第十六章杂环化合物生物碱

第十六章 杂环化合物、生物碱杂环化合物的定义：在环状有机化合物中，构成环的原子除了碳原子外还含有其他原子，这环状种化合物就叫做杂环化合物（heterocyclic compound ）。

除碳以外的其他原子叫做杂原子。

常见的杂原子有：氮、氧、硫。

第一节 杂环化合物的分类和命名 一、 分类按照环的大小和环的数目可分为：杂环单杂环五元环六元环苯环与单杂环的稠合杂环(苯并杂环)两个或两个以上单杂环的稠合杂环O SN H稠杂环NNNNN HN二、 命名1、音译法：根据外文译音，选用同音汉字，加“口”字旁表示杂环。

O S N H 吡咯呋喃噻吩吡啶N pyrrolefuranthiophenepyridine N H 吲哚indole N N咪啶pyrimidine取代杂环的命名： ① 杂环的编号从杂原子起依次1,2,3 ……（或：α,β,γ……）。

② 如环上不止一个杂原子时，则从O 、S 、N 的顺序依次编号。

③ 有两个相同杂原子的，应从连有H 原子或取代基的开始编号。

④ 编号时注意杂原子或取代基的位次之和最小。

⑤ 稠杂环是特定的母体和固定的编号。

N S 512435-乙基噻唑N N H123454-甲基咪唑CH 3C 2H 5N CH 31234563-甲基吡啶2、根据结构命名：即根据相应于杂环的碳环来命名，把杂环看作是相应的碳环中的碳原子被杂原子置换而形成的。

例如，吡啶可看作是苯环上一个碳原子被氮原子置换而成的，所以叫做氮杂苯。

OSN HN茂(环戊二烯)氮茂氧茂硫茂NN苯氮苯1,3-二氮苯第二节 一杂五元杂环化合物含有一个杂原子的典型五元杂环是呋喃、噻吩、吡咯。

O SN H一、 呋喃、噻吩、吡咯的结构1、据现代物理方法证明：① 呋喃、噻吩、吡咯都是一个平面的五元环结构，即成环的四个C 原子和一个杂原子都是以SP 2杂化轨道成键的。

②环上每个碳原子的P 轨道有一个电子，杂原子P 轨道上有两个电子。

③ P 轨道垂直于五元环的平面，互相侧面重叠而形成一个与苯环相似的闭合共轭体系。

④ 五元环的六个π电子分布在包括环上五个原子在内的分子轨道。

2、分子结构符合休克尔(Huckel)规则（4n+2=6,n=1），π电子数为6。

具有芳香性。

但芳性比苯弱，环的稳定性差。

3、芳香性秩序： 苯 ＞ 噻吩 ＞ 吡咯 ＞ 呋喃呋喃的芳香性最弱，实际上它可以进行双烯加成反应，表现出共轭二烯烃的性质。

4、它们的键长数据如下[单位（ppm ）]：O S N 140145135172143137138144135137 5、吡咯、呋喃、噻吩环上杂原子氮、氧、硫的未共用电子对参与环的共轭体系，使环上的电子云密度增大。

因此，它们都比苯活泼，比苯容易进行亲电取代反应，而且它们进行亲电取代反应的活泼性顺序是： 吡咯 > 呋喃 > 噻吩 > 苯 X+(CF 3CO)2OX COCF 3+CF 3COOH三氟乙酐酰化二、 呋喃、噻吩、吡咯的性质1、亲电取代反应——主要在杂原子的α位：它是呋喃、吡咯、噻吩的典型反应。

由于它们环上的电子云密度比苯大，比苯容易发生亲电取代反应。

同时环稳定性比苯差，因此反应条件与苯不同，需要在较温和的条件下反应，以避免氧化、开环或聚合等副反应。

（1）卤代 ：OO Br７５%+Br 2二氧六环N H+Br 2乙醇N HBr BrBrBr（2）硝化 ：S+乙酐SNO 2SNO 270%5%CH 3C ONO 2O+（3）磺化 ：ON SO 3-+HCl O SO 3H+吡啶三氧化硫呋喃－２－磺酸（4）乙酰化 ：OBF 3OCOCH 3(CH 3CO)2O+♣ 亲电取代反应小结：亲电取代反应的活性： 吡咯 ＞呋喃 ＞ 噻吩 ＞ 苯 亲电基团一般进入杂原子的邻位即α位。

