北京大学药物毒理学 15生物药物的临床前安全性评价 中文版
生物药物安全性评价
生物药物安全性评价生物药物是基于生物技术的药物，主要包括蛋白质药物、基因治疗药物和细胞治疗药物等。
这些药物具有高度的特异性和活性，可以治疗多种疾病，包括癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病等。
然而，与传统的化学药物相比，生物药物的安全性评价更为复杂，需要考虑许多因素。
本文将对生物药物安全性评价的相关内容进行分析和总结。
1. 生物药物安全性评价的主要内容生物药物安全性评价涉及许多方面，主要包括以下几个方面：1.1 毒性研究毒性研究是生物药物安全性评价的重要组成部分。
它主要评估药物在体内的毒性及其对组织和器官的影响。
包括急性毒性、慢性毒性、致突变性、致癌性等。
在毒性研究中，需要进行的实验包括体内实验和体外实验。
体内实验包括常规的动物实验，例如小鼠、大鼠、猴子等。
而体外实验一般采用细胞实验或人血清。
1.2 免疫原性评价免疫原性评价是生物药物安全性评价的另一个重要方面。
药物在体内可能会引起免疫反应，包括过敏反应、免疫抗原性和免疫抑制作用等。
在免疫原性评价中，首先需要对药物进行免疫学检测。
免疫学检测包括抗体检测和细胞免疫检测。
通过检测抗体水平或细胞免疫反应，可以评估药物的免疫原性。
1.3 稳定性评价稳定性评价是生物药物安全性评价的另一方面。
由于生物药物具有活性，因此需要考虑药物的稳定性。
包括温度、离子强度、pH值等等因素的影响。
药物在运输和储存过程中，需要考虑温度和湿度等因素的影响。
稳定性评价包括物理稳定性和化学稳定性。
物理稳定性评价主要考虑药物的杂质含量、颗粒度和输液过滤性。
化学稳定性评价主要考虑药物分解和降解等。
1.4 药代动力学和药效学评价药代动力学和药效学也是生物药物安全性评价的重要方面。
药代动力学评价主要关注药物在体内的药代动力学行为。
药效学评价主要考虑药物的治疗效果和其与体内靶点的相互作用。
药代动力学评价主要包括药物的吸收、分布、代谢和排泄等方面。
这些方面对药物治疗效果、毒性和免疫原性都有着重要影响。
生物药物安全性评价
5. 国际共识
创新性疫苗进行临床前安全性评价已成为 疫苗开发的国际化要求。世界卫生组织 （WHO）在2003年底正式对外公布了疫苗非 临床评价指导原则，而美国FDA和欧盟EMEA 也公布了相关的指导原则。
临床给药剂量，同时也需考虑容量、浓度、 制剂和给药部位的影响。如果活性成分清 除较快或溶解度低，可适当增加实验动物 的给药次数或给药容量。
4、免疫原性 一般化学药品在动物体内很少具有免
疫原性。生物技术药物由于分子量较高， 往往在动物体内具有免疫原性。在重复给 药毒性试验期间应注意检测抗体滴度、出 现抗体的动物数、中和抗体等。
2. 基于使用人群的特殊性，对 疫苗的安全性有着更高的要求
由于大部分疫苗的使用人群是健康人群， 尤其是健康儿童，因此从药物评价的角度 出发，对于疫苗安全性方面的要求应高于 一般治疗性药物。目前国内研发的治疗性 疫苗（包括治疗恶性肿瘤和爱滋病的治疗 性疫苗）已开始重视临床前安全性评价研 究。
用于健康人群的治疗性疫苗的临床前安评 工作，没有理由不引起应有的重视。倘若 在临床前研究阶段缺少安全性评价的研究， 极有可能会给健康受试者，特别是儿童带 来或者增加风险。这无论从科学的角度还 是伦理的角度均是不允许的。
基本概念
生物药物是指运用生物学、医学、生物化 学等的研究成果，综合利用物理学、化学、 生物化学、生物技术和药学等学科的原理 和方法，利用生物体、生物组织、细胞、 体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断 的制品。
生化药物
Biochemical drugs
生物提取物
生命基本物质及其衍
药物的安全性评价
美辛
年代
主要毒副 反应
后果
替马沙星
20世纪90 溶血性贫血、
年代
肾功能衰竭
盐酸苯丙胺醇 西立伐他汀钠
2000年以 来
2000年以 来
血压升高、 心律失常、 过敏
横纹肌溶解
精品课件
影响范围
英国 英美等7个国家 美国、中国等 德国
二、管理法规
1978年 《药政管理条例（试行）》 1979年 《新药管理办法（试行）》 1985年 全国第一届毒理学术会议及成立药物毒理学专业委
体外细胞遗传试验；微核试验；哺乳动物体内骨 髓细胞遗传试验；哺乳动物体外细胞基因突变试 验；果蝇伴性隐性致死试验；啮齿动物显性致死 试验 致癌试验
