药剂学：第5章 药物代谢
第五讲药物代谢
问题：1、“约99%药物经CYP3A催化代谢为羧酸代谢物和无 活性的去烃基物”是通过什么样的研究得出的结论？ 2、为什么酮康唑和依他康唑可抑制本品代谢，使药物 在体内蓄积而引起尖端扭转性室性心律失常？
由于溶解差异，吸收快慢、吸收量多少。
（四）手性药物
（五） 药物的相互作用
•
药物联用时，药物之间产生作用，通过对酶影
响体现，是药物相互作用的一个组成部分。
• 抑制作用（inhibition） 药物代谢被其它药物所抑制，
抑制代谢的药物称为酶抑制剂（inhibtor）。
• 诱导作用（induction） 药物代谢被其它药物所促进，
第五讲药物代谢
第五章 药物代谢
药剂学教研室
1概
主要内容
述
2
药物代谢酶及其组织分布
3
药物代谢反应的类型
4
影响药物代谢的因素
5 药物代谢的研究方法
6
药物代谢在新药研发中的应用
案例1 抗变态反应药物特非那丁说明书中药动学及药物相互作用叙述：
【药动学】口服本品胃肠吸收良好，有明显首过效应，约99%药物经CYP3A
原、水解生成极性基团的反应。
•
• 2.第二相反应
药物或第一相反应生成的代谢产物 结构中极性基团与机体内源性物质 生成结合物（葡萄糖醛酸、硫酸、甘 氨酸、乙酰化、甲基化）。
一、氧化反应
•
氧化是最为常见的药物代谢反应，可由肝微粒体酶或非微粒
体酶催化。
• （一） 细胞色素P450系统
• 1. 催化原理
• 2. 氧化类型
• 代谢在酶系统参与下，可能出现饱和现象。
生物药剂学与药物动力学考试复习资料
生物利用度：指剂型中的药物被吸收进入体循环的速度与程度。有相对生物利用度（ ）和绝对生物利用度（ ）。
绝对生物利用度：是药物吸收进入人体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药制剂为参比制剂获得的药物吸收进入人体循环的相对量。
多剂量给药：指药物按一定的剂量、一定的给药间隔，经多次给药后才能达到并保持在一定的有效血药浓度范围内的给药方法。
平均稳态血药浓度：当多剂量给药达稳态后，在每个间隔时间内的C-t曲线下面积为一恒定值。将这一面积与间隔时间τ的商，称为平均稳态血药浓度。
负荷剂量：一般临床上常采取首次给药剂量加大的方法，实现快速达到有效治疗浓度的目的，以后药量仅给以维持剂量即可。这种首次给予的较大剂量称为负荷剂量或首剂量。
5.药物代谢反应：Ⅰ相反应——引入官能团（氧化、还原、水解）大多脂溶性药物代谢后生成极性基团，极性增大，脂溶性降低，利于排泄。
Ⅱ相反应——结合反应，药物的极性基团；Ⅰ相反应生成极性基团与机体自身成分结合（Ⅰ相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄）。㈠葡萄糖醛酸结合。二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA）㈡硫酸结合。磷酸腺苷-5-磷酸硫酸酯（PAPS）㈢氨基酸结合。㈣谷胱甘肽结合。㈤甲基结合。㈥乙酰化反应
第二章口服药物的吸收
1.药物的跨膜转运机制：（一）被动转运（单纯扩散、膜孔转运）；（二）载体媒介转运（促进扩散、主动转运）；（三）膜动转运（胞饮与吞噬、胞吐）
2.被动转运的特点：
(1)从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；
(2)不需要载体，膜对药物无特殊选择性；
案例演示教学在《生物药剂学与药物动力学》药物代谢章节中的应用与探索
案例演示教学在《生物药剂学与药物动力学》药物代谢章节中的应用与探索摘要：在《生物药剂学》第五章药物代谢的教学中，采用理论讲授和案例演示相结合的方式进行授课，在演示结束后回顾与解读案例，并在整个案例演示教学后对教学满意度及教学效果进行调查。
此次教学实践发现案例演示教学可以充分调动学生的积极性和主观能动性，巩固和深化了核心知识点，促进了学生创新思维能力和综合素质的提高。
关键词：案例演示教学;药物代谢;《生物药剂学与药物动力学》生物藥剂学是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物因素、生物因素、剂型因素和药物疗效相互关系的科学;药物动力学是应用计算机和数学的方法定量描述药物的体内过程，主要应用于筛选新药、评价制剂质量、设计合理剂型和指导临床用药等方面。
