抗抑郁药盐酸度洛西汀的合成工艺改进
盐酸度洛西丁
作用机制
盐酸度洛西汀是一种5HT/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，通过抑制5HT和去甲肾上腺素再摄取来提高这些神经 递质的含量，起到抗抑郁的作用。度洛西汀对抑郁症的其他躯体症状如全身疼痛和胃肠紊乱有疗效，因而比抗抑 郁药物具有优势，这些症状在现有常规疗法中未予治疗。
市场前景
Frost & Sullivan最新的健康战略分析预测，到2006年，美国抗抑郁症药物的收入最高可达140亿美元。度 洛西汀有望在2003年底正式进入美国市场销售。分析家预测，到2006年，度洛西汀年度最高销售额可达6亿美元。
行政保护
国家食品药品监督管理局药品行政保护公告 第九十二号（授权公告） 申请人所在国：美国 申请人：礼来公司 申请药品名称： 通用名：盐酸度洛西汀 （Duloxetine hydrochloride） 商品名：欣百达(Cymbalta)肠溶胶囊 授权号：B-US 授权日：2006年8月14日 药品行政保护办公室对该药品的申请文件进行实质审查后，认为符合行政保护条件，即日起授予行政保护， 特
谢谢观看
虽然新型抗抑郁剂不断上市，但5-羟色胺再摄制抑制剂的销售量约占全部抗抑郁剂的一半，且治疗成本较低； 再之度洛西汀具有新型的作用机制，即抑制去甲肾上腺素的再摄取。所以在我国开发度洛西汀有着良好前景。度 洛西汀在中国尚无销售数据，预计至中国上市头一年市场份额将占国内5亿元抗抑郁药市场的1%；按照本类药在 世界范围内的递增速度，在2009年将在国内达到5000万～1亿元人民币。它必产生很大的社会效益及经济效益。
盐酸度洛西丁
化学物质
01 理化性质
03 适应症
目录
02 主治功能 04 副作用
05 作用机制
07 行政保护
目录
06 9NOS.HCl;C18H20ClNOS；英文名是Cymbalta；分子量是333.88；CAS号是34-9。
新SNRI药物度洛西汀
5
安慰剂的有效率
(开始用药)
(开始用安慰剂)
67% 有效 33% 无效
33% 有效
67% 无效 8周
8周
安慰剂有33%的有效率，67%疗效不佳
Stahl SM et al. Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. New York, NY: Cambridge University Press; 2008: 515
• 抑郁的这些症状可能对5-HT有反
应,也可能对NE有反应。我们事
先不可能知道哪个病 人对哪种神
经递质更敏感
SNRI临床痊愈率较高，可能与多重作用机制有关18
人脑中的5-HT和NE通路
前额叶皮质
边缘系统
海马
(NE的起源)
蓝斑
杏仁核
脊核
(5-HT的起源)
下行5-HT通路
下行NE通路
19
Cooper JR, et al. The Biochemical Basis of Neuropharmacology. 8th ed. New York: Oxford University Press; 2003.
痊愈率随抑郁症发作时间的延长而降低
100
% 痊愈率（% Recovery Rate）
N=431
54%
60
40
20
16% 11% 6% 1%
0 6月 1年 2年 4年 5年
• 痊愈(Recovery)=精神状态评定量表 (PSR) 评分1 或 2分，持续8周 • 痊愈(Recovery)=持续的临床治愈(Remission)
草酸艾司西酞普兰联合盐酸度洛西汀治疗抑郁症的临床效果研究
草酸艾司西酞普兰联合盐酸度洛西汀治疗抑郁症的临床效果研究1. 引言1.1 研究背景抑郁症是一种常见的心理疾病，严重影响患者的生活质量和社会功能。
据统计，全球约有3.7亿人患有抑郁症，而且患病率呈逐年增加的趋势。
抑郁症不仅给患者本人带来巨大的痛苦，也给家庭和社会造成了沉重的负担。
