盐酸度洛西汀的合成工艺改进研究
抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成及其中间体杂质的研究
2018年第26卷 第6期，450 ~45+合成化学Chinese Journal of Synthetic ChemistryVol.26, 2018No.6, 450 -453•制药技术•抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成及其中间体杂质的研究季程宇1，谢童杰1 !吴佳佳1 !马良秀2 !郝之奎1 !颜剑波2 !徐峰！(1.台州职业技术学院化学制药研究所，浙江台州318000! 2.浙江新东港药业股份有限公司，浙江台州318000)摘要：以乙酰噻吩和甲胺盐酸盐为原料，经M am ch缩合、酶法还原和缩合共3步反应合成了抗抑郁药盐酸度洛 西汀，总收率50.6%，并对第一步反应中的3个杂质进行了iH NMR，13C N M R和M S(ESI)分析，确证为1，5-二(噻吩-2-基）戊烷二酮，3-乙氧基-1%噻吩-2-基）-1-丙酮和（，（二[(噻吩-2-基）丙酮％ -基]甲胺。
并对反应机理 进行了探讨。
关键词：乙酰噻吩；度洛西汀；酶法；杂质；合成中图分类号：R914.5 文献标志码：A D O I：10. 15952/j. cnki. cjsc. 1005-1511.2018.06. 17219 Study onthe Synthesis of AntidepressionDrug Duloxetine Hydrochloride and Its Impurity of IntermediatesJI Cheng-yu1，XIE Tong乙e1，WUJia乙a1，MA Liang-xiu2 ,HAOZhi-kui1，YANJian乙o2，XUFeng1*(1. Chemical Pharmaceutical Research Institute，Taizhou Vocational & Technical College，Taizhou 318000，China; 2. Neo-Dankong Pharmaceutical C o.，L td.，Taizhou 318000，China) Abstract：Duloxetine hydrochloride，w itli the total yield 50.6%，was prepared by a three-step reaction of Mannich condensation，enzymatic reduction and condensation from acetyltliiophene and metliyl-amine hydrochloride.Three impurities in the first step was analyzed by1H NMR， 13C NMR and MS(E S I)，and their structures were confirmed as 1，5-d i(thiophen-2-y l)pentane-1，5-dione，3-ethoxy-1-(thiophen-2-y l)propan-1-one and 3，3’-(methylazanediyl)bis(1-( thiophen-2-y l)propan-1-one).The plausible reaction mechanism was discussed as well.Keywords:acetylthiophene;Duloxetine;enzymatic method;impurity;synthesis度洛西汀（Duloxetine)是由美国E lililly公司 开发的一种5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再吸 收抑制剂（S N R I)，较其他抗抑郁药（如帕罗西 汀、氟西汀和瑞波西汀等）具有更好的安全性和 耐受性，更少的不良反应，以及多样的治疗活性 (可用于糖尿病）[1]。
盐酸度洛西汀的合成研究
盐酸度洛西汀（duloxetine hydrochloride ）为5-羟色胺（5-HT ）和去甲肾上腺素（NE ）再摄取双重抑制剂[1~3]，是由美国礼来公司和德国勃林殷格翰公司共同研究开发的新型抗抑郁药，化学名为（S ）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-2-噻吩基丙胺盐酸盐。
