盐酸度洛西汀的合成
抗抑郁药度洛西汀的合成方法综述
抗抑郁药度洛西汀的合成方法综述
杨爱平;陈灿
【期刊名称】《广东化工》
【年(卷),期】2012(039)004
【摘 要】Duloxetine,an antidepressant,which is chemically stable,and has
less side effects and better efficacy,has greater market prospects than
other antidepressants in the treatment of depression.Several synthetic
methods of duloxetine were presented in the paper,and their advantages
and disadvantages were compared.The synthetic route that use（S）-3-（dimethylamino）-1-（2-thienyl）-1-propanol as raw materials,through
split,etherification,esterification and hydrolysis to synthesis of duloxetine
was the most competitive route.%抗抑郁药度洛西汀因其化学稳定、副作用小、药效明显优于其它抗抑郁药而具有广阔的发展前景,文章详细叙述了近年来国内外常见的几种合成方法,评述了各自优缺点,得出了一条最具竞争力的合成路线：以（S）-3-二甲胺基一1-2-噻吩基）-1-丙醇为原料,经拆分、醚化、酯化、水解得到目标。
【总页数】3页(P39-40,54)
【作 者】杨爱平;陈灿
【作者单位】郴州天龙农药化工有限公司,湖南郴州423000;湖南化工研究院国家农药创制工程技术研究中心,湖南长沙410014
一种手性双膦配体在不对称催化氢化制备度洛西汀中的应用研究
一种手性双膦配体在不对称催化氢化制备度洛西汀中的应用研究
陆锦平;陈国术;刘吉旦;陈亿新
【摘 要】度洛西汀是5-羟色胺和去肾上腺素再摄取抑制剂,第三代抗抑郁药.应用手性双膦配体(P-Phos)不对称催化氢化制备度洛西汀的关键中间体,在40 ℃、3
MPa H2、异丙醇为溶剂的条件下使3-(二甲胺基)-1-(2-噻吩基)-1-丙酮转化为(S)-3-(二甲胺基)-1-(2-噻吩基)-1-丙醇,并取得了极好的收率(99％)和对映选择性(94％ ee),产品经重结晶,光学纯度＞99％ ee.度洛西汀全合成总收率为87％.
【期刊名称】《广州大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2016(015)003
【总页数】4页(P39-42)
【关键词】抗抑郁药;不对称催化氢化;度洛西汀;双膦配体
【作 者】陆锦平;陈国术;刘吉旦;陈亿新
【作者单位】广州大学化学化工学院,广东广州510006;广州大学化学化工学院,广东广州510006;广州大学化学化工学院,广东广州510006;广州大学化学化工学院,广东广州510006
【正文语种】中 文
【中图分类】O63 盐酸度洛西汀（Duloxetine hydrochloride），化学名为（S）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）-1-丙胺盐酸盐，由美国Eli Lilly公司开发的一类具有噻吩结构的抗抑郁药物，能够有效地抑制5-羟色胺和去肾上腺素的再吸收［1］，2002年9月经美国FDA批准，用于成人重度抑郁症的治疗［2］，并于2004年被欧盟和美国FDA批准用于妇女紧张性尿失禁和成人糖尿病继发的外周神经疼痛的治疗［3］.鉴于度洛西汀年销售额高达50亿美元，并且专利保护已于2013年12月到期，度洛西汀新合成方法的研究已成为当前市场迫切需求的创新技 术［4］.
度洛西汀的合成路线是以3-（二甲胺基）-1-（2-噻吩基）-1-丙酮为原料，经还原、手性拆分或不对称催化［5-6］得到关键中间体（S）-3-（二甲胺基）-1-（2-噻吩基）-1-丙醇，再经芳基化和成盐得产物盐酸度洛西汀（图1）.度洛西汀目前的生产工艺主要使用化学还原方法得到外消旋醇，再用扁桃酸将外消旋的中间体拆分，其中的R-构型中间体没有利用价值，收率低，步骤繁琐［7-9］；而不对称催化氢化合成方法简单，一步到位，因此成为目前研究的热点.