目前，抗抑郁药物是治疗抑郁症的主要手段之一。
草酸艾司西酞普兰和盐酸度洛西汀是两种常用的抗抑郁药物。
草酸艾司西酞普兰是一种新型的抗抑郁药物，通过抑制5-羟色胺再摄取来发挥抗抑郁作用。
而盐酸度洛西汀则是一种典型的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，通过增加5-羟色胺在突触间隙的浓度来减轻抑郁症症状。
单一药物治疗抑郁症的疗效有限，往往需要长期使用或者更换药物。
探索草酸艾司西酞普兰与盐酸度洛西汀联合应用的疗效及安全性成为当前研究的热点之一。
本研究旨在探讨草酸艾司西酞普兰联合盐酸度洛西汀治疗抑郁症的临床效果，为抑郁症患者的治疗提供更有效的方案。
1.2 研究目的本研究的目的是探讨草酸艾司西酞普兰联合盐酸度洛西汀治疗抑郁症的临床效果，通过分析草酸艾司西酞普兰和盐酸度洛西汀的作用机制，探讨联合应用的理论基础，设计临床试验并对结果进行分析，以验证这种联合疗法的有效性和安全性。
我们的研究旨在为抑郁症患者寻找更有效的治疗方案，提高其生活质量，减少抑郁症带来的不良影响。
通过本研究，我们希望验证草酸艾司西酞普兰和盐酸度洛西汀联合治疗抑郁症的临床疗效，为临床实践提供科学依据，推动抑郁症治疗的进步，为患者带来更好的治疗效果。
1.3 研究意义抑郁症是一种常见的精神疾病，严重影响患者的生活质量和工作效率。
随着社会压力的增加和生活节奏的加快，抑郁症的发病率逐渐上升，给社会和个体的健康带来了严重威胁。
研究抑郁症的治疗方法和药物对于提高患者生活质量，减少社会负担具有重要意义。
草酸艾司西酞普兰和盐酸度洛西汀是目前治疗抑郁症常用的两种药物，它们在临床上已经取得了一定的疗效。
盐酸度洛西汀壳聚糖微球的制备与表征
０７ ． １ ０２
９． ９３ ９８ ． １８ ．
０６８ ．９ ８
９． ８９ １． ０３ ２２ ．
绝对 差 误
２８ ．
３ 讨 论
盐 酸 度 洛 西 汀 壳 聚 糖 微 球 的 制 备 与 表 征
农 春 梅 雷 小 光 １ 广西崇 左市 龙州 县人 民医 院药剂 科 ， ， （．
广 西 南 宁 ５ ２０ ； 广 西 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院 药 学 部 ， ３ ４ ０ ２． 广 西 南 宁 ５０ ２ ） ３ ０ ７ 摘要 ： 目的 制 备 盐 酸度 洛 西 汀 壳 聚 糖 微 球 ， 对 处 方 工 艺 进 并
① 由表 ２和 表 ４可知 ， 当标准 曲线 在 室温 下绘 制 时 ， ＯＤ 与 ＵＶ 之 间 的偏 差 分 别 为 １ ． （ ０ ） Ｆ Ｔ ６ ０ ５ ０ ｍｇ 和 ｌ ． （ ５ ｇ ； 当标 准 曲线 在 ３ ℃条件 下 绘 制 １ １ ２ ０ｒ ） 而 ａ ７
为 复 合 光 ， 光 纤 全 部 导 人 样 品 杯 ， 用 二 极 管 阵 列 由 采
行 筛 选 。方 法
采 用 正 交 实验 设 计 ， 壳聚 糖 为 分 散 介 质 ， 以 乳
化 交联 法制 备 盐 酸 度 洛 西 汀 壳聚 糖 微 球 。 结 果 平 均 粒 径 为 １ ． ５ｐ 载 药量 为 ３ ． ２ ， 物 包封 率 为 ７ ． ８ 。结 论 ６ ２ ． ｍ， １２ 药 ５４
１０ ３ ｏ． ０ ７０ ．０ ３ ９． ９２
１． １１ １１ ．
Ｃ
ｌ１１ ０．
１ ．士 ． ∞ ８ １ ８
９．土 ． ８７ ２６ １．士２０ １１ ． ５ Ｃ ３℃ ７
Ａ
草酸艾司西酞普兰联合盐酸度洛西汀治疗抑郁症的临床效果研究
草酸艾司西酞普兰联合盐酸度洛西汀治疗抑郁症的临床效果研究1. 引言1.1 研究背景抑郁症是一种常见的心理疾病，严重影响了患者的生活质量和工作效率。
据统计，全球有超过3亿人患有抑郁症，而且这一数字还在不断增长。
抑郁症不仅给患者本人带来了巨大的痛苦，还给家庭和社会造成了巨大的负担。
草酸艾司西酞普兰和盐酸度洛西汀是目前常用于治疗抑郁症的药物，它们通过不同的途径影响神经递质的释放和再摄取，从而调节神经系统的功能。