培养细胞恶性转化试验；彗星试验；哺乳动物 短期致癌试验；哺乳动物长期致癌试验
精品课件
特殊毒性研究
生殖毒性和发育毒性试验 一般生殖毒性试验；致畸敏感期毒性试
10 Akenia quinata (白木通) ⇒ Aristolochia manshuriensis(關木通)
2 Clematis armandii (川木通) , Akebia quinata Mu Tong (白木通) ⇒ Aristolochia manshuriensis (關木通)
33 Mu Tong (木通) ⇒ Aristolochia manshuriensis (關木通)
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二、我国的新药研制情况
时间
数量（种）
速度（种/年）
50年代
3
0.3
60年代
15
1.5
70年代
86
8.6
精品课件
三、临床前药物毒理学评价的意义
目的：保证药物的安全性
药研发临床前安全性评价
生物制品
小分子化合物
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广州蓝韵医药研究有限公司 专注中药新药及保健食品研发技术服务
谢谢！
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鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验 （Ames试验） 阴性及阳性对照 S9代谢激活 中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验 空白、溶剂、阳性对照 S9代谢激活 啮齿动物（小鼠）微核试验 阴性及阳性对照
遗传毒性（致突变）研究
生殖毒性研究
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致癌性研究
创新药
小鼠肿瘤诱发试验
短期致癌试验
TWO
急性毒性研究
一次或24小时内多次给予
动物
阴性对照组
给药途径
判断安全范围
*
急性毒性研究
最大无反应剂量 未见反应剂量（NOEL） ：No Observed Effect Level 未见不良反应剂量（NOAEL）： No Observed Adverse Effect Level 最小毒性反应剂量 最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose 最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose 半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose
尿液分析指标：9项（非啮齿类）
体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类）
组织病理学检查
脏器系数：12项
组织病理学检查：30项（非啮齿类33项）
恢复期
*
局部用药特殊毒性研究
刺激性 给药部位的可逆性炎症改变 过敏性（变态反应或超敏反应） 特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的 Ⅰ型，快发或速发过敏型，IgE介导 Ⅱ型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导 Ⅲ型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导 Ⅳ型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导 光敏性 光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性 溶血及红细胞凝聚 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
药物毒理学和安全性评价研究
药物毒理学和安全性评价研究药物毒理学是药物安全性评价的重要组成部分。
毒理学研究的目的是确定药物对人体的有害作用，包括毒性反应、副作用、毒性代谢等方面。
随着临床试验、药物研发的不断推进，药物的毒理学安全性评价越来越受到重视。
本文将从药物毒理学和安全性评价的角度出发，探讨相关的研究进展及其意义。
