第9章 钯催化C-C键交叉偶联反应的机理PPT
钯催化交叉偶联反应
钯催化的交叉偶联反应一、偶联反应综述1．交叉偶联反应偶联反应，从广义上讲，就是由两个有机分子进行某种化学反应而生成一个新有机分子的过程。
狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳－碳键生成的反应，根据类型的不同，又可分为自身偶联反应和交叉偶联。
交叉偶联反应是一个有机分子与另一有机分子发生的不对称偶联反应。
2．碳碳键形成的重要性新碳－碳键的形成在有机化学中是极其重要的。
人们了解了天然有机物质的结构和性能，并根据有机物质的结构，通过碳原子组装成链，建立有机分子，最终实现天然有机物质的人工合成。
目前为止，人类已经利用有机合成化学手段创造出几千万种物质，且越来越多的有机物质已经广泛应用到制药、建材、食品、纺织等人类生活领域，我们的生活也几乎离不开有机物了。
合成药物、塑料等有机物质时，需要用小的有机分子将碳原子连接在一起构建新的复杂大分子，因而有机合成中高效的连接碳－碳键的方法是有机合成化学中的重要工具。
从以往该领域诺贝尔化学奖的授予情况也可以看出合成新碳－碳键的重要性:1912年维克多·格林尼亚因发明格林尼亚试剂——有机镁试剂获奖，1950年迪尔斯和阿尔德因发明双烯反应迪尔斯－阿尔德反应获奖，1979年维蒂希与布朗因发明维蒂希反应共同获奖，2005年伊夫·肖万、罗伯特·格拉布、理查德·施罗克因在有机化学的烯烃复分解反应研究方面作了突出贡献获奖。
3．有机合成中的钯催化交叉偶联反应随着时代发展，合成有机化学的研究愈加深入，20世纪后半期，科学家们发现了大量通过过渡金属催化来创造新有机分子的反应，促使有机合成化学快速发展。
特别是赫克、根岸英一和铃木章发现的钯催化交叉偶联反应，为化学家们提供了一个更为精确有效的工具。
三位科学家发现的钯催化交叉偶联反应中都使用了金属钯作为反应的催化剂，当碳原子与钯原子连在一起时，钯原子唤醒了“懒惰”的碳原子但又不至于使它太活泼，于是形成温和的碳－钯键，在反应过程中，钯原子又可以把别的碳原子吸引过来，形成另一个金属－碳键，此时两个碳原子都连接在钯原子上，它们的距离足够接近而发生反应，生成新的碳－碳单键。
钯催化交叉偶联反应
钯催化的交叉偶联反应一、偶联反应综述1．交叉偶联反应偶联反应，从广义上讲，就是由两个有机分子进行某种化学反应而生成一个新有机分子的过程。
狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳－碳键生成的反应，根据类型的不同，又可分为自身偶联反应和交叉偶联。
交叉偶联反应是一个有机分子与另一有机分子发生的不对称偶联反应。
2．碳碳键形成的重要性新碳－碳键的形成在有机化学中是极其重要的。
人们了解了天然有机物质的结构和性能，并根据有机物质的结构，通过碳原子组装成链，建立有机分子，最终实现天然有机物质的人工合成。
目前为止，人类已经利用有机合成化学手段创造出几千万种物质，且越来越多的有机物质已经广泛应用到制药、建材、食品、纺织等人类生活领域，我们的生活也几乎离不开有机物了。
合成药物、塑料等有机物质时，需要用小的有机分子将碳原子连接在一起构建新的复杂大分子，因而有机合成中高效的连接碳－碳键的方法是有机合成化学中的重要工具。
从以往该领域诺贝尔化学奖的授予情况也可以看出合成新碳－碳键的重要性:1912年维克多·格林尼亚因发明格林尼亚试剂——有机镁试剂获奖，1950年迪尔斯和阿尔德因发明双烯反应迪尔斯－阿尔德反应获奖，1979年维蒂希与布朗因发明维蒂希反应共同获奖，2005年伊夫·肖万、罗伯特·格拉布、理查德·施罗克因在有机化学的烯烃复分解反应研究方面作了突出贡献获奖。
3．有机合成中的钯催化交叉偶联反应随着时代发展，合成有机化学的研究愈加深入，20世纪后半期，科学家们发现了大量通过过渡金属催化来创造新有机分子的反应，促使有机合成化学快速发展。
特别是赫克、根岸英一和铃木章发现的钯催化交叉偶联反应，为化学家们提供了一个更为精确有效的工具。
三位科学家发现的钯催化交叉偶联反应中都使用了金属钯作为反应的催化剂，当碳原子与钯原子连在一起时，钯原子唤醒了“懒惰”的碳原子但又不至于使它太活泼，于是形成温和的碳－钯键，在反应过程中，钯原子又可以把别的碳原子吸引过来，形成另一个金属－碳键，此时两个碳原子都连接在钯原子上，它们的距离足够接近而发生反应，生成新的碳－碳单键。
第9章 钯催化C-C键交叉偶联反应的机理
Negishi couplings