草酸艾司西酞普兰主要作用于5-羟色胺的再摄取，而盐酸度洛西汀主要作用于去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取。
关于草酸艾司西酞普兰联合盐酸度洛西汀治疗抑郁症的临床效果研究相对较少。
本研究旨在探讨这种联合治疗方案在抑郁症患者中的有效性和安全性，为临床实践提供更多的依据。
通过对草酸艾司西酞普兰与盐酸度洛西汀联合治疗抑郁症的临床效果进行系统评价，可以为抑郁症患者的个体化治疗提供更好的参考。
1.2 研究目的研究目的：本研究旨在探讨草酸艾司西酞普兰联合盐酸度洛西汀治疗抑郁症的临床效果，评估该联合疗法对抑郁症患者的治疗效果和生活质量的影响。
通过比较草酸艾司西酞普兰和盐酸度洛西汀的药理作用，临床试验设计和方法，以及治疗抑郁症的临床效果比较，旨在为临床医生提供更有效的治疗方案，并为抑郁症患者提供更好的治疗体验和生活质量改善。
本研究的目的在于为临床实践提供科学依据，推动抑郁症治疗的进步，提高患者的康复率和生活质量。
1.3 研究意义抑郁症是一种常见的精神障碍，严重影响到患者的生活质量和社会功能。
目前已有一些药物可以用于抑郁症的治疗，如草酸艾司西酞普兰和盐酸度洛西汀，但单独使用效果有限，且可能出现耐受性和不良反应等问题。
探讨草酸艾司西酞普兰联合盐酸度洛西汀治疗抑郁症的临床效果具有重要的临床意义。
这项研究可以为临床医师提供更多治疗选择，并有效改善患者的症状。
通过比较草酸艾司西酞普兰联合盐酸度洛西汀与单药物治疗的效果，可以为进一步优化抑郁症治疗方案提供参考。
度洛西汀合并利培酮治疗伴有精神病性症状的抑郁症疗效分析
度洛西汀合并利培酮治疗伴有精神病性症状的抑郁症疗效分析目的比较盐酸度洛西汀合并利培酮治疗伴有精神病性症状的抑郁症的疗效及安全性。
方法将60例抑郁症患者随机分为盐酸度洛西汀合并利培酮组（以下简称度洛西汀组）与盐酸帕罗西汀合并利培酮组（以下简称帕罗西汀组），疗程8w，采用简明精神病评定量表（BPRS）/汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评定临床疗效，副反应量表（TESS）评定不良反应。
结果度洛西汀组与帕罗西汀组对伴有精神病性症状的抑郁症均有效，两组差异无显著性，度洛西汀起效较快，两组不良反应相仿。
结论盐酸度洛西汀与盐酸帕罗西汀合并利培酮都是治疗伴有精神病性症状的抑郁症较理想的药物，与帕罗西汀组相比，盐酸度洛西汀治疗伴有躯体症状的抑郁症患者疗效更好。
标签：伴有精神病性症状的抑郁症；盐酸度洛西汀；利培酮；盐酸帕罗西汀盐酸度洛西汀是一种新型的双受体抗抑郁药，化学名为（+）-（S）-N甲基-γ（1-萘氧基）-2-噻吩基盐酸，主要药物作用机制为选择性双重抑制5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）再摄取。
目前主要用于抑郁症的治疗及糖尿病外周神经病变的辅助治疗[1]。
利培酮是第二代抗精神病药物，目前主要用于精神病性阳性症状、阴性症状、情感症状和认知功能障碍的治疗[2]。
为研究盐酸度洛西汀合并利培酮对伴有精神病性症状的抑郁症的疗效及安全性，以盐酸帕罗西汀组为对照，现将结果报告如下：1资料与方法1.1一般资料为我院2010年1月～2013年12月门诊或住院抑郁症患者，符合精神与行为障碍分类临床描述与诊断要点（ICD-10）伴有精神病性症状的抑郁发作的诊断标准[3]；汉密尔顿抑郁量表（HAMD）17项评分≥18分，排除有严重躯体疾病者，有药物依赖者，有严重自杀企图及行为者以及药物过敏者。
共60例，按照就诊顺序随机分为两组，度洛西汀组30例，男14例，女16例；年龄20～59岁，平均年龄（34.1±13.2）岁；病程1个月～4年，平均（7.3±4.9）个月。
抗抑郁药艾司西酞普兰的合成工艺改进