盐酸度洛西汀的合成研究
现代医药卫生2011年第27卷第14期
盐酸度洛西汀（duloxetinehydrochloride
）为5-
羟色胺（5-
HT
）和去甲肾上腺素（NE
）再摄取双重抑制剂[1~3]，是由美国礼来
公司和德国勃林殷格翰公司共同研究开发的新型抗抑郁药，化
学名为（S
）-N-
甲基-3-
（1-
萘氧基）-2-
噻吩基丙胺盐酸盐。2002
年获FDA
批准在美国上市。文献[4~7]报道的合成方法，主要分为
两种：化学拆分法和不对称合成法。由于不对称合成法需使用
价格昂贵的手性催化试剂，反应条件较为苛刻，工业化生产受
到制约，因此多采用化学拆分法进行制备。本文采用2-
乙酰噻
吩为原料[8]，经Mannich
、还原拆分、游离、醚化、去甲基化5
步反
应得目标产物盐酸度洛西汀。工业化方面可操作性强，价格较
便宜。
1
仪器和试剂
IR
（KBr
压片）用美国Nicolet406
型傅立叶红外光谱仪（FT-
IR
）测定；MS
用WatersAlliance2695LC-ZQ4000
液质联用仪测
定；1H-NMR
用DL-300
超导核磁共振仪（瑞士Bruker
公司）测定
（CDCl
3，TMS
）；GC
用GC900
系列气相色谱仪（上海科创）测定；
温度计未校正。
合成路线见图1
。
图1合成路线图
2
方法与结果
2.1N
，N-
二甲氨基-1-(2-
噻吩基)-1-
丙酮盐酸盐的合成：50mL
烧瓶中，依次加入2-
乙酰噻吩6g
（0.047mol
）、多聚甲醛2.1g
、
盐酸二甲胺5g
、异丙醇14mL
、浓盐酸5.4mL
。加热至80~84℃
，
回流6h
（20~30min
后白色悬浊液变为淡黄色澄清液体，再过
15~30min
大量白色固体析出，瞬时放热剧烈）。6h
后0℃
析晶
过夜，抽滤。10mL
冷乙醇洗涤。50℃
真空干燥。称重9.4g
。收率
89.5%
。HPLC≥85%
。
2.2N
，N-
二甲氨基-1-(2-
噻吩基)-1-
丙胺的合成：50mL
烧瓶中，加入9.3g
（0.042mol
）上部产物，30mL
乙醇搅拌，滴加50%
度洛西汀合成工艺的研究
龙源期刊网
度洛西汀合成工艺的研究
作者：邵佳敏
来源：《硅谷》2008年第02期
[摘要]介绍抑郁症的现状及西汀类药物在抗抑郁药物中的地位，着重介绍5-HT和NE再摄取抑制剂（SNRI）度洛西汀。
[关键词]抗抑郁 压迫性尿失禁 度洛西汀 2-乙酰噻吩
中图分类号：R9文献标识码：A 文章编号：1671－7597 (2008) 0120001－02
一、度洛西汀的简介及其结构
度洛西汀[Duloxetine，化学名为（S）-N-甲基-3-（1-萘氧基）3-（2-噻吩）-1-丙胺。度洛西汀是一种对5-羟色胺和去甲肾上腺素的再吸收有双重抑制作用的抗抑郁药，不仅可以治疗抑郁症，还可用于治疗紧张性尿失禁和疼痛，此外也用于糖尿病的治疗。度洛西汀化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲和力低，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好，代表了抑郁治疗的一大进步。