1 反式（trans）过渡态比顺式（cis）的更容易生成 2 两者是相互竞争的反应 3 只有顺式过渡态可以转化为最终产物 4 顺反式不会直接相互转换
8
Sonogashira couplings
1 Cu(I)可以活化炔烃生成炔基铜 2 根据脱质子和配体交换的顺序，可以将机理分为阳离子 型机理和阴离子型机理。 3 离子型机理与前两种机理存在竞争关系，可以有效提高 反应速率。 4 离子型机理中碱有两个作用：结合质子和卤素（吸电基 有利于反应进行）
9
C-H活化芳基化反应
1 转移金属化过程是反应的决速步 2 钯不与氢原子直接作用，碱与质子结合后形成卡宾可以 与钯结合形成稳定的环状过渡态 3 Concerted metalation deprotonation (CMD)机理
10
2.3 还原消除
trans
cis cis
1 只有顺式产物会进行还原消除 2 还原消除过程不可逆 3 过渡态能垒大小：vinyl < Ph < ethynyl < Me， 马来酰胺 < “empty” < ethylene < PMe3 ≈ MeCN 4 能垒大小与π电子接受能力成反比，因此π电子接受能力差的配体（PMe3）会在还原消除过程前解 离。
4
2.1 氧化加成
协同机理： 1 构型保持 2 气相反应 3 某些极性溶剂
SN2机理： 1 构型反转
2 液相反应
1 位阻小的磷配体，按SN2机理进行，在烷基位置反应。 2 位阻大的磷配体，按协同机理进行，在芳基位置反应。
Chem. Eur. J. 2010, 16, 13390-135397.2.2 转移金Fra bibliotek化11
钯催化交叉偶联反应
钯催化交叉偶联反应什么是钯催化交叉偶联反应？钯催化交叉偶联反应(Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reaction)是一种重要的有机合成反应。
它是一类碳-碳键构造的反应，是通过将两种不同的碳基官能团或碳碳键连接在一起，以形成新的C-C化合物。
反应机理在钯催化交叉偶联反应中，两个分子的有机基团进行偶联，然后由钯离子起催化作用，生成新的碳碳键。
催化剂形式上是Pd(0)配合物，反应机理如下：1.钯催化剂先通过脱对氢化学计量通常分配Pdcatalyst (I)。
2.钯催化剂进一步和配体形成配合物(PdL2)。
3.配合物和卤代烃发生交换生成过渡态PdL2(RX)。
过渡态中，钯离子与亲电吸引剂的卤素原子形成键；此过程中C-X钩体断裂，形成第一级碳中间体。
4.结合第二个有机基团生成PdL2(RY)介于新的物种。
5.最后的反应产物通常通过还原反应，将钯催化剂还原为Pd(0)。
应用钯催化交叉偶联反应已经成为有机合成中的重要反应之一，广泛应用于制药、化工、材料科学等领域。
其重要应用包括:•制备非对映选择性或对映选择性的C-C连接化合物。
•制备有机材料。
•合成复杂天然产物的合成方法研究。
反应类型钯催化交叉偶联反应可以根据反应物和类型进行分类。
最常用的交叉偶联反应类型是官能团反应 (Functional Group Coupling) 和碳-碳双键偶联反应 (Carbon-Carbon Double Bond Coupling)，这些反应分类包括下列:1.骨架化反应 (Fragmentation Reaction)2.偶联反应 (Cross-Coupling Reaction)3.代换反应 (Substitution Reaction)4.重排反应 (Rearrangement Reaction)反应优点由于钯催化交叉偶联反应具有高效性、选择性、重复性和收率高的特点，它已经成为有机化学领域极为重要的反应之一。
钯催化反应及其机理
钯催化反应及其机理研究摘要：目前过渡金属催化的有机反应研究一直是一个比较热的话题，其中由于钯催化的反应活性和稳定性等原因，使其在有机反应中得到了广泛的使用，被全球广泛关注。
本文主要列举了钯催化的交叉偶联反应的机理，及与偶联反应相关的钯催化的碳氢键活化反应、钯催化的脂肪醇的芳基化反应等的机理。
关键词：过渡金属催化偶联反应钯催化机理1.引言进入二十一世纪以后，钯催化的偶联反应已经建立了比较完整的理论体系，研究的侧重点也和以前有所不同化学键的断裂和形成是有机化学的核心问题之一。
在众多化学键的断裂和形成方式中，过渡金属催化的有机反应有着独特的优势：这类反应通常具有温和的反应条件，产率很高并有很好的选择性（包含立体、化学、区域选择性）。
很多常规方法根本无法实现的化学反应，采用了过渡金属催化后可以很容易地得到实现。
在众多过渡金属中，金属钯是目前研究得最深入的一个。
