，我们不需要面对生产成本的问题。 很多基于降低成本、提高生产效率等方面原因而改变 原有状态的变更行为，一定要更加重视，要进行充分 的风险评估方可实施变更，质量受权人要对企业的风 险品种和风险环节心中有数。
风险来源：原材料和包装材料的微生物，生产环境，生产 设备，人员生产操作，微生物在产品中的增殖。 控制措施：原材料和包装材料微生物限度控制；设备的清 洁、消毒；注意规范人员的行为；规定药液储存的时间限 度，在循环状态下储存药液。
3.过滤
风险：过滤器泄露 控制措施：选用质量可靠的过滤器并做完整性测试， 应对过滤器的清洁效果和使用周期进行确认。