K e y w o r d s ：antidepressant drug; Escitalopram；chiral separation；synthesis; process improvement
艾 司 西 酞 普 兰 （E scitalop r a m ，1 ) ，化学名为 (» - 1 - (3 -二甲氨丙基）-1-(4 -氟 代 苯 基 ）-1 ，3 -二 氢异苯并呋喃-5 -腈 ，是一种 新 型 的 选 择 性 5 -羟色 胺 再 摄 取 抑 制 剂 ，主 要 用 于 治 疗 重 型 抑 郁 症 。临 床 使 用 通 常 为 其 草 酸 盐 形 式 （E scitalopram ox alate，2 ) 。与氢溴酸西酞普兰、文拉法辛、帕罗西
基 ）-1-(4-氟苯基）-1-丁醇为原料，经 D-( + )-二对甲基苯甲酰酒石酸拆分、环 合 合 成 1 ，其结构经1H N M R 和
13C N M R 确证。通过将拆分母液中残留的B 构型原料经分离、在硫酸作用下发生构型翻转并环合的方法，提高
了 1 的收率(成盐产物总收率4 5 . 4 % ，光学纯度98. 9 % )。
的关键 制
量的
（> ) - 二 醇 (3)
的 成 本 。 目 ，工 上 制 备 3 是 通 过 手 分 消
旋二醇(4) ， 分
， 分后残余
的 3 及其
构 体 (B)-二 醇 (5)不
分利
，使 生 产 成 本 大 大 增 加 。
文 在 文 献 [1_5] 的 基 础 上 ，对 合 成 1 的
通信联系人：周先礼，教授，E-mail: x x b i o c h e m @ 1 6 3 . c o m
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盐酸度洛西汀质量标准
盐酸度洛西汀YansuanDuluoxitingDuloxetine HydrochlorideC18H19NOS·HCl 333.88 本品为（S）-（+）-N-甲基-3-（1-萘氧基）-3-（2-噻吩基）丙胺盐酸盐。
按干燥品计算，含C18H19NOS·HCl应为97.0～102.0%。
【性状】本品为白色至近白色粉末。
本品在甲醇中易溶，在水中略溶，在己烷中几乎不溶。
【鉴别】（1）取本品约25 mg，加甲醇5 ml溶解，本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（中国药典2010年版二部附录IV C）。
（2）供试品溶液主峰的保留时间应与度洛西汀杂质A测定项下的系统适用性试验的色谱图中S-异构体峰的保留时间一致。
（3）本品显氯化物的鉴别反应（中国药典2010年版二部附录III）。
【检查】异构体（杂质A）精密称取本品适量，用流动相溶解并稀释制成每1ml中含有0.1 mg的溶液，作为供试品溶液。
另取盐酸度洛西汀对照品适量，用流动相溶解并稀释制成每1 ml中含有0.1 µg的溶液，作为灵敏度测试溶液。
取盐酸度洛西汀对照品和杂质A 对照品各约5 mg，置于同一个50 ml容量瓶中，超声溶解，加流动相至刻度，作为系统适用性溶液。
照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D）试验，用OD-H为填充剂（25 cm×4.6 mm,5 µm）；移取2 ml二乙胺加入至正己烷：异丙醇=83：17（v/v）混合溶液1000ml中为流动相；检测波长为230 nm，流速为每分钟1.0 ml,柱温为40℃；取系统适用性溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，度洛西汀峰和杂质A峰的分离度不小于3.5，度洛西汀峰和杂质A峰的拖尾因子应在0.8～1.5之间。
精密量取灵敏度测试溶液10 µl注入液相色谱仪，记录色谱图，信噪比不得小于3。