2002年获FDA 批准在美国上市。
文献[4~7]报道的合成方法，主要分为两种：化学拆分法和不对称合成法。
由于不对称合成法需使用价格昂贵的手性催化试剂，反应条件较为苛刻，工业化生产受到制约，因此多采用化学拆分法进行制备。
本文采用2-乙酰噻吩为原料[8]，经Mannich 、还原拆分、游离、醚化、去甲基化5步反应得目标产物盐酸度洛西汀。
工业化方面可操作性强，价格较便宜。
1仪器和试剂IR （KBr 压片）用美国Nicolet 406型傅立叶红外光谱仪（FT-IR ）测定；MS 用Waters Alliance 2695LC-ZQ 4000液质联用仪测定；1H-NMR 用DL-300超导核磁共振仪（瑞士Bruker 公司）测定（CDCl 3，TMS ）；GC 用GC900系列气相色谱仪（上海科创）测定；温度计未校正。
合成路线见图1。
图1合成路线图2方法与结果2.1N ，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙酮盐酸盐的合成：50mL烧瓶中，依次加入2-乙酰噻吩6g （0.047mol ）、多聚甲醛2.1g 、盐酸二甲胺5g 、异丙醇14mL 、浓盐酸5.4mL 。
加热至80~84℃，回流6h （20~30min 后白色悬浊液变为淡黄色澄清液体，再过15~30min 大量白色固体析出，瞬时放热剧烈）。
6h 后0℃析晶过夜，抽滤。
10mL 冷乙醇洗涤。
50℃真空干燥。
称重9.4g 。
收率89.5%。
HPLC ≥85%。
2.2N ，N-二甲氨基-1-(2-噻吩基)-1-丙胺的合成：50mL 烧瓶中，加入9.3g （0.042mol ）上部产物，30mL 乙醇搅拌，滴加50%NaOH （含1.52g NaOH ）调pH=11~12。
抗抑郁症药物度洛西汀新合成方法研究的开题报告
抗抑郁症药物度洛西汀新合成方法研究的开题报告
一、研究背景
抑郁症是一种常见的心理疾病，其症状包括情绪低落、失眠、食欲
不振、缺乏活力等。
近年来，抗抑郁症药物的研究与应用受到了广泛关注。
度洛西汀是一种新型抗抑郁药物，其作用机理为选择性抑制血清素
的再摄取，具有快速缓解抑郁症状的效果。
目前，度洛西汀的生产主要
依靠进口，国内市场上的度洛西汀价格也较高，因此研究其新的合成方法，具有一定的研究意义和现实应用价值。
二、研究目的
本研究旨在寻求一种新的、高效、绿色的度洛西汀合成方法，为其
生产提供技术支持和新的研究思路。
三、研究内容
1.研究大量反应物对于度洛西汀合成的影响，包括反应温度、反应
时间、催化剂、反应物的量以及反应物的选取等因素的影响。
2.采用现代有机合成技术，结合液相色谱-质谱联用技术，对合成产
品的结构进行分析，确保其结构和纯度符合要求。
3.对新合成方法进行评价，包括其合成效率、物质利用率、环保性
等方面。
四、研究意义与成果
本研究旨在为度洛西汀的新合成方法提供技术支持和新的研究思路，具有重要的科学研究价值和应用价值。
通过本次研究，可以推进度洛西
汀的生产工艺优化，降低生产成本，提高其生产效率，促进我国抗抑郁
药物的自给自足。
同时，研究所得的新合成方法，也为化学合成领域的
绿色化发展提供了新的思路和方法。
盐酸度洛西汀的合成工艺改进
盐酸度洛西汀的合成工艺改进【摘要】本文旨在探讨盐酸度洛西汀的合成工艺改进。
在引言中，作者介绍了研究背景、研究目的以及意义。
在首先对盐酸度洛西汀的合成工艺现状进行了分析，然后提出了三种合成工艺改进方法。
通过对实验结果的分析，发现新的合成工艺具有更高的效率和产量。
在结论中总结了盐酸度洛西汀的合成工艺改进，并展望了未来的研究方向。
本研究的结果对于工业生产中提高盐酸度洛西汀的合成效率和质量具有重要的参考意义，有望为相关行业的发展提供指导。
【关键词】盐酸度洛西汀、合成工艺、改进、研究背景、研究目的、意义、现状分析、方法一、方法二、方法三、实验结果分析、总结、未来研究方向1. 引言1.1 研究背景盐酸度洛西汀是一种常用的抗抑郁药物，具有良好的疗效和安全性，广泛应用于临床。
目前盐酸度洛西汀的合成工艺仍然存在一些问题，如合成步骤繁琐、产率低、绿色度不高等。
对盐酸度洛西汀的合成工艺进行改进具有重要的理论和实际意义。
在当前药物合成领域，绿色合成已成为一个热门研究方向。
绿色合成是指在整个合成过程中尽可能减少或避免使用有毒化学物质、减少废弃物排放、提高合成效率和产率的合成方法。
对盐酸度洛西汀的合成工艺进行改进，不仅可以提高合成效率和产率，还能减少对环境的影响，符合现代药物合成的发展趋势。
