PAD抗血小板药物研究进展(全文)
抗血小板药物的研究进展
抗血小板药物研究进展在我国，随着人民生活水平的提高，伴随饮食结构不合理、生活节奏加快以及不良生活习惯等，血栓栓塞性疾病的发病率也在逐年上升。
据国内统计，自2001年来，脑梗死、冠心病、心肌梗死一直在疾病死亡排位中位居前 4 位，以心血管疾病为例，我国冠心病发病率高达77人/10万，急性心肌梗死发病率为42人/10万，大城市脑梗死发病率也接近发达国家水平，而且以每年5%的速度递增。
一、血小板在血栓形成中的作用血小板参与血栓形成过程的许多环节，在血栓形成过程中具有极其重要的作用。
正常循环血液中，血小板处于静息状态。
当血管破损或血液中出现血小板活化因子时，血小板即由静息状态转为功能状态，称血小板活化。
血小板在破溃部位黏附、聚集形成白色血栓，黏附聚集的血小板活化释放多种物质，同时为凝血因子活化提供平台，凝血因子瀑布式活化使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，网罗红细胞等形成红色血栓。
可见血小板在血栓的形成过程中具有重要作用，如果能有效地抑制血小板的活化，即可阻止或延缓血栓的形成。
二、抗血小板药物的分类1.血栓素A2（TXA2）抑制剂阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，也是联合用药治疗动脉血栓的基本药物。
阿司匹林是血栓素A2（TXA2）生物合成的抑制剂，能促进环氧化酶(COX)活性部位第529 位丝氨酸乙酰化，不可逆抑制COX 的活性，进而导致TXA2生成减少，从而阻止血小板的聚集和释放反应。
此外，阿司匹林还能减少凝血酶的生成，加强纤维蛋白凝块的通透性与溶解，促进血小板内NO 的生成。
阿司匹林的主要缺点在于对环氧化酶的特异性，这意味着其在抑制血栓素形成的同时并不影响血小板的分泌和粘附，因而既不缓解动脉硬化的进程也不抑制血管平滑肌细胞的分裂。
另外，阿司匹林对ADP等其他刺激产生的血小板激活也没有明显的抑制作用。
同时，阿司匹林会引起严重的胃肠道反应, 较大剂量可引起胃溃疡,无痛性胃出血。
2.磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂的代表药物主要有双嘧达莫(Dipyridamole)和西洛他唑(Cilostazol)。
血小板在炎症反应中作用的研究进展
血小板在炎症反应中作用的研究进展陈珵;徐侃【摘要】All along, platelets were thought to play a very important role in maintaining the integrity of the ves-sel and the process of blood coagulation. In recent years, more and more studies have shown that platelets also play a sig-nificant role in inflammation. After stimulated by inflammatory factors, platelets were activated. Then, a large number of cytokines were released and involved in host defense against infection. In this paper, the progress of the role of platelets in the inflammatory process in recent years was briefly reviewed.%血小板以往被认为在维持血管壁完整性和出凝血过程中有着重要作用.而近年来,越来越多的研究证明,血小板在炎症中也起重要作用.受到炎症因子刺激后,血小板被激活后会释放大量的细胞因子,参与宿主抗感染防御过程.本文就近年来血小板在炎症过程中所起作用进行简要综述.【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2017(028)004【总页数】4页(P623-626)【关键词】血小板;炎症;血小板;活化【作者】陈珵;徐侃【作者单位】上海交通大学附属第一人民医院急诊与危重病科,上海 20080;上海交通大学附属第一人民医院急诊与危重病科,上海 20080【正文语种】中文【中图分类】R331.1+43血小板(platelet，PLT)是血液有形成分之一。
周围血管疾病(PAD)
控制危险因素的方法
0 55-59
60-64
65-69 70-74 75-79 Age group (y)
80-84
85-89
Figure adapted from Creager M, ed. Management of Peripheral Arterial Disease. Medical, Surgical and Interventional Aspects. 2000. 1 Meijer WT et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18: 185-192. 2.Criqui MH et al. Circulation 1985; 71: 510-515.