一、药物毒理学研究药物毒理学是一门综合学科，需要多个领域的知识支撑。
药物的毒性反应可能涉及到药物的化学成分、药理学效应、生物代谢、免疫学反应、遗传学和环境因素等多方面的因素。
毒理学研究的主要任务是确定药物毒性发生的机制、药物对组织器官的损伤及其程度以及损伤的可逆性等方面的问题。
现代毒理学研究主要包括预测、识别、监测和评价药物的毒性反应。
预测研究主要是通过计算机模拟、结构分析、基因芯片等技术手段预测药物分子的毒性作用。
识别研究主要是通过体内毒性试验及中毒症状的检测，来识别药物毒性的发生及病理学改变的种类和程度。
监测研究主要是通过分析、评价、监测药物对体内排泄、代谢的影响，发现药物在体内相应的代谢产物的产生与消除的情况。
评价研究主要是对药物毒性及药物毒性机理进行评价。
二、药物安全性评价药物安全性评价是为了保证药物的安全使用，在药物上市后的生命周期内对药物的安全性进行监测、评价和管理。
药物上市后的安全性评价包括不良反应监测、药物风险评估、安全性信号监测等方面的内容。
药物不良反应监测是通过收集、统计、分析药物使用过程中发生的不良反应，评估这些不良反应的严重程度和频率，并提供相关的预防措施和处理措施。
药物风险评估是为了评估药物使用过程中可能产生的风险和危险，包括潜在药物风险的识别、评价、预测其严重程度，以及制定和实施相应的预防和治疗措施。
安全性信号监测是指对药物安全性问题的监控。
药物安全性评价是药物研究中的一个非常重要的环节，可以为药物研发提供重要的参考和指导。
临床试验过程中，药物的毒性作用和安全性评价是决定药物是否能够上市的重要因素之一。
新药临床前药物毒理学评价精选文档
新药临床前药物毒理学评价精选文档一、绪论新药的开发是一个复杂而严谨的过程，其中毒理学评价是确保新药安全性的重要环节之一。
本文旨在介绍新药临床前药物毒理学评价的相关内容，为药物研究人员提供参考和指导。
二、研究背景临床前药物毒理学评价是新药开发过程中的一项必要工作。
通过对药物在动物体内的毒性和安全性进行评估，可以预测药物在人体内的毒理作用及其潜在的不良反应，为药物的临床研究和上市提供重要依据。
三、评价内容1. 急性毒性评价：通过给予动物一次性的高剂量药物，观察临床表现和死亡率，评估药物的急性毒性。
2. 亚急性毒性评价：将动物长期暴露在较低剂量的药物中，观察其生理、生化和组织学变化，评估药物对动物的长期影响。
3. 染毒性和致突变性评价：通过一系列的体内外实验方法，评估药物对遗传物质的影响，判断其是否具有致突变和致癌潜力。
4. 生殖毒性评价：通过观察动物的生殖功能和后代的生长和发育情况，评估药物对生殖系统的影响。
5. 免疫毒性评价：观察药物对动物免疫系统的影响，评估其对机体免疫功能的破坏程度。
6. 催瘤活性评价：通过动物实验和体外细胞实验，评估药物的抗肿瘤活性和毒副作用。
四、实验设计1. 动物模型选择：根据药物的应用领域和目标受众选择合适的动物模型，如小鼠、大鼠、猴子等。
2. 给药途径：根据药物的给药途径，选择适当的给药方法，如口服、皮下注射、静脉注射等。
3. 给药剂量选择：根据毒理学评价的要求，选择不同剂量的药物进行实验，一般包括高剂量组、中剂量组、低剂量组和对照组。
4. 观察指标：选择合适的观察指标来评估药物的毒性，如生理指标、生化指标、组织学变化等。
5. 实验时长：根据评价内容的不同，确定实验的时长，如急性毒性实验一般为24小时，亚急性毒性实验可选择14天或28天。
五、数据分析与结果在实验结束后，将收集到的数据进行统计分析，并编制毒理学报告。
报告中要详细描述实验设计、实验方法、数据结果和结论，确保结果的准确性和可信度。
药物化学中的药物安全性与毒性评估
药物化学中的药物安全性与毒性评估药物安全性与毒性评估是药物化学领域中的重要研究内容，旨在评估药物对人类或动物体内的安全性以及潜在的毒性作用。
这些评估对于新药物的开发和上市以及现有药物的监管和安全使用具有重要意义。
本文将从药物安全性的定义、评估方法以及相关应用等方面进行阐述。
一、药物安全性的定义药物安全性是指药物在患者使用时所产生的有害反应的概率和严重性评估。
评估药物安全性的关键在于确定药物使用中可能产生的不良反应类型和频率，并据此决定药物的合理使用剂量。
药物安全性评估通常包括以下几个方面的内容：1. 急性毒性评估：评估药物在短期内对动物或人体的毒性作用，通常使用动物模型进行试验。
2. 亚慢性毒性评估：评估药物在长期或重复使用的情况下对动物或人体的毒性作用。