随着医疗技术的不断进步和人们对生活质量的要求不断提高，对抗抑郁药物的需求也在不断增加。
对盐酸度洛西汀的合成工艺进行改进，有助于提高药物的生产效率，满足市场需求，促进药物的进一步推广和应用。
1.2 研究目的本研究旨在通过对盐酸度洛西汀的合成工艺进行改进，提高其合成效率和质量，降低生产成本，更好地满足市场需求。
具体目的包括：1.探索适用于盐酸度洛西汀合成的新工艺路线，提高合成产率；2.改进合成工艺中的关键环节，降低副反应产物生成率，提高产品纯度；3.优化反应条件，缩短反应时间，提高生产效率；4.降低原材料及能耗成本，实现经济可持续发展；5.提升盐酸度洛西汀在市场竞争中的地位，增强企业竞争力。
抗抑郁药盐酸度洛西汀合成工艺改进心得课件
目的和意 义
• 本研究旨在改进度洛西汀的合成工艺，提高其生产效率和降低成本，以便更好地满足临床需求。同时，通过研究合成过程 中的反应条件和机理，为类似药物的合成提供理论依据和技术支持。
研究方法
• 本研究采用文献调研和实验研究相结合的方法，首先通过文献回顾分析了度洛西汀的传统合成工艺及其优缺点， 然后设计新的合成路线并进行实验验证。具体实验过程包括试剂和设备的准备、合成路线的优化、反应条件的 控制等。同时，采用现代分析手段对合成过程中的中间体和产物进行表征和分析，以揭示反应机理和优化条件。
通过对比实验，我们发现新工艺在产品质量、生产效率及成本控制等方面均优于 传统工艺。此外，新工艺在生产过程中使用更少的有机溶剂，降低了对环境的影 响。
研究不足与展望
虽然新工艺在多个方面表现出色，但仍存在 一些不足之处。例如，在某些步骤中，反应 条件还需要进一步优化以提高产率。未来研 究将致力于探索更高效的催化剂和优化反应 条件。
度洛西汀合成工艺改进方 案及实施效果
改进方案的设计与实施
起始原料的优化
我们选择了更稳定的起始原料，有效提高了原料的纯度和稳定性，降低了后续分离纯化的难度。
关键反应条件的改进
通过调整催化剂种类和浓度、反应温度、反应时间等关键反应条件，我们有效地提高了目标产物的收率和纯度。
分离纯化方法的改进 采用更先进的分离纯化方法，如高效液相色谱和旋转蒸发等，减少了杂质和溶剂的残留，提高了产品的 质量和安全性。
目前新工艺的实验规模较小，尚未进行工业 化验证。下一步，我们将扩大实验规模，验
证新工艺在工业化生产中的可行性和优势。 此外，我们还将致力于降低生产成本，进一
步提纯产品，提高产品的市场竞争力。
下一步工作计划
度洛西汀合成工艺的研究
鬓 黯 VA 纂
自然 科学
度洛西汀合成工艺 的研究
召佳敏 体 ( 宁波大学 浙江 宁波 315211)
[摘 要〕 介绍抑郁症的现状及西汀类药物在抗抑郁药物中的地位，着重介绍5书T和N E再摄取抑制剂 (SN ) 度洛西汀。 RI 〔 关键词〕 抗抑郁 压迫性尿失禁 度洛西汀 2一 乙酸唾吩 中图分类号: R g 文献标识码: A 文章编号: 1671一7597 (2008) 0120001一02
丙睛经过脂肪酶拆分得到5型的3一 经基一 2一 3一( 唾吩) 一 丙睛。 (5 ) 经基一 2一 3一( 唾吩) 一 丙腊先用B 3一eZS还原，再与氯甲酸乙酷反应 H M 得到5构型的酞胺乙酷化合物。然后经过LI IH 的还原得到 ( 5 A 4 ) 3一甲胺基一1一( 2一 唾吩) 一 丙醇，最后在N 作用下与1一氟蔡反应 H a 得到度洛西汀。 ( 三) 2一 唾盼甲酸为原料合成 用2一 唾吩甲酸与草酞氯、乙烯基三丁锡反应制得1一( 一 2 唾吩) 丙烯酮，继而与氯化氢加成得3一 1一( 2一 氯一 唾吩) 一 丙酮，在手性催 化剂氧氮硼杂淀的催化下还原成3一 1一( 2一 氯一 唆吩) 一 丙醇，再与
Na l ，M 裕12 e
(四) 以 唾盼和3一 氮丙酞氯为原料 合成
咪吩和3一 氯丙酞氯通过傅克酞基化反应制得3一 1一( 2一 氯一 咪吩) 一 丙酮，然后用氢化硼钠还原成3一 1一(2一 氯一 唾吩) 一 丙醇，用脂肪酶
拆分得到 5异构体， 再与 碘化钠反应， 继而与甲 胺反应生成 (5 一 ) 3甲胺基一 2一 1一〔 噬吩) 丙醇，最后与1一 氟蔡反应得到度洛西汀。