目前国内多所高校进行了教学方法的研究和尝试，如多元教学法[1]、多学科交叉法[2]、PBL方法、混合式教学法、Seminar教学法、情景剧教学法、案例教学法等。
一、生物药剂学课程教学现状生物药剂学与药物动力学是药剂学、药物分析、药理学、生物化学、临床药理学、数学与动力学的交叉学科，具有知识面广、系统性强、内容抽象、内容丰富且繁杂的特点，教师讲授和学生学习均有一定难度。
目前，国内该课程大多采用传统的“灌输式”教学法，教师占据教学主动地位，学生普遍反映课程难度较大，内容难以理解，加之学时不足和未开设配套实验课程，无法调动学生学习的积极性和主动性，学生不能对所学知识融会贯通，教学效果不理想的问题较为突出。
因此，在现有条件下，如何改进教学方法、优化教学方案、提高教学效果就成为生物药剂学与药物动力学教学改革要解决的关键问题。
二、案例教学法的教学模式案例教学是一种开放、互动的新型教学方式，常用于法学、管理学教学过程中，案例教学具有形式多样、针对性强、应用性强等特点。
任课教师在课前应进行周密的策划和准备，根据学生的自主学习规律，应用构建主义思想，围绕课程核心或衍生内容设置讨论问题，并指导学生提前阅读和思考特定案例，在讲授相应知识点后，组织学生模拟或重现现实生活中的一些场景，针对案例开展互助交流、讨论演讲，并与同学和教师进行互动和交流，完成知识内化，巩固所学知识点，通过信息、知识、经验、观点的碰撞，达到深化理论和启迪思维的目的。
生物药剂学与药代动力学：第五章 药物排泄
重吸收功能：（tubular reabsorption） 近曲小管在管腔侧具有刷状缘结构，有利于吸收。 主动、被动 99%水，葡萄糖，氨基酸，Na+等
排泌功能：（tubular secretion） 物质由血管侧通过上皮细胞侧底膜摄入细胞，再从细胞内 通过刷状缘膜向管腔侧流出的过程。
各种转运蛋白
药物血浆蛋白结合率影响药物肾小球滤过率，对肾小管分泌影响较小
SLC family （SLC载体家族） ABC family（ABC载体家族）
SLC family （SLC载体家族）
The solute carrier (SLC) group of membrane transport proteins include over 400 members organized into 52 families.
ABC family（ABC载体家族） ATP-binding cassette transporters
ABC transporters are members of a transport system superfamily utilizing the energy of ATP binding and hydrolysis to transport various substrates across cellular membranes.
Solutes that are transported by the various SLC group members are extraordinarily diverse and include both charged and uncharged organic molecules as well as inorganic ions and the gas ammonia.
药物在体内的代谢过程 -回复
药物在体内的代谢过程-回复药物在体内的代谢过程涉及身体对药物的处理和转化，以便将其排出体外并发挥治疗效果。
这个过程可以理解为药物经过一系列的化学反应和物理过程，从进入体内到最终转化为代谢产物的过程。
药物的代谢过程通常包括吸收、分布、代谢和排泄四个主要阶段。
接下来，我将一步一步回答有关药物在体内代谢过程的问题。
第一步：吸收药物首先必须被吸收，才能进入体内。
吸收取决于药物的性质和给药途径。
常见的给药途径包括口服、静脉注射、皮肤吸收等。
不同给药途径会影响药物在体内的吸收速度和程度。
一旦药物通过给药途径进入体内，在可溶于水的环境下，药物会进入血液循环，并通过血液被输送到身体各个部位。
第二步：分布药物进入血液循环后，它们会被输送到各个器官和组织中。