第二个取代基的位置受第一个定位基的影响。

XY +Br 2X YXYBrX若环上已有两个取代基，则第三个取代基进入β位，并受前两个定位基的影响。

2、加成反应： （1）D —A 反应：O顺丁烯二酸酐25℃OOH H O O+OOONH H N+苯炔（2）加氢反应：进行催化氢化反应，失去芳香性而得到饱和的杂环化合物。

OOSS N HNH3、噻吩的反应：噻吩的磺化比苯容易，在室温下用浓硫酸即可进行反应。

S+浓H 2SO 4室温S SO 3H噻吩－２－磺酸用此反应可以除去粗苯中的少量噻吩。

4、吡咯的酸碱性：弱酸性 吡咯N 原子上的H 原子都有微弱的酸性。

弱碱性 吡咯是一个环状的二级胺。

N HKOH N - K ++NN - K ++CH 3COClCOCH 3N HCOCH 3N-乙酰基吡咯N - K N H COOHCO 2H O N - K +N CH 3I3H3吡咯还能和格氏试剂反应：N H+R MgXN +RHN N HR R吡咯的亲电取代活性类似于苯胺、苯酚，它可进行瑞穆尔—蒂曼反应，并可与重氮盐偶联。

N H+CHCl 3+KOH N H CHO 2-吡咯甲醛N H+C 6H 5N 2Cl -N HN 2-吡咯偶氮苯H +N C 6H 5三、 呋喃、噻吩、吡咯的来源1、工业制备噻吩是用丁烷、丁烯或丁二烯与硫磺一起加高温反应而制得：600℃CH 3CH 2CH 2CH 3+SS +H 2S2、吡咯存在于骨焦油中，它可用下法进行合成：HC CH +2CH 22C CCH 2OHN H Cu 2C 2NH 3压力3、呋喃存在于木焦油中，它很容易由农副产品经下述一系列反应而制得：400℃戊糖O CHO花生壳玉米芯稻壳(C 5H 10O 5)n HCl 水解(CHOH)3CHOCHO -3H 2OO催化剂-CO聚戊糖糠醛4、某些取代的吡咯、呋喃和噻吩可从母体杂环经过取代反应而制得。

但大多数是从开链化合物通过闭环而制得：O OCH 3CH 3OCH 3CH 3SCH 3CH 3N HCH 3CH 35、吡咯的克诺尔(Knorr)合成法：N HCH 3CO 2C 2H 5CH 3CH 3CH 2O 2CCH 3CH NH 2C OC 2H 5O O CH 3COCH 2CO 2C 2H 5CH 3CO 2H25℃N HCH 3CH 3CH 3CH 2NH 3Cl -O CH 3CH 3O +NaOH四、 重要衍生物1、呋喃衍生物—糠醛OCHOH C H C CHCOHHO OHOHH 稀酸△-3H OH CHOO 浓NaOHO CH2OHO COOH +22、吡咯衍生物—叶绿素、血红素和维生素B 12 （1）、结构：γ（2）、衍生物：① 叶绿素a 、b 中心离子为Mg 2+② 血红素 中心离子为Fe 2+ ③ 维生素B 12 中心离子为Co第三节 一杂六元杂环化合 一、 吡啶的结构1、结构：吡啶的结构与苯相似，也符合休克尔规则，具有芳香性。

N吡啶分子中的五个碳原子和一个氮原子都是以SP2杂化轨道成键的，六个原子都在一个平面上。

同时每个原子各提供一个P 电子，它们的P 轨道与环平面垂直，互相重叠成闭合共轭体系。

2、吡啶的来源和制取：C CH ROOCCH OH NHH H CO HHC C H COOR CH 3HO 乙酸乙酯甲醛氨乙酸乙酯N HCOOR CH 3ROOC CH 3H 2SO 4HNO 3N CH 3ROOC3(C 2H 5)2NH二、 吡啶的性质 1、 碱性吡啶是一个弱碱，它能接受一个质子，其碱性比吡咯强。