该方法有价格昂贵的乙 烯基三丁锡和手性催化剂氧氮硼杂睫， 导 致生 产成本高，不 适合工业化生产，总收率为1 . 2% 1 。 4. 以唾盼和3一 氯丙酞氯为原料合成 该方法反应条件温和，所用脂肪酶易回收，可多次使用，且拆 分后的化合物值高。不足之处是3一 1一( 2一 氯一 唆吩基) 一 丙酮是原料 唾吩和3一 氯丙酞氯反应制得， 此步收率只有39 ，总收率为6. 8% % 。 5. 先形成肿胺化合物的合成路线 先形成肿胺化合物，就避免了在最后一步脱甲基化需要强碱性 环境，且释放出致癌的氯甲烷。 (二) 推荐工艺合成路线 通过综合比较并经分析后，我们认为以 乙酞唾吩为原料，经 2一 过五步反应，合成了光学活性的 ( ) 一( ) 一 s + 度洛西汀，总收率为 13 2% ，光学纯度为7 . 9 。在度洛西汀合成路线中，中间体3一 4 % 二甲 胺基一 2一 1一( 唾吩基) 一 丙醉的合成以硼氢化钾代替硼氢化钠，降 1一 低了成本，并且综合考虑投料比和反应温度，使该步还原反应几乎 达到定量。在 ( ) 一( ) 一 s + 度洛西汀的合成中，用价格便宜的氯甲 酸苯酷选择性地去除一个甲 基，降低了成本。详细考察了氯甲酸苯 醋的用量和反应时间，选择性地合成了目 标化合物。同时还尝试了 用甲胺盐酸盐与原料直接进行曼尼希反应，从而避免N 去甲基化的 一
抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进_罗光顺
毕, 继续回流 1 小时, 冷却到 25 e , 搅拌 1 小时, 反
应液过滤, 适量甲基叔丁基醚充分洗涤, 烘干, 固体
溶于 800 mL 水中, 50% NaOH 调 pH 至 11, 析出 固
体, 抽滤, 母液用乙酸乙酯( 300 mL @ 3) 提取, 合并有
机相, 无水 NaSO4干燥, 减压浓缩, 所得固体与上述
滤饼合并, P2O5作干燥剂真空干燥, 得白色固体( 4)
3413 g, 还原和拆分两步收率 4512% , mp 78~ 79 e ,
[
A]
20 D
e
=
-
718b( C=
1, MeOH) 。
S- ( + )- N , N- 二 甲基- 3- ( 1- 萘氧 制备
was synthesized in a facile way via a 6- step chain reaction including Mannich reaction, reduct ion, separat ion, etherification, demethylation and recrystalizat ion, where some operat ions and reagents reported in literature were changed. Results: The structure of target compound was elucidated by element analysis, MS, 1HNMR and IR. The total yield was 1914% , higher than that reported in literature( 7% ) . Conclution: The method is of low cost and of high yield, facile and suitable for industry. [ Key words] Duloxetine hydrochloride; Synthesis; Yield
盐酸度洛西汀生产工艺
盐酸度洛西汀生产工艺1. 引言1.1 研究目的研究目的是为了探索盐酸度洛西汀的生产工艺，进一步优化生产流程，提高产量和质量，降低生产成本。
通过深入研究盐酸度洛西汀的化学结构和生产原理，我们可以更好地理解其在医药领域中的应用和潜在作用，为其大规模生产提供技术支持。
通过对盐酸度洛西汀生产工艺的优化和技术提升，还可以减少生产过程中的浪费和环境污染，提高生产效率和经济效益。
研究盐酸度洛西汀生产工艺的发展前景，可以为相关产业的未来发展方向提供参考，并推动该领域的技术创新和进步。
本研究旨在全面了解盐酸度洛西汀生产工艺的相关知识，为其产业化生产和市场推广提供有力支持，促进相关产业的持续健康发展。
1.2 研究意义通过研究盐酸度洛西汀的生产原理和工艺流程，可以深入了解其生产过程中的关键环节，为提高生产效率和降低成本提供技术支持。
对盐酸度洛西汀的工艺优化和产量提高技术的探讨，有助于提高药物的质量和稳定性，进一步增加其在临床上的应用范围。
盐酸度洛西汀生产工艺的优化还可以促进药物产业的可持续发展，提升我国在精神药物领域的竞争力。
本研究对于提高我国药物产业的技术水平和市场竞争力，推动精神疾病治疗领域的发展具有重要的意义和价值。
