11 固体制剂-1 (散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣)

第十一章固体制剂-1（散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）固体制剂常用的固体制剂包括：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等固体制剂的共性：（1）物理、化学稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服用与携带方便；（2）制备过程前处理的单元操作经历相同；（3）药物在体内首先溶解后才能透过生理膜，被吸收入血。

固体剂型的制备工艺流程图对于固体制剂来说药物需溶解后才能被胃肠道所吸收，特别是对一些口服制剂吸收的快慢顺序：溶液剂>混悬剂>散剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>丸剂三、Noyes-Whitney方程药物溶出速度可用Noyes-Whitney方程描述：dC/dt=KS (CS-C)K=D/Vδ式中：K-溶出速度常数S-溶出界面面积D-药物的扩散系数CS-固体表面药物的饱和浓度δ-扩散边界层厚C-溶液主体中药物的浓度V-溶出介质的体积改善药物溶出速度的措施：（1）增大药物的溶出面积（粉碎，崩解）（2）增大溶解速度常数（加强搅拌）（3）提高药物的溶解度（提高温度，改变晶型，制成固体分散物等）粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积。

对于难溶性药物提高溶出度的有效方法是：第二节散剂散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可外用也可内服。

特点:①粉碎程度大，比表面积大、易于分散、起效快；②外用覆盖面积大，可以同时发挥保护和收敛等作用；③贮存、运输、携带比较方便；④制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。

此外还有飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等特点散剂的制备物料前处理→粉碎→过筛→混合→分剂量→质量检查→包装储存固体药物的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。

粉碎度或粉碎比（n）n = D1/D2D1粉碎前的粒度D2粉碎后的粒度粉碎操作的意义：有利于提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；有利于各成分的混合均匀；有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；有助于从天然药物中提取有效成分等。

粉碎机有（1）研钵（2）球磨机（3）冲击式粉碎机（4）流能磨等（三）筛分筛分法（sieving method)是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。

筛分的目的是为了获得较均匀的粒子群（四）混合混合（mixing）将两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。

混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一。

混合度（degree of mixing）是表示物料混合均匀程度的指标。

大小介于0~1之间。

混合机理：对流混合、剪切混合、扩散混合。

三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的。

混合的影响因素设备类型的影响（混合机的形状及尺寸，内部插入物，材质及表面情况等。

）操作条件的影响（物料的填充量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。

）均匀混合应充分考虑以下因素：①组分的比例②组分的密度③组分的粘附性与带电性④含液体或易吸湿性的组分⑤形成低共熔混合物的组分组分比例相差过大时，应采用等量递加混合法（又称配研法）混合，即量小药物研细后，加入等体积其它药物细粉混匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成。

若密度及粒度差异较大时，应将密度小（质轻）或粒径大者先放入混合容器中，再放入密度大（质重）或粒径小者，并选择适宜的混合时间。

分剂量是将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。

常用的方法：目测法、重量法、容量法。

散剂的质量检查1）含量均匀度2）水分3）装量差异4）吸湿性临界相对湿度（critical relative humidity,CHR)是水溶性药物的特征参数。

空气的相对湿度高于物料的临界相对湿度时极易吸潮。

几种水溶性药物混合后，混合物的CRH约等于各组分CRH 的乘积，因此，这类药物混合或保存必须在低于混合物CRH的环境下进行才能有效地防止吸潮。

非水溶性药物无特定的CRH 值，其混合物料的吸湿量具有加和性。

第三节颗粒剂颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂。

一般按其在水中的溶解度分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂。

颗粒剂的特点（1）飞散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少；（2）服用方便，可根据需要制成色、香、味具全的颗粒剂；（3）可对颗粒剂进行包衣，使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等，但必须保证包衣的均匀性；（4）多种颗粒混合时易发生离析现象，从而导致剂量不准确。

颗粒剂的制备：具体步骤：①制软材②制湿颗粒（流化制粒）③湿颗粒的干燥④整粒与分级⑤质量检查与分剂量制粒方法大体分两类，湿法制粒和干法制粒。

传统的湿法制粒是目前制备颗粒剂的主要方法。

颗粒剂的质量检查①外观②粒度③干燥失重④溶化性⑤装量差异凡规定检查含量均匀度的颗粒剂，一般不需再进行装量差异检查第四节片剂片剂（Tablets）是指药物与辅料均匀混合后压制而成的片状制剂，它是现代药物制剂中应用最为广泛的重要剂型之一，其外观既有圆形的，也有异形的（如椭圆型、三角形、菱形等）。

（一）片剂的特点—---优点：剂量准确，含量均匀，以片数作为剂量单位；化学稳定性较好，因为体积较小、致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，必要时通过包衣加以保护；携带、运输、服用均较方便；生产的机械化、自动化程度较高，产量大，成本及售价较低；可以制成不同类型的各种片剂，以满足临床的不同需要（一）片剂的特点—---不足幼儿及昏迷病人不易吞服；压片时加入的辅料，有时影响药物的溶出和生物利用度；如含有挥发成分，久贮含量有所下降。