药物的分布受到众多因素的影响，例如药物的疏水性、离子性和蛋白结合率等。
某些药物能够更容易进入脂肪组织，而其他药物则更容易进入器官组织。
此外，蛋白结合也可能影响药物的分布。
药物可以结合到血液中的蛋白质，如白蛋白，从而影响其活性和分布情况。
第三步：代谢代谢是将药物分子转化为代谢产物的过程。
主要发生在肝脏中，但也可能在其他组织和器官中发生。
肝脏中的酶系统被称为细胞解毒系统，主要参与药物的代谢过程。
药物分子经过酶系统的作用，会发生化学反应，通常会产生更容易排除的代谢产物。
这些代谢化合物可能是活性物质的代谢物，也可能是无活性的产物。
有时，药物的代谢产物本身也具有一定的药理作用。
代谢反应的主要类型包括氧化、还原、水解、脱甲基化等。
第四步：排泄药物及其代谢产物在体内完成代谢后，它们需要被排除体外，以防止在体内积累过多。
药物的排泄主要通过肾脏、胆汁系统和呼吸系统进行。
肾脏是主要的排泄途径，药物及其代谢产物通过肾小球滤过，然后通过肾小管被排泄到尿液中。
胆汁排泄主要发生于肝脏，药物及其代谢产物进入肝细胞后，被转运到胆汁中，最终进入肠道。
一部分药物也可以通过呼吸系统排泄，如挥发性药物可通过肺泡扩散进入肺部，并通过呼气排除体外。
生物药剂与药物动力学(附习题及答案)
⏹课程内容与基本要求生物药剂学与药物动力学是药学专业的一门主要专业课，其中生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学；药物动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入体内的吸收、分布、代谢、排泄过程的量时变化或血药浓度经时变化动态规律的一门科学。
本课程教学目的是使学生了解生物药剂学与药物动力学对于新药、新剂型与新制剂的研究与开发及临床合理用药的重要理论和实践意义。
掌握生物药剂学与药物动力学的基本工作原理、基本计算方法和基本实验技能，培养学生分析问题与解决问题的能力，培养学生一定的动手能力，为毕业后从事新药研发和药学服务等专业工作打下必要的基础。
⏹课程学习进度与指导（*为重点章节）第九章多室模型 1 学习课件，理解多室模型特点和识别方法第十章* 多剂量给药 3 学习课件，重点掌握稳态血药浓度的计算第十一章非线性药物动力学 2 学习课件，重点理解特点，机制和识别方法第十二章统计矩分析 1 学习课件，掌握MRT含义及计算第十三章* 药物动力学在临床药学中的应用3 学习课件，重点掌握给药方法设计方法第十四章* 药物动力学在新药研究中的应用3 学习课件，重点掌握第一章生物药剂学概述一、学习目标掌握生物药剂学的定义，剂型因素与生物因素的含义。
熟悉生物药剂学的研究内容和进展，了解生物药剂学研究在新药开发中的作用。
二、学习内容生物药剂学的定义与研究内容；剂型因素与生物因素的含义。
三、本章重点、难点生物药剂学的概念；剂型因素与生物因素的含义。
四、建议学习策略通读教材后观看视频,并复习相关药剂药理知识帮助理解.五、习题一、名词解释1、生物药剂学（Biopharmacutics）2、吸收(absorption)3、分布(distribution)4、代谢 (metabolism) 5、排泄 (excretion) 6、转运 (transport) 7、处置 (disposition) 8、消除 (elimination) 二、简答题1．简述生物药剂学研究中的剂型因素。
药代动力学离线作业
浙江大学远程教育学院《药代动力学》课程作业（必做）姓名：学号：年级：学习中心：—————————————————————————————第一章生物药剂学概述一、名词解释1．生物药剂学；2．剂型因素；3．生物因素；4．药物及剂型的体内过程二、问答题1．生物药剂学的研究工作主要涉及哪些内容？2．简述生物药剂学研究对于新药开发的作用。
第二章口服药物的吸收一、名词解释1．细胞通道转运；2．被动转运；3．溶出速率；4．载体媒介转运；5．促进扩散；6．ATP驱动泵；7．多药耐药；8．生物药剂学分类系统；9．药物外排转运器；10.多晶型二、问答题1．简述促进扩散的特点，并与被动转运比较两者的异同。
2．简述主动转运的分类及特点。
3．简述生物药剂学中讨论的生理因素对药物吸收的影响。