自上世纪七十年代以来，随着Kumada，Heck，Suzuki，Negishi [1]等偶联反应的陆续发现，钯催化的有机反应发展十分迅速，时至今日，钯催化的偶联反应作为形成碳-碳、碳-杂键最简洁有效的方法之一，已经得到了广泛应用。
2.钯催化各反应机理的研究2.1.钯催化的交叉偶联反应自上世纪七十年代以来，随着Kumada，Heck，Suzuki，Negishi 等偶联反应的陆续发现[1]，钯催化的有机反应发展十分迅速，时至今日，钯催化的偶联反应作为形成碳-碳、碳-杂键最简洁有效的方法之一，已经得到了广泛应用[2]。
交叉偶联，就是两个不同的有机分子通过反应连在了一起（英文中交叉偶联为crosscoupling，同种分子偶联为homo coupling）。
2.1.1Heck反应Heck 反应是不饱和卤代烃和烯烃在强碱和钯催化下生成取代烯烃的反应，是一类形成与不饱和双键相连的新C—C 键的重要反应[3]。
反应物主要为卤代芳烃（碘、溴）与含有α－吸电子基团的烯烃，生成物为芳香代烯烃。
09-钯催化反应
4
Kumada交叉偶联反应
二、Kumada交叉偶联反应的特点（续） 4 、使用配体 dppf 会一定程度上减慢 -H 消除，加速还原消除， 因此，可以使仲烷基格氏试剂在反应中不发生异构化；
5、氯代芳香化合物反应很顺利，即使是氟苯也能碱性Ni催化 的交叉偶联反应；
6、偶联反应具有立体选择性，起始的烯基卤代物的立体化学 保持；
27
Sonogashira交叉偶联反应
二、Sonogashira交叉偶联反应的特点
1、交叉偶联反应在室温或稍高于室温的温度下进行，这比 Castro-Stephens偶联的反应条件要温和得多，是一大优点；
2、使用催化量的Cu助催化剂，可以避免极易爆炸的炔铜(摇晃就 可能引起爆炸)的处置； 3 、 Cu(I) 化 合 物 可 以 用 市 售 的 CuI 或 CuBr ， 通 常 用 底 物 的 0.55mol%的助催化剂量； 4、最好的Pd催化剂是Pd(PPh3)2Cl2 or Pd(PPh3)4；
5、溶剂和试剂不需要严格干燥，然而，为了保持 Pd 催化剂的活 28 性，溶剂的脱氧是必需的；
Sonogashira交叉偶联反应
二、Sonogashira交叉偶联反应的特点（续）
6、通常碱也同时用作溶剂，偶尔也用一个助溶剂；
7、不论实验量的大小，反应总是进行得很好；
8、偶联反应是立体选择性的，底物的立体化学在产物中保持； 9、卤代物的反应活性顺序：I ≈ OTf > Br >> Cl； 10、碘和溴的活性差异相当大，因此在溴存在下，仍选择性地与 碘反应；
有机合成反应
第九章 钯催化反应中的人名反应
1
Kumada交叉偶联反应
Kumada cross-coupling reaction
交叉偶联反应
四川师范大学化学与材料科学学院
17
交叉偶联反应
The key is the choice of ligand ……
R1
P(t-Bu)3
Ar N N Ar
PR2
Adam, F. L.; Fu, G. C. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 4176
Ph-X BDE:Cl: 96 kcal mol-1 F: 126 kcal mol-1 CN: 132 kcal mol-1
交叉偶联反应
交叉偶联反应
主讲人：向仕凯 博士、讲师
xiangsk@
四川师范大学化学与材料科学学院
1
Suzuki偶联反应高分子材料: 液晶性、导电性、 发光性等
交叉偶联反应
2007
四川师范大学化学与材料科学学院
3
交叉偶联反应
抗真菌药物、天然药物
Ambruticin (1) is a novel antifungal agent that was isolated from fermentation extracts
R R' Negishi偶联
HY R'
Sn R'
Y= N, O, S
R
Y R'
R R'
Buchwald-Hartwig偶联
Stille偶联
Si R'
R R' Hiyama偶联
Ar
I > Ar Br >> Ar Cl
Ar
X
MLn
M
Ar X
Ph-X BDE: I: 65 kcal mol-1 Br: 81 kcal mol-1 Cl: 96 kcal mol-1
金属钯催化的碳-碳偶联反应
金属钯催化的碳-碳偶联反应中文在有机化学中，C-C键的形成是有机合成研究的重要内容，而纳米过渡金属催化的偶联反应则是形成C-C键的一种有效手段。
在经典的纳米过渡金属催化的C-C偶联反应的基础上，我们不断寻找新的催化剂，优化反应体系，以期使传统的C-C偶联反应达到更好的效果。