2. 正文2.1 盐酸度洛西汀的化学结构盐酸度洛西汀的化学名称为(±)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-[4-[(2-氧代-2-苯基乙基)吡啶-1-基]甲基]茂唑胺盐酸盐，化学式为C22H23ClFN2O·HCl，分子量为414.35。
其结构中含有苯环、氟氯取代的芳香环、茂唑环和吡啶环，分子中还含有芳香结构和茂基，使药物具有较强的生物活性。
盐酸度洛西汀的化学结构中的各个基团通过共轭结构连接在一起，使得药物具有良好的药效活性，能够有效地在体内发挥作用。
其化学结构的稳定性和活性基团的合理设计是确保药物效果的重要因素。
通过对盐酸度洛西汀的化学结构的深入研究，可以更好地理解其在生产工艺中的应用和原理，为生产过程的优化和产量的提高提供重要的参考依据。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
4 48 中国新药杂志 2009年第 18卷第 5期
δ2. 8 ( s, 6H) , δ3. 2 (m , 2H ) , δ5. 76 ( t, 1H ) , δ6. 85 ( d, 1H ) , δ6. 92 ( t, 1H ) , δ7. 05 ( d, 1H ) , δ7. 18 ( d, 1H ) , δ7. 26 (m , 1H ) , δ7. 37 ( d, 1H ) , δ7. 48 (m , 2H ) , δ7. 76 (m , 1H ) , δ8. 45 ( t, 1H ) 。 5 ( S ) 2N , N 2二甲基 232(萘氧基 ) 232( 22噻吩基 ) 2丙 胺 ( 6)的合成
室温下 , 依 次 将 22乙 酰 噻 吩 ( 38. 1 g, 0. 302 mol) 、盐酸二甲胺 ( 30. 9 g, 0. 38 mol) 和多聚甲醛 (13. 5 g, 0. 45 mol)溶于乙醇 ( 90 mL )中 ,搅拌下滴 入浓盐酸 (0. 8 mL , 9. 6 mmol) ,升温至回流反应 6 h。 反应完毕冷却至室温后 ,抽滤 ,干燥得白色片状晶体 59. 5 g,收率 89. 8% , mp: 183. 9 ～184. 5 ℃ (文献 [ 7 ] 值 : mp: 181～183 ℃) 。1 H NMR ( CDC l3 ) : δ2. 90 ( s, 6H ) , δ3. 55 (m , 4H ) , δ7. 24 ( t, 1H ) , δ7. 85 ( d, 1H ) , δ7. 95 ( d, 1H ) 。
[关键词 ] 盐酸度洛西汀 ;抗抑郁药 ;合成 [中图分类号 ] R971. 43 [文献标识码 ] B [文章编号 ] 1003 - 3734 (2009) 05 - 0447 - 04
Im proved m ethod for the syn thesis of duloxetine hydrochlor ide
[ Abstract] O bjective: To imp rove the m ethod for the synthesis of duloxetine hydrochloride. M ethods: The target p roduct was p repared from 22acetylthiophen as the raw material, through 72step reactions, namely M annich reaction, reduction, etherification, chem ical resolution, demethylation, hydrolysis and salt2formation w ith ammoni2 um chloride. The influence factor in the p rocess was investigated. Results: Duloxetine hydrochloride ( 1 ) , w ith HPLC purity of 99. 9% and op tical rotation of + 120°～ + 122°, was obtained, and the total yield was 11. 0%. Conclusion : The op tim ized synthetic p rocess m ay be more suitable for industrialization due to the easy operation and the lower cost.