（二）片剂的分类l．口服用片剂(2)包衣片(coated tablets)按照包衣物料或作用的不同，可分为：糖衣片；薄膜衣片；肠溶衣片等。

(3)泡腾片（Effervescent tablets）是含有泡腾崩解剂的片剂。

非常适用于儿童、老人及吞服药片有困难的病人。

(4)咀嚼片（Chewable tablets）(5)分散片(dispersible tablets)(6)缓释片（Sustained release tablets）或控释片（Controlled release tablets）(7)多层片（Multilayer tablets）2.口腔用片剂(1)舌下片（Sublingual tablets）免肝脏对药物的首过作用。

如硝酸甘油片(2)口含片（toroches）(3)口腔贴片Buccal tablets ）3.外用片剂（1）可溶片（2）阴道片二、片剂的常用辅料辅料（excipients or adjuvants）系指片剂中除药物以外的所有附加物料的总称，亦称赋形剂。

作用：填充作用、粘合作用、吸附作用、崩解作用、润滑作用等片剂辅料的质量要求要求：有较高的化学稳定性，不与主药发生任何物理化学反应，对人体无毒、无害、无不良反应，不影响主药的疗效和含量测定。

包含以下几大类：（一）稀释剂（Diluents）其主要作用是用来增加片剂的重量或体积，亦称为填充剂（Fil1ers）。

常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等；1.淀粉（starch)性质稳定，可与大多数药物配伍，吸湿性小，价格便宜。

可压性差，常于可压性较好的糖粉、糊精、乳糖等混合使用。

2.蔗糖系指结晶性蔗糖经低温干燥、粉碎后而成的白色粉末，其优点在于粘合力强，可用来增加片剂的硬度，使片剂的表面光滑美观。

吸湿性较强，常于糊精、淀粉配合使用。

3.糊精（dextrin)淀粉水解的中间产物，在热水中易溶，不溶于乙醇。

粘结性较强，易造成片剂的麻点和水印。

糊精用量要少，并与糖粉合用为宜。

影响崩解度和主药含测。

4.乳糖（lactose)易溶于水，微溶于乙醇。

化学性质稳定，无吸湿性，适用于具有引湿性的药物。

可压性好乳糖是一种优良稀释剂，制成的片剂光洁明亮美观，对主药含量测定无影响。

非结晶性乳糖可供粉末直接压片。

5.可压性淀粉亦称预胶化淀粉本品具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干粘性，并有较好的崩解作用。

本品作为多功能辅料，常用于粉末直接压片。

6.微晶纤维素（microcrystalline cellulose, MCC)具有较强的结合力与良好的可压性，亦有“干粘合剂”之称，可用于粉末直接压片。

片剂中含有20%以上的微晶纤维素时，崩解性较好。

7.无机盐类主要是一些无机钙盐，其中硫酸钙较为常用，其性质稳定，无嗅无味，微溶于水，与多种药物均可配伍，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。

在片剂辅料中常使用二水硫酸钙。

但应注意硫酸钙对某些主药（四环素类药物）的吸收有干扰，此时不宜使用。

8.糖醇类较适于制备咀嚼片，但价格稍贵，常与蔗糖配合使用。

（二）湿润剂与粘合剂湿润剂(moistening agent)系指本身无粘性，但能诱发待制粒物料的粘性，从而达到制粒、压片的目的。

粘合剂(adhesives)系指使无粘性或粘性不足的物料给予粘性，从而使物料聚结成粒的辅料。

选用湿润剂和粘合剂一定要合适，粘度要适当，不但能使药物制成颗粒，压成片剂；还要使片剂外观光滑、崩解度合格才行。

润湿剂：(1)蒸馏水适用于遇水便能诱发出粘性的制粒物料。

(2)乙醇粘合剂1.淀粉浆是片剂中最常用的粘合剂，淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，（CMC-Na）、（5）乙基纤维素EC3.聚维酮PVP4.明胶5.聚乙二醇PEG6.其他粘合剂聚乙烯醇(PVA，常用浓度为5%~20%)、蔗糖(常用浓度为50~70%)、液体葡萄糖、丙烯酸树脂、玉米元、桃胶、麦芽糖醇、泊洛沙姆、海藻酸钠、单月桂酸酯等。

制粒时主要根据物料的性质以及实践经验选择适宜的粘合剂、浓度及其用量等。

（三）崩解剂（disintegrants）崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的辅料。

其作用是消除因粘合剂或高压产生的结合力，使药物易于吸收，并达到有效的生物利用度。

崩解时限为检查片剂质量的主要内容，快速崩解对于难溶性药物的片剂更具实际意义。

片剂崩解经历润湿、虹吸、破碎三个过程崩解剂的作用机理：毛细管作用、膨胀作用、润湿热、产气作用常用崩解剂有1.干淀粉（是一种最为经典的崩解剂）；2.羧甲基淀粉钠CMS-Na；3.低取代羟丙基纤维素（L－HPC）；4.交联羧甲基纤维素钠CCNa；5.交联聚维酮；6.泡腾崩解剂崩解剂的加入方法：（1）外加法：是将崩解剂加入于压片之前的干颗粒中，片剂的崩解将发生在颗粒之间。

（2）内加法：是将崩解剂加入于制粒过程中，片剂的崩解将发生在颗粒之间（3）内、外加法：内外加法是内加一部分，外加一部分，可使片剂的崩解既发生在颗粒内部又发生在颗粒之间，从而达到良好的崩解效果。

通常内加崩解剂占崩解剂总量的50~70%，外加的占25%~50%。