二、工艺合成路线
（一）2-乙酰噻吩为起始原料
先拆分该路线以2一乙酰噻吩为起始原料，与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应，然后经过还原，S-（+）-扁桃酸拆分，得到的胺基醇在氢化钠存在下与1一氟萘缩合，最后经过N-去甲基化得到目标产物。
（二）噻吩和2-氯乙酰氯为原料
噻吩和2-氯乙酰氯反应通过傅克酰基化反应得到2-氯乙酰噻吩，然后用氢化硼钠还原成2-氯-1-（2-噻吩）-乙醇，之后进行氰基取代，3-羟基-3-（2-噻吩）-丙腈。之后3-羟基-3-（2-噻吩）-丙腈经过脂肪酶拆分得到S型的3-羟基-3-（2-噻吩）-丙腈。（S）-羟基-3-（2-噻吩）-丙腈先用BH3-Me2S还原，再与氯甲酸乙酯反应得到S构型的酰胺乙酯化合物。然后经过龙源期刊网
LiAIH4的还原得到（S）-3一甲胺基一1-（2-噻吩）-丙醇，最后在NaH作用下与1一氟萘反应得到度洛西汀。
奥思平(盐酸度洛西汀肠溶片)药品说明书
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页脚 奥思平(盐酸度洛西汀肠溶片)药品说明书
药品名称通用名称：盐酸度洛西汀肠溶片商品名称：盐酸度洛西汀肠溶胶囊汉语拼音：YanSuanDuLuoXiDingChangRongJiaoNang
剂型中国药典剂型 胶囊剂
性状本品容物为白色或类白色小丸。
主要成份盐酸度洛西汀 化学名：（+）-（S）-N-甲基-γ-（1-萘基氧）-2-噻吩丙醇胺盐酸盐 分子式： C18H19NOS·HCL 分子量：333.88。
适应症用于治疗抑郁症。
规格20mg*20粒
不良反应MDD急性期治疗的安慰剂对照研究中，接受度洛西汀治疗的患者中，发生率≧2%以及高于安慰剂组的不良反应。其中最常见的不良反应（发生率≧5%，且至少是安慰剂组发生率的两倍）包括恶心、口干、便秘、食欲下降、疲乏、嗜睡、出汗增多（详情请咨询专科医生） 尿急－度洛西汀属于已知的影响尿道阻力的药物。如果应用度洛西汀治疗的过程中出现尿急，应当考虑药物导致的可能性。 实验室变化－9MDD或13DPNP安慰剂对照研究中，与基线比较，度洛西汀治疗结束后，ALT、AST、CPK和碱性磷酸（醋）酶均值出现轻度增高。与安慰剂组比较，度洛西汀治疗的患者中出现这些异常值表现为偶发、中度、一过性的异常（见注意事项）。 生命体征改变－在为期9的MDD安慰剂对照研究中，度洛西汀的剂量为40-120mg/日，导致血压升高，与安慰剂比较，收缩压平均升高2mrnHg，舒压平均升高0.5mmHg，收缩压超过140mmHg的发生率增加。 9的MDD和13DPN尸安慰剂对照研究中，度洛西汀治疗导致心率轻度增加，与安慰剂比较约增加2次/分钟。
.