Chinese Journal of New D rugs 2009, 18 ( 5)
·实验研究 ·
盐酸度洛西汀的合成工艺改进研究
朱占群 ,杨雪艳 ,张 俊 ,杨先金 ,吴范宏 (华东理工大学化学与分子工程学院 ,结构可控先进功能材料及其制备教育部重点实验室 ,上海 200237)
[摘要 ] 目的 :对盐酸度洛西汀的合成工艺进行改进 。方法 :以 22乙酰噻吩为原料 ,经 M annich反应 、 还原 、醚化 、化学拆分 、脱甲基 、水解 、氯化铵成盐等七步反应合成了目标产物 ,考察了每步反应的影响因素 。 结果 :所得盐酸度洛西汀 (1) , HPLC纯度达 99. 9% ,旋光 + 120°～ + 122°,总收率 11. 0%。结论 :经优化后的 合成工艺成本低廉 ,操作简便 ,适宜工业化生产 。
22乙酰噻吩 、盐酸二甲胺 、多聚甲醛 、乙醇 、浓盐 酸 、氢氧化钠 、硼氢化钾 、甲基叔丁基醚 、二甲基亚砜 (DM SO ) 、氢氧化钾 、聚乙二醇 6000 ( PEG6000 ) 、12 氟萘 、乙酸乙酯 、草酸 、(L ) 2( - ) 2对二甲基苯甲酰 基酒石酸 、浓氨水 、甲苯 、二异丙基乙胺 、氯甲酸乙酯 (氯甲酸苯酯 ) 、甲醇 、氯化铵 、丙酮 ,以上试剂均为 国产 ,溶剂类试剂为工业用桶装 ,含量 > 99%。其余 均为分析纯 。 2 N , N 2二 甲 胺 基 212( 22噻 吩 基 ) 212丙 酮 盐 酸 盐 ( 3)的合成
ZHU Zhan2qun, YANG Xue2yan, ZHANG Jun, YANG Xian2jin, WU Fan2hong
(L abora tory for A dvanced M a teria l and Institu te of F ine Chem ica ls, East Ch ina U n iversity of S cience and Technology, S hangha i 200237, Ch ina)
文献 [ 4 - 7 ]报道的合成方法 ,主要分为两种 :化学 拆分法和不对称合成法 。由于不对称合成法需使用 价格昂贵的手性催化试剂 ,且反应条件较为苛刻 ,工 业化生产受到制约 ,因此多采用化学拆分法进行制
备 。专利 [ 7 ]报道的合成路线采用先拆分中间体 4的 合成方法 ,但在实验操作中发现 ,在进行醚化反应过 程当中 ,产物在碱性环境下易发生外消旋化 [ 8 ] ,从 而导致产 品 ee 值 达 不到 要求 。尽 管 有 文 献 [ 9 ] 报 道 ,可以通过一些方法抑制外消旋化过程 ,但实验 效果并不理想 。我们在参考文 献 [ 8 ] 的基 础上 , 对 度洛西汀的合成工艺进行了改进 ,选用合适的手 性拆分试剂 ,进行中间体 5 的拆分 ,得到旋光和 HPLC纯度均达到要求的目标产物 。合成路线如 图 1所示 。