本文中，我们采用一种新的磁性纳米Pd/Fe3O4/s-G催化剂，利用一锅法从芳胺衍生物出发，通过对反应条件的优化，分别采用亚硝酸叔丁酯和BF3•Et2O为重氮化试剂和添加剂，在甲醇溶剂中保持60 ℃反应5小时，经过重氮化/Suzuki偶联反应，成功实现了芳胺与芳基硼酸衍生物的交叉偶联反应。
该反应是对经典Suzuki反应的有益补充，同时也为联芳基类化合物的形成提供了新的论文方法。
与此同时，我们对新的磁性纳米Pd催化剂的循环实验进行了研究，结果表明，该催化剂能够重复使用4次并且保证催化效率基本不变，且易于通过磁性分离进行回收。
近几年来，非活性的C-H键官能化反应一直是有机化学中的研究热点。
虽然在C-H活化方面各国的研究学者已经取得了很大进展，但是将C-H键直接转化成C-C、C-X、C-N、C-O、C-S 键等，仍然是具有挑战性的课题。
虽然已有多种官能团被用于导向的C-H键活化，但Pd催化的以乙酰基为导向基团的C-H活化反应目前仅有过一例报道。
在本文中，我们以芳香酮类化合物和烯烃为底物，以Pd(OAc)2为催化剂，Cu(OAc)2•H2O为氧化剂，完成了酰基邻位sp2 C-H键活化氧化Heck反应。
该反应是导向的氧化C-H官能化反应的一个新的发展。
译文In the field of organic chemistry, the formation of C-C is an important content of organic synthesis, while the nano transition-metal-catalyzed cross-couplings are the effective measures of the formation of C-C. In the basement of classical C-C cross-couplings, we keep looking for new catalysts and optimizing reaction systems in order to make traditional C-C cross-couplings to achieve better effect. In this article, a new, magnetic Pd/Fe3O4/s-G-catalyzed one-pot diazotization/cross-coupling of anilines and arylboronic acids has been developed. Through the on-going optimation of our reaction, we at last choose tBuONO as diazo reagent and BF3•Et2O as the additive. The experiments are conducted in MeOH at sixty degrees celsius and the reaction time is five hours. This process complemented the traditional Suzuki cross-couplings and provided a more economic approach for the preparation of biaryl products. At the same time, we have also studied the cycle test of our new catalyst. It turned out that this kind of catalyst can be reused four times and the effect is largely unchanged. The recycling of the catalyst is very convenient through magnetic separation. In recent years, the activation of inact C-H has been the researchfocus of organic chemistry. Although there has been great progress on the activation of C-H around the world, we still face huge challenges in transforming