3. 慢性毒性评估：评估药物在长期使用的情况下对动物或人体的长期影响。
4. 代谢毒性评估：评估药物经过代谢产物在体内的毒性作用，通过检测代谢产物的生成和代谢动力学研究来评估。
二、药物安全性评估的方法药物安全性评估的主要方法包括：1. 动物试验：通过给动物注射药物或将其灌胃来评估药物的毒性作用。
动物试验通常包括急性毒性试验、亚慢性毒性试验、慢性毒性试验等。
2. 体外实验：使用细胞培养技术或体外组织分析来评估药物的毒性作用。
这些实验可以评估药物对细胞的毒性、细胞功能的影响等。
3. 临床试验：通过对人体进行临床试验来评估药物的安全性。
临床试验通常分为多个阶段，从低剂量到高剂量逐步测试，以评估药物在人体内的安全性和有效性。
三、药物安全性评估的应用药物安全性评估在药物研发、监管和使用中都具有重要的应用价值。
1. 药物研发：药物安全性评估是新药研发过程中不可或缺的一环。
通过评估药物的毒性作用，可以确定药物的合理用药范围和安全剂量，避免或减少不良反应的发生。
2. 药物监管：药物安全性评估可以为药品监管部门提供科学依据和参考，以确保药物在上市后的安全使用。
通过严格的药物安全性评估，可以及早发现并防止药物的不良反应，保障患者的用药安全。
药物毒理学课件毒理总论2015(清华版)-1
三、药物毒理学的任务和研究领域 药物毒理学为临床安全用药服务，其主要学科任务是：
① 通过临床前和临床毒理学试验研究，观察新药对机体健康的 危害作用及程度，观察已上市药物的不良反应和药物相互作用， 为新药的安全性评价提供客观的试验资料依据； ② 阐明药物的毒性作用机制和相关的防治措施，为指导开发安 全有效的新药和指导临床合理用药提供理论依据； ③ 为药物的风险管理，包括相关政策和法规的建立和完善，提 供理论和实践依据； ④ 参与新药研发早期的化合物筛选，减少因药物毒性导致的新
欣弗：克林霉素，灭菌时间缩短
罗非昔布
环氧酶（COX）的2个异构体COX-1和COX-2催 化人体前列腺素的合成，罗非昔布对COX-2 选择性抑制。
COX-1是正常的细胞组成蛋白，在正常组织中 表达，维持体内前列腺素的生理功能，包括 胃肠粘膜的保护功能。而胃肠道穿孔、溃疡、 出血等不良反应则归于对COX-1的抑制。
药物毒理学作为一门基础学科，与其它生命科 学如药理学、毒理学、生物学、生理学、生化 学、病理学及统计学等有着广泛的联系；
同时它也是一门应用科学，在指导新药筛选、 新药安全性评价及临床安全合理规范用药，保 障人类的健康方面发挥着重要的作用。
药物是人类用以防治和诊断疾病的特殊商品， 如果没有对症下药，或用法用量不适当，均会 影响人的健康，甚至危及生命。
药品的基本要求是安全有效、质量可控。药物 毒理学特别关注由于用药所产生的机体损害性 变化。
药品的基本要求是
安全有效、质量可控
制药公司
药物安全性评 价中心
二、药物毒理学的发展史
早期毒理学：研究不同毒物的使用，着重毒物对 机体的急性危害或致死作用。
现代毒理学： 研究在特定情况下，生命有机体接触化学、生 物或物理物质产生有害作用（毒性）的科学。 研究毒物的作用机制。 对外源性物质的安全性评价和危险性评估。
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? Nucleic acid derived ? siRNA ? Oligonucleotides ? Gene therapies
? Other ? Cell-based therapies ? Vaccines ? Blood and tissue products
Yeast
CHO cells E. Coli
的生物药物，在毒理学研究中评价安全药理 学终点是重要的
生物药物的特别关注点：
?生殖毒性
?如果药理活性只有在非人的灵长类动物出现： ?1. 可以在一般毒性研究中观察生育力终点和 生殖器官毒性，如生殖周期和病理组织学检 查。 ?2. 如果需要进行围生期和出生后毒性研究， 则可以在猴子观察胚体-胎体发育毒性，一 般考虑将这两个阶段合并起来进行观察。
– 刺激产生抗药抗体（ADA）和抗人抗体 – 刺激其他效应功能——如细胞因子，补体，溶血
? 免疫系统识别药物为异物，从而产生针对药物的抗体 ? 结合性ADA——几乎没有影响 ? 清除抗体——增加药物清除，减少组织的分布 ? 中和ADA——降低药物的药理活性 ? 维持性ADA——降低药物清除，延长半减期 ? 与内源性蛋白的交叉反应性ADA——抑制或者改变药物的功能
legal