室温下 ,将 4 (42. 5 g, 0. 23 mol)溶于 DM SO (250 mL ) 中 , 加 入 KOH 固 体 ( 39. 9 g, 0. 69 mol) 及 PEG6000 (8. 5 g) 。升温至 60 ℃,继续搅拌 3 h。滴 加 12氟萘 (45. 0 g, 0. 308 mol) , 110 ℃继续搅拌反应 3 h。反 应 完 毕 后 , 反 应 液 慢 慢 倾 入 冰 水 中 ( 425 mL ) ,冷却至室温 。混合液用乙酸乙酯 (250 mL ×2) 萃取 , 分层 , 有机层用饱和氯化钠溶液洗涤 , 无水 M gSO4 干燥 ,抽滤 。滤液室温下滴加草酸的乙醇溶 液 (26. 0 g /150 mL ) ,搅拌 1 h,冰浴下继续搅拌 1 h, 抽滤 ,所得固体用乙酸乙酯 (500 mL )和水 ( 500 mL ) 溶解 , 40 ℃搅拌下滴加浓氨水 (36 mL )至完全溶解 , 分层 ,有机层用水洗涤 。蒸除溶剂后得黄色油状物 45. 1 g,收率 90%。1 HNMR (CDC l3 ) : δ2. 4 (m , 2H ) ,
[ Key words] duloxetine hydrochloride; antidep ressant; synthesis
盐酸度洛西 汀 ( duloxetine hydrochloride, 商 品 名 : Cymbalta) 为 52羟色胺 ( 52HT)和去甲肾上腺素 (NE)再摄取双重抑制剂 [ 1 - 3 ] ,是由美国礼来公司和 德国勃林殷格翰公司共同研究开发的新型抗抑郁 药 ,化学名为 (S ) 2N 2甲基 232( 12萘氧基 ) 222噻吩基丙 胺盐酸盐 。2002年获 FDA 批准在美国上市 。
4 47 中国新药杂志 2009年第 18卷第 5期
Chinese Journal of New D rugs 2009, 18 ( 5)
图 1 度洛西汀盐酸盐的合成路线
材料与方法
1 仪器和试剂 WRS - 1B 数字熔点仪 (上海精密科学仪器有限
公司 ) ,温度未校正 ; W ZZ - 2B 数显自动旋光仪 (上 海索光光电技术有限公司 ) ,温度 25 ℃; B rucker AM 500 (500 MHz)核磁共振仪 , TM S为内标 ; HPLC测定 含量 ,仪器为岛津 SH IMADZU (进样泵 : LC - 10AT, 检测器 : SPD 210A ) 。所用试剂均为国产分析纯或化 学纯 。
将 5溶解于 450 mL 乙酸乙酯中 ,搅拌 ,分批加 入 ( - ) 2二对甲苯甲酰基酒石酸固体 ( 28. 0 g) 。室 温下搅拌至白色固体析出 。抽滤得固体 。该固体再
用乙醇和水的混合溶剂进行重结晶 ,得白色针状晶 体 33 g,收率 33% , mp: 142～144 ℃, [α] = - 22. 0° (C = 1, M eOH ) 。1 H NMR ( CDCl3 ) : δ2. 3 ( s, 6H ) , δ2. 5 (m , 2H ) , δ2. 8 ( s, 6H ) , δ3. 07 (m , 2H ) , δ5176 ( t, 1H ) , δ5. 85 ( d, 2H ) , δ6. 76 ( d, 1H ) , δ6. 79 (m , 1H ) , δ7. 02 (m , 1H ) , δ7. 1 ( d, 4H ) , δ7. 13 ( d, 1H ) , δ7. 2 (m , 1H ) , δ7. 4 ( d, 1H ) , δ7148 (m , 2H ) , δ7177 (m , 1H ) , δ7. 8 ( d, 4H ) , δ8. 24 (m , 1羟基 232( 22噻吩基 ) 2丙胺 ( 4 ) 的 合成