内皮功能障碍，血小板的激活是斑块形成
，血管粥样病变的开始
正常血小板
激活的血小板
血小聚集
血小板
血小板 内皮下间隙
血小板黏附到内 皮下间隙
血小板血栓
Adapted from: Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ. Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz危险性很高
PAD
心肌梗死的危险性增加*
4
高危4
(包括致命性心肌梗死和其他心脏病死亡)
心肌梗死后
5-7
高危1 (包括死亡)
脑卒中后
2-3
高危2
( 包括心绞痛和猝死†)
脑卒中的危险性增加*
2-3
多发性骨髓瘤pad方案
多发性骨髓瘤pad方案1. 简介多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，简称MM）是一种恶性浆细胞疾病，其特点是骨髓中浆细胞的异常增殖和积聚，导致骨髓功能受损，病人常伴有骨痛、骨质疏松等症状。
针对MM的治疗方案有很多，其中PAD方案是一种常用的治疗方案。
2. PAD方案的组成PAD方案是指利用三种药物组合治疗多发性骨髓瘤，主要由泼尼松（Prednisone，简称P）、阿德里霉素（Adriamycin，简称A）和硼替佐米（Bortezomib，简称D）三种药物构成，分别代表方案的三个药物。
3. PAD方案的治疗机制PAD方案中的三种药物在治疗多发性骨髓瘤中各自发挥不同的作用：- 泼尼松（P）：具有抗癌作用，可抑制癌细胞的生长和分裂。
- 阿德里霉素（A）：属于抗生素类药物，通过抑制癌细胞的DNA复制和蛋白质合成来抑制肿瘤生长。
- 硼替佐米（D）：是一种蛋白酶抑制剂，能够干扰癌细胞的正常代谢过程，从而抑制癌细胞的增殖和存活。
通过三种药物的联合应用，PAD方案可以同时对多发性骨髓瘤的不同环节产生作用，从而增加治疗效果。
4. PAD方案的治疗周期和剂量PAD方案的治疗周期一般为21天，根据患者的具体情况，可以进行3-6个周期的治疗。
具体的剂量方案如下：- 泼尼松（P）：每天口服40mg，连续21天。
- 阿德里霉素（A）：第1天和第2天静脉滴注30mg/m2，共2天。
- 硼替佐米（D）：第1、4、8、11天皮下注射1.3mg/m2，共4次。
在治疗过程中，医生会根据患者的具体情况进行剂量的调整和监测。
5. PAD方案的治疗效果和副作用据临床研究表明，PAD方案在治疗多发性骨髓瘤中具有较好的疗效。
该方案可以有效控制病情，减轻疼痛症状，提高患者的生存质量。
然而，PAD方案也可能会引起一些副作用，如恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制等。
患者在接受PAD方案治疗时，应与医生密切合作，及时报告副作用情况，以便及时调整治疗方案和药物剂量。
抗血小板药物临床应用进展
TRITON
年龄≥75或体 重<60kg
16% 4%
既往卒中 /TIA
80%
GRACE
36% 64%
年龄≥75或体 重<60kg或 既往卒中
/TIA
TRITON-TIMI 38研究将许多出血风险较高的患者排除在外， 因此在真实世界，上述高危患者的出血风险要远远大于该研 究所观察到的出血风险
1. Antman EM. Oral presentation at AHA 2007. Available at: . Accessed 17 December 2008; 2. GRACE databases (1999–2007). Data on file.