1
生物药物
? 一般把通过基因工程、细胞工程、蛋白质 工程、DNA 重组技术或其他生物技术生产 出来的药物叫做生物药物
? 利用微生物、细胞组织、动物毒素、寄生 虫等一些生物体作为原始材料，通过生物 化学技术和生物工程工艺获得的具有生物 活性的中间产物或制剂
生物药物的分类
? Protein derived ? Recombinant and fusion proteins ? Enzyme replacement therapies ? Cytokines ? Monoclonal antibodies and derivatives ? Peptides (hormone and other)
生物药物的安全性评价特殊性
药物研发的安全性评价 - 循序渐进
安全评估试验 – 基本试验
生物药物与小分子化药的安全性评价策 略有何不同？
总的基本框架是一致的 ? 特别需要考虑的问题
?选择最相近的动物物种进行研究 ?组织交叉反应性 ?细胞因子释放 ?免疫原性 ?表遗传（非遗传毒性）致癌 ?新的用药技术的安全性问题
– Antisense therapy – RNAi – Aptamers
– Tissue engineering – Stem cell therapy
生物药物的特别关注点：
?安全药理学： ?ICH S6: “在合适的动物模型观察可能的非
预期药理活性是非常重要的。 ?一般用猴子度特异性受体靶点
? 在这29个药物中，有10个进行了转基因动物模型或者2 年的啮齿类致癌试验。主要是多肽激素和生长因子
生物药物的特别关注点：
? 组织交叉反应性 ? 抗体及相关产品对于人和动物组织的免疫组化标记模式 ? 主要是针对单克隆抗体和一些相产品进行检测，目的 是为了了解靶分布或者可能的靶器官
? 目前针对这些研究的价值性还存在一定的争议 ? 会出现非特异性阳性的染色 ? 染色与体内观察到的效应或者预期效应的关联度不高
?根据ICH指导原则，如S6, M3, S9，实验应当包括
剂量的选择 确定潜在的毒性靶器官及可复性研究 确定预测毒性的指标在临床上是可以监测的 风险性交流
– Recombinant proteins
– Peptides
– Monoclonal antibodies
– Vaccines – Gene therapy – Lipoproteins
生物药物的特别关注点：
? 致癌性 ?ICH S6 对于生物药物，标准的致癌试验不 适用于其评价，但是有关致癌可能性的产品 特异性的评估还是需要根据以下方面来考虑 进行的。
–临床用药时间 –病人的特征 –产品的生物学活性
致癌试验模式
特征
小分子化药
生物药物
模式
标准试验
个案原则
2-年大鼠 & 小鼠实验 啮齿类动物试验
Structural Complexity of Biopharmaceuticals
Biopharmaceuticals Complement Small Molecules in Accessing Target Repertoires
Attribute
Intervention Point Biopharmaceuticals Small molecules
体外/体内细胞增殖试验
策略
法规需求 , ICH S1
科学需求 , ICH S6
观察效应
遗传毒性和表遗传毒性作用
非遗传毒性（表遗传）作用
与人类风险的关联
有争议的
需要更多的数据 /经验
? 生物药物致癌性试验
? 潜在的致癌性表遗传机制：增强细胞增殖、器官增生、 干扰激素分泌、减少细胞凋亡和免疫抑制
? 目前登记的80个生物药物中有29个评估了致癌性或者体 内/体外试验观察的生长促进效应
? 细胞因子释放
? 对于某些产品推荐使用体外实验，确定引起细胞 因子释放或者细胞因子风暴的可能性
? 如果产品与细胞表面的受体结合并且具有激动剂 活性时，该实验很重要
? 挑战 实验条件的一致性或者稳定性
– 结果的解释以及与人的相关性
生物药物的特别关注点：
? 免疫原性 ? 许多生物药物在动物和人类具有免疫原性的风险
Intracellular
±
++
Ligand-Receptor
++
+
Cell-Cell
++
±
Cell-Matrix
++
±
生物药物的特点（区别于化药）
? ( 1) 空间结构很复杂致使结构确定存在不完整性 ? ( 2) 生理结构差异导致生物活性差异 ? ( 3) 生物药物受体广泛决定其具有多功能性 ? ( 4) 生物药物是异源性大分子，具有免疫原性