4．已知某药物普通口服固体剂型生物利用度只有5%，与食物同服生物利用度可提高近一倍。
试分析影响该药物口服生物利用度的因素可能有哪些，拟采用哪些方法改善之。
5.药物的溶出速率对吸收有何意义？影响其溶出速率的因素有哪些？6．影响Ⅱ型药物口服吸收的理化因素有哪些？如何改善该类药物的口服生物利用度？第三章非口服药物的吸收一、填空题1．药物经肌内注射有吸收过程，一般____药物通过毛细血管壁直接扩散，水溶性药物中分子量______的可以穿过毛细血管内皮细胞膜上的孔隙快速扩散进入毛细血管，分子量____的药物主要通过淋巴系统吸收。
2．体外评价药物经皮吸收速率可采用______或______扩散池。
3．为达到理想的肺部沉积效率，应控制药物粒子的大小，其空气动力学粒径范围一般为______.4．蛋白多肽药物经黏膜给药的部位主要包括______、______、______等。
5．影响离子导入的因素有______、______等。
6．药物溶液滴入结膜内主要通过______、______途径吸收。
二、问答题1．采用什么给药途径可避免肝首过效应？试结合各给药途径的生理学特点说明其避免首过效应的原理。
专业基础课-《生物药剂学与药代动力学》课程教学大纲
《生物药剂学与药代动力学》课程教学大纲适用对象：药学专业学生（学分：2 ；学时： 36小时）一、课程的性质和任务：《生物药剂学与药物动力学》是研究药物及其制剂在生物体内的动态过程并应用数学分析手段来处理的一门课程。
主要内容包括药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄过程及其影响因素。
采用隔室模型、非线性动力学或统计矩分析药物体内过程，并将药物动力学参数应用于新药研发。
生物药剂学和药物动力学。
二者既相互独立又相互联系，生物药剂学是解析药物体内过程的机制的学科，而药物动力学是定量描述药物体内过程的学科。
本课程要求学生掌握影响药物体内吸收、分布、代谢和排泄四个过程的生理因素和剂型因素。
计算药物动力学参数的方法。
熟悉生物药剂学原理在制剂设计尤其是缓控释制剂中的应用。
了解药物的生物利用度和药物动力学在临床药学和新药研发中的应用。
教材选用刘建平主编《生物药剂学与药物动力学》（第5版），人民卫生出版社2016年出版。
二、教学内容和要求（含每章教学目的、基本教学内容和教学要求）：三、课程的重点和难点：1、各种药代动力学模型的定义,使用,和参数的计算。
2、不同的剂量和给药方案计算。
四、参考性教学时间安排：五、实践（实验）教学环节（含实验项目、实践内容）：六、教材和主要参考书：《Basic Pharmacokinetics》，Michael C. Makoid, Phillip J. Vuchetich，Umesh V. Banakar. The Virtual University Press刘建平.《生物药剂学与药物动力学》第5版。
北京：人民卫生出版社，2016七、其他说明：注：1、表格不够可自行添加。
2、范文可参见教务处主页上教学大纲一栏中土木系教学大纲。
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合并用药 or 重复给药
爱喝酒的人，乙醇可诱导药酶使 同时服用的甲磺丁脲代谢加速
药酶诱导
酶抑制和诱导作用
一些药物重复应用或与其他药物合并应用 后，可促进酶的合成、抑制酶的降解或两种以上 药物与代谢酶竞争结合，导致药物代谢发生变化。
酶抑制（Inhibition）
通常药物代谢被减慢的现象，称为酶抑制作用， 能使代谢减慢的物质叫做酶抑制剂
* 问题二：消化道、肝中均存在脱羧酶， 口服左旋多巴首过效应强烈，生物利用度低， 临床常以大剂量给药来弥补，恶心、呕吐、 食欲不振等副作用明显
如何解决？
对策二:
药物代谢的饱和现象和制剂设计
小肠回肠末端：脱羧酶活性最高 十二指肠：左旋多巴的主要吸收部位，
脱羧酶活性低且有饱和现象
左旋多巴肠溶性泡腾片
优点
降低给药剂量，副作用大大减轻
思考题
何谓药物的一相代谢与二相代谢 ？两者有何关系？ 解释药酶诱导和药酶抑制现象。
药物代谢和制剂设计
多巴胺
治疗帕金森病的首选药物 临床应用的限制因素
– 难通过血-脑脊液屏障
如何通过制剂设计克服？