C-H to C-C, C-X, C-N, C-O, C-S directly. There is only one case of Pd-catalyzed reactions about the activation of C-H with acetyl as the directing group though a lot of functional groups have been used in directed C-H activation. In this article, Pd(OAc)2 and Cu(OAc)2•H2O are served as the catalyst and oxidant separately. We use aromatic ketone derivatives and olefins as our reaction substrates and achieve the ortho-activation of sp2 C-H and oxidative Heck reaction smoothly. This is a new development of directed and oxidative functionalization of C-H.。
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1 Pathway 0: 没有碱反应不能进 行。
2 Pathway A: 主要的反应途径， 碱首先活化硼酸。
3 Pathway B: 与Pathway A属于 竞争反应，碱首先活化钯中间体。
Stille couplings
1 环合机理 A：钯过渡态上只有一个配体配位 B：有利于配体离去的特性（大位阻的磷配 体） C：环合步骤为决速步（F取代Cl降低能垒， Au降低环合过渡态的位阻）
2.1 氧化加成
协同机理：
1 构型保持 2 气相反应 3 某些极性 溶剂
SN2 机 理 ： 1 构型反 转
2 液相反 应
1 位阻小的磷配体，按SN2机理进行，在 烷基位置反应。 2 位阻大的磷配体，按协同机理进行，在 芳基位置反应。
Chem. Eur. J. 2010,
2.2 转移金属化
Suzuki couplings
1 转移金属化过程是反应的决速步 2 钯不与氢原子直接作用，碱与质子结合 后形成卡宾可以与钯结合形成稳定的环状 过渡态 3 Concerted metalation deprotonation (CMD)机理
2.3 还原消除
tran s
cis
cis
1 只有顺式产物会进行还原消除
2 还原消除过程不可逆
实验化学 Experime
ntal Chemistr
y
有机反应机 理
钯催化C-C键交叉偶联反应 及其机理
Acc. Chem. Res. 2013, 46, 2626-
1. 钯催化C-C键交叉偶联反应
Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5062-5085.
2. 反应机理
1 氧化加成
2 转移金属化
3 还原消除
存在问题：
1 缺乏更为具体深入的理论和验证研 究。 2 对于具体的因素和条件对于反应的 影响缺乏明确和系统解释和依据，如 配体、金属和底物的类型对于反应的 影响。
2 线性机理 A：钯过渡态上有两个配体配位 B：有利于X基团离去的特征（极性溶剂、 三氟磺酸基） C：锡试剂取代X基团是最高能垒
Negishi ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱouplings
1 反式（trans）过渡态比顺式（cis）的更 容易生成 2 两者是相互竞争的反应 3 只有顺式过渡态可以转化为最终产物 4 顺反式不会直接相互转换
3 过渡态能垒大小：vinyl < Ph < ethynyl < Me， 马来酰胺 < “empty” < ethylene < PMe3 ≈ MeCN
4 能垒大小与π电子接受能力成反比，因此π电子接受能力差的配体 （PMe3）会在还原消除过程前解离。
3. 结论
计算化学 Computatio
nal Chemistry
Sonogashira couplings
1 Cu(I)可以活化炔烃生成炔基铜 2 根据脱质子和配体交换的顺序，可以将 机理分为阳离子型机理和阴离子型机理。 3 离子型机理与前两种机理存在竞争关系， 可以有效提高反应速率。 4 离子型机理中碱有两个作用：结合质子 和卤素（吸电基有利于反应进行）
C-H活化芳基化反 应