精密量取供试品溶液10 µl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中如有与杂质A峰保留时间一致的色谱峰，杂质A（相对保留时间约为1.3）的峰面积不得大于杂质A与度洛西汀峰面积之和的0.005倍（0.5%）。
盐酸度洛西汀治疗抑郁症伴躯体性疼痛障碍36例疗效研究
７天 内增至 ４ ６ ， ０～ ０ｍｇ 观察 ６周 ， 研究期 间不合 并使用其 他 抗精神病药 、 抗抑郁药 ， 对焦虑 、 睡眠障碍 者酌情使用苯 二氮
革类药 。
取 ， 大脑和脊髓 中 的 ５一Ｈ 使 Ｔ和 Ｎ Ｅ浓 度升高 ， 使这 两种 神 经递质在调控情感和对疼痛敏感程度方 面 的作用 提高 ， 加 增 机体对疼痛 的耐受力 ， 从而缓解 疼痛 。本 文治疗 ６周 时对
罗西汀或安慰 剂对照治疗抑郁症 ， 显示度洛西 汀对抑郁 症 均
盐酸度洛西 汀片剂 ， 初始剂量 ２ ， ０ｍｇ３～ 有效 Ｊ 。度 洛西汀能阻断 ５一羟色胺 （ ５一Ｈ ） Ｔ 和去甲肾上腺 素 （ Ｅ 的吸 收、 运 及结 合 ， 烈抑 制 ５一Ｈ Ｎ ） 转 强 Ｔ和 Ｎ Ｅ再摄
１２ １ 给药方法 ．．
１２ 方 法 ．
新 型抗抑郁药度洛西汀是 ５一羟色胺和去 甲肾上腺素 双 重吸收抑 制剂 （ Ｎ Ｉ ，０ ２年 获美 国食 品药 品监 督管 理局 Ｓ Ｒ ）２ ０
（ Ｄ 批 准用 于 治 疗抑 郁 症 。Ｎｅｅｂｒ Ａ、 ｉ ｅｆ ｄ Ｆ Ａ） ｉｒｎｅｇＡ Ｈｒ ｈ ｉ ｓ ｅ Ｒ Ｐｒ ｉ Ｃ ＢｉｙＲ Ｍ、ｅａ ａ 、 ａ ｅ 、 Ｋ等用度 洛西 汀与艾 司西酞 普兰 、 ｈＤ ｌ 帕
持续的躯体性疼痛 障碍是 一种 不能 用生理 过程 和躯体 障碍予以合理解释 的持续 、 严重 的疼 。 目前抑 郁症发病率 较高 ， 治疗抑郁症 的药物 较多 ， 度洛西汀是选择性 ５一羟色胺 和去 甲肾上腺素再摄取抑制剂 ， 研究 表 明抑郁症 可能是 由于
５一 羟色胺 和去 甲肾上腺素功 能缺乏所致 。本文 意在 了解度
孟 昭娟 ， 吕新 华
（ 辽宁省复员军人康 宁医院， 辽宁 兴城 １５ ０ ２ １０）
度洛西汀
下列噻吩化合物经Marmieh反应，然后用Yarnaguchi-Masher-Pohland(YMP)复合试剂LiAl2H2在乙醚中，于 -78℃进行不对称还原，而后加入氢溴酸，使还原产物以氢溴酸盐形式得到。再和1-氟萘进行烷基化反应，最后 去甲基化，产物以草酸盐的形式得到。
相关药品说AOIs)均抑制5-HT代谢，两药合用易出现严重不良反应，如中枢神经毒性或5HT综合征(其临床表现为高血压、高热、肌阵挛、激惹及烦躁不安、反射亢进、出汗、寒战及震颤)，甚至死亡。 禁止本药与MAOIs合用；停用MAOIs 14天后才能使用本药；停用本药5天后才能使用MAOIs。2.卷曲霉素、依诺沙 星、氟伏沙明及奎尼丁可抑制本药的代谢，增加本药血药浓度(或生物利用度)及毒性，两者合用须监测不良反应， 需要时减少本药剂量。3.本药与氟西汀、帕罗西汀合用，互相抑制代谢，两药的生物利用度、血药浓度均增加， 发生严重不良反应的危险性增加，合用时应调整两药剂量。4.本药可抑制三环类抗抑郁药(如阿米替林)的代谢， 两者合用，本药可增加后者的生物利用度、血药浓度及毒性。如必须合用，应密切监测三环类抗抑郁药的血药浓 度、中毒的症状及体征(抗胆碱能作用、过度镇静、意识混乱及心律失常)。5.本药可抑制吩噻嗪类药(奋乃静)的 代谢，增加后者的血药浓度及毒性(过度镇静、意识障碍、心律失常、直立性低血压、高热及锥体外系反应)。两 者合用应监测不良反应，必要时减少剂量。6.本药可抑制硫利达嗪的代谢，增加后者血药浓度及心脏毒性(QT间 期延长、尖端扭转性室性心动过速、心脏停搏)，两者不应合用。7.本药可抑制Ic类抗心律失常药的代谢，增加 后者的血药浓度及心脏毒性。两者合用应密切监测Ic类抗心律失常药的血药浓度及心电图。8.本药与中枢神经系 统抑制药合用，可引起精神运动性障碍恶化，禁止两者合用。食物不影响本药的血药峰浓度，但可减慢吸收，并 降低吸收度10% 。