对策一:前体药物类制剂的设计
前体药物
将活性药物衍生化成药物惰 性物质，该惰性物质在体内经化 学反应或酶反应可回复到原来的 母体药物，再发挥治疗作用。
多巴胺→左旋多巴
前体药物左旋多巴被转运到脑 内后，被脑内脱羧酶脱去羧基转变 成多巴胺而发挥作用
Chapter 5 药物代谢
药物代谢(drug metabolism)
药物在体内被吸收、分布的同时， 在体内各种酶以及体液环境作用下，
可发生一系列化学反应，导致药物 化学结构上的转变，这个过程称为
药物代谢，也称生物转化 (biotransformation)。
药物代谢的意义
使药理活性改变
– 灭活(inactivation) & 活化(activation)
对于设计更合理的给药途径、给药方 法、给药剂量、及制剂处方的设计、 工艺改革和指导临床应用都有重要意 义。
药物代谢部位
肝脏
最主要的药物代谢器官
– 其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘
等也可进行一定的生物转化，但以肝脏最 为重要，其生物转化功能最强
“肝药酶”
– 在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均 存在有关生物转化的酶类
消化道
肝外代谢的最主要部位 肠上皮细胞中的酶 肠内细菌产生的酶
其它药物代谢部位
肺:药酶浓度低，但血流量大
• 支气管上皮clara细胞中存在细胞色素P450单加氧酶
脑:整体代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血
管内皮细胞内的药物代谢酶活性较高
皮肤:皮肤代谢降低局部用药的效果和持续时间 肾脏:细胞色素P450单加氧酶，前列腺素过氧
化 物合成酶，谷胱甘肽S-转移酶最初的接触部位，需考虑致癌性代 谢产物的活性问题
药物代谢酶
微粒体药物代谢酶系
–肝细胞等的内质网膜上
非微粒体酶系
药物代谢的方式和步骤
氧化
还原
反应，引入官能团
水解
(极性基团)
结合
反应，药物与第一相反
应生成的代谢产物结构中的极性基团与
结合反应
葡萄糖醛酸结合反应 UDP-葡醛酸转移酶
糖苷结合反应
UDP-糖基转移酶
硫酸结合反应
磺基转移酶
乙酰基结合反应
乙酰基转移酶
甲基结合反应
甲基转移酶
氨基酸结合反应
谷胱甘肽结合反应 谷胱甘肽-S-转移酶
脂肪酸结合反应
缩合反应
葡萄糖醛酸结合反应
（Glucuronidation）
体内最广泛的结合反应 酶:尿苷- 5'-二磷酸葡醛酰转移酶 (UGTs) 糖基供体:尿苷-5'-二磷酸葡醛酸(UDPGA)
机体内源性物质反应生成结合物。
– 如：葡糖醛酸结合，硫酸结合等。
代谢
I期
II期
药物
无活性 活性或
结合 结合
药物 药物
结合
亲脂
排 泄
亲水
一相反应与二相反应
一相反应
– “官能团化反应” – 二相反应的前奏
• 引入或暴露药物的化学极性基团，从而使二相反 应得以发生
– 研究较多
二相反应
– 真正的解毒途径，决定药物失活和排泄的量 – 研究较少
酶诱导（Induction）
药物代谢被促进的现象，称为酶诱导作用，能 使代谢加快的物质叫做叫做酶诱导剂。
药酶诱导 (Induction)： 苯巴比妥、利福平，环境污
染物，如苯丙芘等 光面肌浆网增生 导致自身耐受性或交叉耐受性
药酶抑制 (Inhibition)： 西米替丁、普罗地芬等竞争
酶的代谢途径
– 在十二指肠环境（pH5）下迅速溶解，发 泡剂使其迅速崩解、释放，造成十二指肠 局部药物浓度较高，脱羧酶饱和，减少脱 羧，增加吸收。
改进：延长作用时间，提高疗效
对策三:药酶抑制剂与制剂设计
原理
利用药酶抑制剂减少或延缓另一个药物的代谢
复方片剂：左旋多巴＋脱羧酶抑制剂
– 甲基多巴肼、盐酸羟苄丝肼，抑制小肠、 肝、肾中脱羧酶活性，但不能透过血-脑屏 障，不影响脑内脱羧酶活性。
葡醛酸结合反应产物
葡醛酸苷（Glucuronide）
– 药物和内源性物质结合反应的最重要形式
影响药物代谢的因素
给药途径 给药剂量和剂型 药物的光学异构特性 生理因素 酶抑制和诱导作用
给药途径对药物代谢的影响
药物代谢酶在体内的分布 局部器官和组织的血流量
– 如：口服和静脉注射的差异 口服易受“首过效应”的影响