页脚 用法用量1. 起始治疗 。推荐本品的起始剂量为40mg/日（20mg一日二次）至60mg/日（一日一次或30mg一日二次），不考虑进食情况。 现有的临床研究数据未证实剂量超过60mg/日将增加疗效。 一般认为抑郁症的急性发作需要数月或更长时间的药物治疗，但尚没有充足的试验资料来确定患者应该连续服用度洛西汀治疗达多长时间。对此类患者，应对其接受维持治疗的必要性以及相应所需的剂量作定期评估。 2. 特殊人群。 肾脏功能受损患者的用量一对于晚期肾脏疾病（需要透析的）患者，或有重肾脏功能损害（估计肌酐清除率〈30
盐酸度洛西汀壳聚糖微球的制备与表征
西北药学杂志２０１０年８月 第２５卷第４期 ２８３
２．２．３溶出度结果比较 于ＵＶ仪器上，按照药典 出数据及与对照方法比较的结果见表４。
方法做对照实验。室温和３７℃的标准曲线获得的溶
表４盐酸二甲双胍片（２５０ ｒａｇ）溶出结果比较
通道
０．７５７ １Ｏ９．２ ０．７５７ １Ｏ１．１ ０．６９８ ８ ９８．９ １０．３ ２．２ ４ ０．６５４ １０８．１ Ｏ．６５４ ９７．４ Ｏ．６６８ ４ ９４．６ ｌ３．５ ２．８ 平均±ＳＤ
ＵＶ
绝对误差 ２５℃ ０．７３８ １Ｏ９．１ ３７℃ Ａ Ｏ．７３８ Ｃ ｌ０１．１ 室温 Ａ ０．７０１ ２ Ｃ ９９．３ ２５＇Ｃ ＦＯＤＴ＿ＵＶ ９．８ ３７℃ Ｆ０Ｄ ＵＶ １．８ Ｏ．６８０ ｌ１０．７ ０．６８ １０ｌｌ ６ ０．６９４１ ９８．３ ｌ２．４ ３．３ Ｏ．７５６ １ＩＩ ４ ０．７５６ １０３．０ ０．７ｌ９ ８ １０１．９ ９．５ １．１ ０．５９３ Ｉ１０．３ Ｏ．５９３ １ｏ０．３ ０．７００ ３ ９９．２ １１．１ １．１ １０９．８士１．７
１∞．８士１．８
９８．７土２．６ １１．１士２．０ ２．０±１．０
３讨论
①由表２和表４可知，当标准曲线在室温下绘制
时，ＦＯＤＴ与ＵＶ之间的偏差分别为１６．０（５００ ｍｇ） 和ｌ１．１（２５０ ｒａｇ）；而当标准曲线在３７℃条件下绘制
时，ＦｏＤＴ与ＵＶ之间的偏差分别为１．６和２．０。温
度对盐酸二甲双胍的影响较大。 ②吸光系数是指在给定单色光、溶剂、温度等条
件下物质的特性常数。当浓度较大时折射率对吸光
系数的影响较大，但当溶液浓度≤０．０１ ｍｏｌ／Ｌ时，折
射率基本上是不变的Ｌ７］。
③紫外可见光谱为分子光谱，对温度的变化比较 敏感，且应用朗伯一比尔定律的前提是单色光，紫外分
光光度计采用分光系统获得单色光，而ＦＯＤＴ系统 为复合光，由光纤全部导人样品杯，采用二极管阵列
度洛西汀合成工艺的研究 2
SILIC鬓纂黯VA自然科学
度洛西汀合成工艺的研究
召体佳敏(宁波大学浙江宁波315211)
[摘要〕介绍抑郁症的现状及西汀类药物在抗抑郁药物中的地位，着重介绍5书T和NE再摄取抑制剂(SNRI)度洛西汀。〔关键词〕抗抑郁压迫性尿失禁度洛西汀2一乙酸唾吩中图分类号:Rg文献标识码:A文章编号:1671一7597(2008)0120001一02
一、度洛西汀的筒介及其结构
度洛西汀[Duloxetin。，化学名为(5)一N一甲基一3一(1一禁氧
基)3一(2一唾盼)一1一丙胺。度洛西汀是一种对5一经色胺和去甲肾上腺素的再吸收有双重抑制作用的抗抑郁药，不仅可以治疗抑郁症，
还可用于治疗紧张性尿失禁和疼痛，此外也用于糖尿病的治疗。度
洛西汀化学稳定性好、安全有效、副作用少、对其它神经系统亲和力低，在治疗抑郁症方面比目前其他西汀类药物作用更好，代表了抑郁治疗的一大进步。二、工艺合成路线
(一)2一乙酸唾盼为起始原料
先拆分该路线以2一乙酞唾吩为起始原料，与二甲胺盐酸盐进行曼尼希反应，然后经过还原，5一(+)一扁桃酸拆分，得到的胺基醇
在氢化钠存在下与1一氟蔡缩合，最后经过N一去甲基化得到目标产物。〔二)唾盼和2一氮乙酞氯为原料唾吩和2一氯乙酞氯反应通过傅克酞基化反应得到2一氯乙酞咪吩，然后用氢化硼钠还原成2一氯一1一(2一唾吩)一乙醇，之后进行氰基取代，3一轻基一3一(2一唆吩)一丙腊。之后3一经基一3一(2一唆吩)-