既往卒中/TIA的患者服用Prasugrel的临床净结果有害*， 而年龄≥75岁和体重< 60 kg的患者无临床净获益*
有卒中/TIA病史 是 否
Pint = 0.006
危险 (%)
+ 54
-16
年龄
≥75岁 ＜75岁
体重 ＜60 kg ≥60 kg
合计
0.5 Prasugrel更优
*全因死亡、MI、卒中和非CABG相关的TIMI严重出血的复合终点
高负荷剂量氯吡格雷（600mg）可更迅速 抑制血小板聚集
103 名 NSTE ACS患者随机接受300, 600 or 900 mg氯吡格雷治疗
50
5 mol/L ADP
40
30
20
* *
*
*
*
*
900 mg 600 mg
300 mg
血小板聚集抑制率 (%)
10
0 0
*p<0.05 vs 300 mg
2020胎儿及新生儿同种免疫性血小板减少症研究进展(全文)
2020胎儿及新生儿同种免疫性血小板减少症研究进展（全文）胎儿及新生儿同种免疫性血小板减少症（fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia, FNAIT）是由于胎儿与其母体血小板抗原不相容，来自母体的免疫球蛋白G（immunoglobulin G, IgG）血小板抗体作用于胎儿血小板引起血小板破坏的同种免疫性疾病。
FNAIT的主要风险是胎死宫内和颅内出血（intracranial hemorrhage, ICH），是活产新生儿严重血小板减少症的最常见原因，估计发病率为0.05%~0.15%[1-3]。
FNAIT导致的胎儿死亡率尚不明确[4]，胎死宫内和ICH最早可能发生于胎儿第14~16周[1]。
一项来自全球9个国家的13个转诊中心的数据显示，FNAIT活产新生儿ICH的发生率为7.26%，在发生ICH的FNAIT活产儿中，53.49%的病例在妊娠28周之前即已发生了ICH，62.79%的病例为第1胎，34.88%的病例在生后4 d内死亡，53.49%的病例出现了严重的神经系统后遗症，只有11.63%的病例健康存活[5]。
第1胎发生FNAIT的孕妇，其随后妊娠的血小板抗体靶向抗原阳性的胎儿发生FNAIT的概率接近100%[6]，且血小板减少症的严重程度与前次妊娠相同或更严重。
一、FNAIT的病理生理1.人类血小板同种抗原：人类血小板携带的抗原分为2大类：一类是与其他细胞或组织共有的抗原，包括ABH、Ii、P等红细胞抗原，以及人类白细胞抗原（human leukocyte antigen, HLA）-Ⅰ类抗原和血小板糖蛋白4（CD36）；另一类为血小板特异性抗原，即人类血小板抗原（human platelet antigen, HPA）。
现已命名的HPA有35种，分别位于6种不同的血小板表面蛋白（整联蛋白β3、αIIb、α2；糖蛋白GPIbα、GPIbβ、CD109）上，包括6个系统中的12个抗原（HPA-1a、HPA-1b、HPA-2a、HPA-2b、HPA-3a、HPA-3b、HPA-4a、HPA-4b、HPA-5a、HPA-5b、HPA-15a、HPA-15b）和23个未发现等位基因的抗原（HPA-6bw至HPA-14bw和HPA-16bw至HPA-29bw）[7]。
抗血小板研究热点追踪
抗血小板研究热点追踪
1
2009抗血小板研究热点
1
阿司匹林 与心血管 一级预防
2
抗血小板 治疗最佳 剂量探索
3
消化道损 伤与血栓 形成风险 权衡
2
POPADAD研究不支持阿司匹林用于糖尿病心血管 事件和死亡的一级预防
Kaplan-Meier评估发现阿司匹林和非阿司匹林治疗组复合终点事件 发生比例无显著差异
最新结论：现有循证不支持 阿司匹林应用于心血管一级预防
阿司匹林在有心血管疾病史的患者中二级预防的地位已确立。然而，阿司 匹林在一级预防中作用的证据还较为有限，而且应考虑并存的出血风险
POPADAD研究、J-PAD研究、ATT荟萃分析和AAA研究等现有循证证 据不支持阿司匹林用于心血管一级预防，同时应用关注其所导致的出血和 消化道损伤风险。
ASA: 高剂量 (300-325 mg/d) vs 低剂量 (75-100 mg/d)
PCI 17,232 (70%)
依从性: 最初7天内氯吡格雷 (均值) 7d
冠脉造影 24,769 (99%)
No Sig. CAD 3,616
1
阿司匹林 与心血管 一级预防
2
抗血小板 治疗最佳 剂量探索
3
消化道损 伤与血栓 形成风险 权衡
10
ACS领域抗血小板治疗现况
波立维300mg+75mg/d联合阿司匹林（ASA）的治疗策 略显著降低了ACS患者的事件高发危险， PCI患者获益尤 为显著。
现有的数据提示波立维负荷剂量和维持剂量加倍可产生更 强和更快的抗血小板作用
平均随访 8.2年
主要终点： 首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建
次要终点： ① 所有血管事件：首发致死性或非致死性冠脉事件或卒中或血运重建
西洛他唑临床应用研究进展