+N+HClN HCl -N N+SO 33碱性秩序：三甲胺 ＞ 吡啶 ＞ 苯胺 ＞ 吡咯 吡啶也易与碘甲烷作用生成季铵盐：N+CH 3IN +3I 290~300℃N CH 3+I -+N +I -CH 32、 亲电取代与亲核取代反应吡啶环由于氮原子的电负性大，环上的电子云向氮转移，而且一般在进行亲电取代的酸性条件下，氮上的孤电子对被质子化或路易斯酸形成络合物，使氮原子带正电。

NNBr NNO 2NSO 3H39% 3-溴吡啶6% 3-硝基吡啶70% 吡啶-3-磺酸4亲电取代：条件强烈；进入吡啶环的β位 。

N+N NNa2+H 2+NaOH其反应过程为：N+NaNH2+H --H NNH2吡啶和强碱性的苯基锂反应，发生类似的亲核取代反应：NC 6H 5N++LiHC 6H 5-Li +NOCH 3NCl3、 氧化还原反应吡啶环由于电子云密度低，对氧化剂一般比苯环稳定，而对还原剂则比苯环活泼。

NNCOOH COOHHNO 3△喹啉NNa + C 2H 5OH室温N H六氢吡啶HNO 3△Nβ-吡啶甲酸（烟酸）NCOOH N CH 3尼古丁——烟碱4、 吡啶 离子的亲核加成反应吡啶 离子容易在２或４位与亲核试剂发生加成，例如：3X N CH 3N CH 3O K 2Fe(CN)6三、吡啶的重要衍生物1、雷米丰（remifonum ）学名异烟酰肼，是一种白色固体，熔点在170—180 ℃之间，易溶于水，γ-吡啶甲酸（异烟酸）与肼缩合即可得到：NCOOH +H 2N NH NCONHNH 2雷米丰2、维生素B6自然界存在的维生素B6 是有下列三种物质组成的：N CH 2OHCH 3HO2OH吡多醇N CHOCH 3HOCH 2OH吡多醛NCH 2NH 2CH 3HO2OH吡多胺3、维生素PP维生素PP 包括两种物质，即β-吡啶甲酸和β–吡啶甲酰胺：β-吡啶甲酸（烟酸）NCOOHβ-吡啶甲酰胺NCONH 25、 吡啶的锰络合物。

第四节 二杂五元杂环化合物五元杂环中含有两个杂原子，其中一个必须是氮原子的体系叫做唑（azole ）。

二杂五元杂环化合物主要有：12345N N HN N HN S1234512345吡唑咪唑噻唑它们可看作是吡咯和噻吩环上的一个次甲基被一个叔胺基取代形成的杂环化合物。

一、 碱性它们都具有弱碱性，其碱性都比吡咯强。

可见在环中引入一个氮原子碱性即大大增加。

这是由于引入的氮原子的未共用电子对没有参加共轭体系而较易与氢离子结合。

NN N NH NN N N HH吡唑的氢键缔合咪唑的氢键缔合二、 环稳定性它们都比相应的一元杂环稳定，它们对氧化剂不敏感，对酸也比较稳定，不易开环聚合。

NN H CH 34-甲基吡唑吡唑-4-羧酸NN HCOOHKMnO4OH -三、 亲电取代反应它们都能进行亲电取代反应，但它们的活性都比一杂五元环低得多。

因此，反应条件要求较剧烈，而且吡唑进行亲电取代，取代基主要进入4位，而咪唑和噻唑则主要进入5位。

12345N N HHNO 3+H 2SO 4N N H NO 2+H 2ON S 12345H 2SO 4NS3S+H 2O四、 互变异构现象吡唑和咪唑都能发生互变异构现象。

N N H12345CH 3NH N1234535-甲基吡唑3-甲基吡唑4-甲基咪唑5-甲基咪唑N N H12345NH N 12345CH 3CH 3五、 重要衍生物吡唑、咪唑和噻唑的衍生物主要是一些常用得到药物，如吡唑酮是安替匹林、氨基比林和安乃进等解热镇痛药物的基本结构：N NR CH 3CH 3OR=R=R=安替匹林：氨基比林：安乃进：H N(CH 3)2N CH 3CH 2SO 3Na第五节 二杂六元杂环化合物在吡啶分子中引入第二个氮原子，有三种可能的位置：1，2位、1，3位和1，4位。