丙睛经过脂肪酶拆分得到5型的3一经基一3一(2一唾吩)一丙睛。(5)-经基一3一(2一唾吩)一丙腊先用BH3一MeZS还原，再与氯甲酸乙酷反应
得到5构型的酞胺乙酷化合物。然后经过LIAIH4的还原得到(5)-3一甲胺基一1一(2一唾吩)一丙醇，最后在NaH作用下与1一氟蔡反应得到度洛西汀。(三)2一唾盼甲酸为原料合成
用2一唾吩甲酸与草酞氯、乙烯基三丁锡反应制得1一(2一唾吩)-丙烯酮，继而与氯化氢加成得3一氯一1一(2一唾吩)一丙酮，在手性催化剂氧氮硼杂淀的催化下还原成3一氯一1一(2一唆吩)一丙醇，再与
度洛西汀杂质F合成路线
Scheme 1
实验步骤
1、化合物B的合成
Scheme 2
将化合物A（3-乙酰噻吩）（35g,0.28mol）、盐酸二甲胺(34.47g,0.76mol)和多聚甲醛(14.5g,0.50mol)加到异丙醇(97ml)中，加浓盐酸(1.7ml)作催化剂，90℃下回流搅拌6小时。反应结束将反应混合物放入冰箱冷藏室，析出淡黄色晶体后就冷抽滤，异丙醇洗，得白色晶体B(42g,0.19mol,68%)。
PE:EA=2:1
2、化合物C的合成
Scheme 3
将化合物B(42g,0.19mol)溶于乙醇(182ml)，常温搅拌下，缓慢加入氢氧化钠(10g)，溶液pH提高至11-12后，加入硼氢化钠(4.4g,0.12mol)，氮气保护下室温搅拌4小时后加丙酮(31ml)淬灭，搅拌0.5小时后，蒸发浓缩成白色浆液，然后溶于甲基叔丁基醚(280ml)，加入浓盐酸酸化至pH为1-1.5，搅拌10分钟，然后缓慢加入2N氢氧化钠溶液调pH至12。分层分离，甲基叔丁基醚萃取水相，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得淡黄色油状物(32g,0.19mol)。
DCM:MeOH=10:1
将淡黄色油状物溶于甲基叔丁基醚，缓慢滴加(S)-(+)-扁桃酸(14.64g,0.096mol)的乙醇(42ml)溶液，边滴边搅拌，有白色固体析出，滴加完毕回流搅拌45分钟，然后冷却至室温，搅拌1小时。抽滤，甲基叔丁基醚清洗固体，然后将所得固体溶于水中，加2N氢氧化钠溶液调pH至11，二氯甲烷萃取，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得棕色油状物C(8.5g,0.05mol,26%)。
DCM:MeOH=10:1
3、化合物D的合成
Scheme 4
将化合物C(8.5g,0.05mol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(85mL)中，加入氢化钠(60%)(3.672g,0.0918mol)，75℃下搅拌30分钟后，缓慢滴加α-氟萘(12.5ml,0.0918mol)，110℃下反应1小时。将体系冷至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH=20:1)纯化，得棕色油状物D(14g,0.045mol,90%)。
盐酸度洛西汀治疗更年期抑郁症疗效评价
盐酸度洛西汀治疗更年期抑郁症疗效评价
盐酸度洛西汀（商品名：奥思平）为5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NH）平衡和再摄取抑制剂（SNRI），与目前临床使用的5-HT再摄取抑制剂（SSRI）相比，具有更广谱、更快速的抗抑郁疗效，故可获得更高的临床治愈率。盐酸度洛西汀也不同于现有SNRI类药物，具有平衡两种神经递质的作用机制，能使两种神经递质发挥更佳的协同作用，从而快速缓解抑郁情绪和躯体症状。为客观评价盐酸度洛西汀的临床疗效及安全性，现将上海市第一妇婴保健院心理门诊和嘉定区妇婴保健院门诊中使用盐酸度洛西汀治疗更年期抑郁症妇女的情况报告、分析如下。