西洛他唑临床应用研究进展摘要】西洛他唑是具有血管扩张作用的新型抗血小板药物，近年来其临床应用从最初的间歇性跛行，拓展到心血管及脑血管疾病等不同领域。
本文就西洛他唑在外周动脉性疾病、冠心病、缺血性卒中二级预防及颈动脉粥样硬化方面的临床应用研究进展作一综述，以期为今后的科研及临床应用提供帮助。
【关键词】西洛他唑；外周动脉性疾病；冠心病；缺血性卒中二级预防；颈动脉粥样硬化【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）06-0006-03Clinical application of Helo he azoleLiu qian. The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530023, China【Abstract】Helo he azole is a new kind of antiplatelet drugs have vasodilation function, its clinical application in recent years from the original intermittent claudication, expand to different areas such as cardiovascular and cerebrovascular diseases. In this paper, the helo he outer peripheral arterial disease, coronary heart disease, the secondary prevention of ischemic stroke and carotid atherosclerosis in clinical application research progress of review, in order to provide help for future research and clinical application.【Key words】 Helo he azole; Peripheral arterial disease; Coronary heart disease (CHD); Ischemic stroke; Carotid artery atherosclerosis西洛他唑（Cilostazol）是由日本大冢株式会社研制合成的抗血小板类药物，并于1988年在日本上市，主要用于改善由于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、冷感及间歇性跛行等缺血性症状。
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PAD抗血小板药物研究进展（全文）
随着对血管外科疾病认识的深入及药物治疗的进展，血管外科疾病药物治疗也取得了较大发展。
治疗血管外科疾病药物包括抗血小板、抗凝、溶栓、调脂、血管再生等药物治疗。
本文着重介绍抗血小板药物研究进展。
1、血栓烷A2抑制剂：
阿司匹林不可逆地抑制血小板环氧化酶（COX－2），治疗有效剂量为75~325mg，2017年欧洲心脏病学会（ESC）外周动脉指南中指出，具有症状的外周动脉性疾病（PAD）患者，应长期使用抗血小板聚集药物治疗。
但临床上有5.2％~40.0％个体存在基因的差异，服用阿司匹林病人存在一定程度的耐受性差异，即“阿司匹林抵抗”。
2、二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受体拮抗剂：
分为：噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂及非噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂。
2.1噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂：
噻氯匹定（Ticlopidine）又名抵克立得，第一代噻吩并吡啶药物，是一类不可逆的P2Y12受体拮抗剂。
临床上主要用于慢性血栓闭塞性脉管
炎，外周血管闭塞性疾病等治疗。
噻氯匹定在临床应用中出现的不良反应有轻度的胃肠功能紊乱、皮疹、白细胞减少和再生障碍性贫血等。
这些不良反应也限制了其在临床上的应用，已经逐渐被氯吡格雷、普拉格雷等药物取代。
氯吡格雷是第二代噻吩并吡啶类抗血小板药，主要用于心肌梗死、缺血性卒中、外周动脉性疾病和急性冠脉综合征等疾病。
在2017年ESC外周动脉疾病治疗指南中推荐可长期单独使用抗血小板药物，且氯吡格雷优于阿司匹林。
患者对氯吡格雷的反应性存在很大的个体差异,4％~ 30％的患者服用常规治疗剂量的氯吡格雷仍不能有效地抑制血小板聚集,且这些个体差异与临床不良事件明显相关。
其中CYP2C19 的基因多样性可能是造成氯吡格雷抵抗的主要原因。