1 对象、方法和结果
患者数：2009年1月-2010年3月间在上述两医院门诊治疗的16例更年期抑郁症妇女。
一般情况：平均年龄为（47.38±5.43）岁。平均初潮年龄为（14.31±1.74）岁（9～19岁）。未绝经6例（65.4%）、绝经10例（34.6%），其中自然绝经8例（占绝经者的80.0%）、手术绝经2例（占绝经者的20.0%），平均绝经年龄为（48.9±3.54）岁。
诊断依据：用《自评抑郁量表（SDS）》评定抑郁症状；用《焦虑自评量表（SAS）》进行更年期焦虑症状评分。＜50分为正常，50～59分为轻度、60～69分为中度、≥70分为重度抑郁和焦虑。
治疗方法：明确诊断后均给予盐酸度洛西汀20或40 mg口服，一般1周后复诊，了解患者症状的改善情况，然后给予下1周的药物治疗。起效时间平均为2周，明显改善时间平均为4周。
治疗效果：16例患者经治疗，有4例痊愈，疗程平均为6个月；其他12例患者目前仍在治疗中，但抑郁情况都已明显改善。
2 讨论
据统计，抑郁症的发病率高达6％～8％。在综合性医院中，抑郁症占门诊就诊患者数的约10％，而住院患者中有25％～30％伴发抑郁症状。统计表明，有近1/3的妇女曾出现抑郁症状。妇女到更年期后，由于卵巢衰退、卵泡减少与老化、性激素合成减少、神经内分泌失调和免疫功能下降等，除月经紊乱外还会出现心烦易怒、头晕心悸、神疲乏力、失眠健忘、轰热汗多、关节酸痛、知觉过敏和小便增多等一系列以植物神经功能失调为主的症状，称为“更年期综合征”。心理专科门诊数据显示，约有46%的更年期妇女患有更年期抑郁症。除了上述生理因素外，还有家庭因素，如突然的家庭变故（如父母、公婆死亡，儿女学业、婚姻不顺）或妇女因绝经前后雌激素分泌减退导致性欲衰减、甚至无性要求，而
高效液相色谱法测定盐酸度洛西汀左旋异构体
高效液相色谱法测定盐酸度洛西汀左旋异构体
【关键词】 高效液相色谱法；盐酸度洛西汀；左旋异构体
【abstract】 objective to establish hplc method for the determination of levoisomer of duloxetine
hydrochloride.methods the column：daicel chiralcel od-h (250mm×4.6mm，5μm)；the mobile phase：n-hexane-avantin-diethylamine (85：15：0.2)；the flow rate：0.5ml/min；the detection wavelength：290nm.results the detection limit was 0.36ng for l-isomer of duloxetine hydrochloride. conclusion the method
for the determination of l-isomer of duloxetine hydrochloride by hplc is simple and accurate. it can be used for
the quality control of duloxetine hydrochloride.
【key words】 hplc； duloxetine hydrochloride； levoisomer
盐酸度洛西汀［1］（duloxetine hydrochloride）为一种对5-羟色胺（5－ht）和去甲肾上腺素（ne）的摄取有双重抑制作用的化合物。现有的研究资料已经表明，该药对抑郁症、糖尿病性周围神经病引起疼痛以及紧张性尿失禁等均有一定疗效。本文系统研究了用高效液相色谱法［2］测定盐酸度洛西汀左旋异构体。