普拉格雷是新一代强效的噻吩并吡啶类抗血小板药物，于2009 年上市。
普拉格雷也是一种前体药物，需要进一步转化为具有生物活性的代谢产物，才能对血小板的聚集起到有效的抑制作用。
同时,普拉格雷的活化速度更快,作用更持久。
但是普拉格雷大出血发生率也明显升高,目前普拉格雷在国内未上市。
2.2非噻吩并吡啶类衍生物P2Y12受体拮抗剂
替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，可逆性地与血小板P2Y12受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化，为更安全有效地抗血小板治疗提供了新选择。
替格瑞洛在国内临床应用已＞7年。
在2017年ESC外周动脉疾病诊治指南中，PLATO研究显示其疗效明显好于氯吡格雷，多项单中心研究显示，在下肢动脉疾病治疗中，替格瑞洛比阿司匹林具有更小的出血风险及更低的其他并发症发生率，但必须与阿司匹林联用，服用剂量为每次60~90 mg ，每天2次。
但尚期待更多的RCT研究来指导该药在外周血管疾病中的应用。
替格瑞洛是一个治疗外周动脉的潜力药物，但在临床应用上暴露出一些缺点，如出血风险和呼吸困难等，有脑出血病史、严重肝功能损害的患者禁止使用替格瑞洛。
坎格雷洛由美国Medicine’s Company制药公司研发，于2015年6月经FDA批准上市，是一个可逆的非噻吩吡啶类P2Y12受体拮抗剂，静脉给药，用于治疗急性冠状动脉综合征，目前在外周血管疾病未批适应症。
依诺格雷属于喹唑啉二酮类可逆的P2Y12受体拮抗剂，本身有活性，在体内无需代谢为活性产物，迅速的发挥抗血小板聚集作用，目前在临床试验当中。
3、GPⅡb/Ⅲa拮抗剂
血小板通过纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa受体相结合，使相邻的血小板桥联在一起，是血小板聚集的“共同最后通路”，可使心血管的临床事件发生率下降35％～50％。
目前已批准使用3种静脉GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，包括单克隆抗体片段（阿昔单抗）、肽类抑制剂（依替巴肽）以及替罗非班。
GPⅡb/Ⅲa拮抗剂的有效性和安全性的评估最初来自经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术病人，该药物已进行外周血管腔内治疗的RCT研究报道。
存在残余夹层、血栓或干预效果欠佳时，常在PCI术中或术后即刻使用阿昔单抗来进行补救。
4、磷酸二酯酶抑制剂
西洛他唑，通过选择性抑制磷酸二酯酶的活性，减少腺苷酸环化酶的降解转化，增加血小板和血液内环磷酸腺苷的含量，进而发挥抗血小板聚集和扩张血管的作用，防止血栓形成及血管闭塞。
用于改善由于慢性动脉闭塞症引起的溃疡、肢痛、冷感及间歇性跛行等缺血性症状，预防脑梗死复发（心源性脑梗死除外）。
5、血栓烷合成酶抑制剂
奥扎格雷，选择性地抑制血栓烷合成酶，从而抑制血栓烷A2的产生和促进前列环素(PGI2)的产生，改善二者间的平衡，最终抑制血小板聚集和减轻血管痉挛，改善大脑局部缺血时的微循环和能量代谢障碍。
主要用于改善脑血栓症(急性期)的运动障碍、改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血
管痉挛状态及伴随产生的脑缺血症状。
目前在外周血管疾病研究相对较少，未有指南推荐。
6、血小板腺苷环化酶刺激剂
前列环素是血栓素的对抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。
主要用于治疗某些心血管疾病（如心肺分流术、血液透析等）时作为抗血小板药以防止高凝状态。
也用于严重外周血管性疾病（如雷诺病）、缺血性心脏病、原发性肺动脉高压和血小板消耗性疾病等。
用法用量：静滴，5－10mg/kg/分，连续滴注时间根据病情而定，使用时临时配制。
7、羟色胺受体拮抗剂
沙格雷酯是5－羟色胺受体选择性拮抗药，由日本三菱制药公司研发成功，其片剂2001 年在中国上市，它通过选择性地拮抗5－HT2 与HT2受体的结合，临床上用于改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血性症状。
用法用量：100mg/次，3次/天，饭后口服。
剂量应随年龄及症状适当增减。
8、凝血酶受体拮抗剂
凝血酶是最有效的血小板活化剂，主要通过蛋白酶活化受体1（PAR －1）起作用，然而该途径不受当前抗血小板药物的影响。
凝血酶受体拮
抗剂（vorapaxar、E－555）是一种新型抗血小板药物，目前在正在急性冠脉综合征临床研究中，外周动脉疾病还未行临床研究。
9、EP3受体拮抗剂
有炎症的斑块产生的前列腺素E2会加重动脉粥样硬化血栓的形成。
血小板EP3受体结合前列腺素E2导致血小板活化。
EP3受体拮抗剂（DG －041）具有选择性地减少动脉粥样硬化而不增加出血风险的潜力，目前正在通过临床试验对其进行评估。