新型的抗血小板药物从氯吡格雷到替格瑞洛讲义
P2Y12受体拮抗剂
P2Y12受体拮抗剂之邯郸勺丸创作P2Y12受体拮抗剂是一类作用于血小板P2Y12受体，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集起抑制作用的药物，临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件。
P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案，是各种指南推荐、临床上经常使用的心血管病抗栓治疗方案。
目前，临床上可供选用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，这些药物各自有哪些作用特点，疗效和平安性又有何差别？氯吡格雷氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂（注：第一代P2Y12受体拮抗剂为1979年上市的噻氯匹定，其副作用较多，在临床应用中逐渐被氯吡格雷所取代），其在化学结构上属噻吩并吡啶类化合物，是前体药物，需要在肝脏中通过细胞色素 P450（CYP 450）酶代谢成为活性代谢物后，才会不成逆地抑制P2Y12受体，抑制血小板的聚集反应。
因此，氯吡格雷抗血小板活性的发挥存在延迟现象，即起效时间比较长。
氯吡格雷在临床应用中存在一些缺陷，包含：消除半衰期较长，个体差别较大，部分患者服用该药后未发生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”, 与质子泵抑制剂（PPI）合用时可能会升高不良反应的发生率。
目前，已经明确CYP 2C19是与氯吡格雷抵抗相关的代谢酶之一，美国食品与药物管理局（FDA ）已增加了氯吡格雷的黑框警告，建议临床医生选用氯吡格雷前对患者进行基因检测，对弱代谢患者应增加剂量。
普拉格雷普拉格雷是第三代P2Y12受体拮抗剂，同氯吡格雷相同，此药也是噻吩并吡啶类化合物和前体药物，需要在体内转化为其活性代谢产品后，才会不成逆地抑制P2Y12受体从而发挥作用。
研究显示，与氯吡格雷的尺度剂量或更大剂量相比，普拉格雷对血小板的抑制作用更快、更持续、更强。
同时，由于普拉格雷的强抑制血小板聚集的作用，也增加了其出血风险。
替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷和普拉格雷）的化学结构分类分歧，替格瑞洛是一种环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物，故之前的中文名“替卡格雷”现已更换为“替格瑞洛”。
替格瑞洛从机制到临床课件
+
*** *
*†
†
‡
20
10
0
0 0.5 1 2 4 8hr 第1天
0 2 4 8hr 第14天
0 0.5 1 2 4 8hr 第15天
0 2 4 8hr 第28天
阶段1
交叉
阶段2
IPA：血小板聚集抑制 *本研究在稳定性冠心病患者中进行，替格瑞洛仅有急性冠脉综合征适应症，血小板聚集抑制的临床意义尚不明确
替格瑞洛相比氯吡格雷的疗效优势， 急性期即可显现，12个月内持续增加
8 前30天 替格瑞洛 (443/9,333) 氯吡格雷 (502/9,291) 6 K-M估计率 (%) 5.43%
随机化后时间 (天) 30天 60天
HR 0.88 0.84 0.86 0.85 0.84
ARR (%) 0.6 1.0 1.1 1.3 1.9
P值 0.045 0.0027 0.0037 0.0016 <0.001
4
4.77%
120天
2 HR=0.88 (95%CI 0.77-1.00) P=0.0446 0
180天 360天
0
10
时间 (天)
20
பைடு நூலகம்
30
Data on file FDA Advisory Committee presentation, July 2010
替格瑞洛较氯吡格雷不增加主要出血发生率
尽管替格瑞洛较氯吡格雷具有更高的血小板抑制水平，但在PLATO研
究中两组的主要出血发生率类似1,2
14
12 10 NS 11.6 11.2 NS 7.9 7.7
NS
替格瑞洛 氯吡格雷
8.9
观察对比替格瑞洛氯吡格雷治疗冠心病心肌缺血实际价值
观察对比替格瑞洛氯吡格雷治疗冠心病心肌缺血实际价值【摘要】替格瑞洛和氯吡格雷是常用于治疗冠心病心肌缺血的药物，两者在药理作用、临床研究、应用、优势和不足方面存在一定差异。
本文旨在比较替格瑞洛和氯吡格雷在治疗冠心病心肌缺血中的实际效果，分析患者的耐受性和依从性差异。
通过对比研究，揭示替格瑞洛和氯吡格雷的实际价值，探讨未来研究方向，总结意义和启示。
本文旨在帮助临床医生和患者更好地选择合适的药物治疗方案，提高治疗效果和生活质量。
【关键词】替格瑞洛、氯吡格雷、冠心病、心肌缺血、药理作用、临床研究、治疗方法、应用、优势、不足、耐受性、依从性、实际价值、未来研究、意义、启示。
1. 引言1.1 介绍替格瑞洛和氯吡格雷替格瑞洛和氯吡格雷是目前常用于治疗冠心病心肌缺血的药物。
替格瑞洛是一种新型的P2Y12受体拮抗剂，通过抑制ADP诱导的血小板活化和聚集，起到抗血栓作用。
氯吡格雷是一种老一代的P2Y12受体拮抗剂，也能抑制血小板的活化和聚集，从而预防血栓形成。
替格瑞洛与氯吡格雷相比，在药理作用上更为选择性，对P2Y12受体的拮抗作用更强，而且不需要代谢酶的转化就能发挥作用，作用更为迅速。
替格瑞洛的清除时间更短，在停药后更快恢复血小板功能，减少出血的风险。
氯吡格雷作为老一代药物，其疗效和安全性已经经过了长时间的临床验证，并且价格更为经济实惠，更适合一些经济条件有限的患者选择。
替格瑞洛和氯吡格雷在治疗冠心病心肌缺血中各有优势和适应人群，医生需要根据患者的具体情况和经济条件做出选择。
接下来将对两者在临床应用中的疗效和副作用进行进一步对比分析。
1.2 冠心病心肌缺血的治疗方法冠心病心肌缺血是一种常见的心血管疾病，治疗的方法多样化，其中药物治疗是重要的一种方式。
目前，常用的药物包括替格瑞洛和氯吡格雷，它们通过不同的药理作用来减少血小板聚集，防止血栓形成，从而改善心肌缺血的症状。
除了药物治疗，冠心病心肌缺血的治疗方法还包括介入治疗和手术治疗。
替格瑞洛讲座PPT课件
8
11.6% 11.2%
P=0.43
主要出血累积发生率 (K-M%)
6
4
2
0
0
2
HR=1.04 (95% CI, 0.95–1.13)
4
6
8
随机后时间 (月)
10
12
*PLATO主要出血的定义:致命性或颅内出血、伴有心包填塞的心包内出血、由出 血导致的低血容量休克或严重低血压需要升压药或手术、Hb下降(＞50g/L)、因 出血而输血≥4u(全血或浓集红细胞[PRBC])；其他主要出血：显著的功能丧失(如 眼内2出019血/9/伴10 永久性W失al明len)、tinHLb,下et降a(l3. 0N-5E0ngg/lLJ)、M因ed出2血00而9;输3血612:1-30u4(5全–1血0或57P.1R5 BC)
75-325mg/d
75-325mg/d
325mg负荷剂量，然后 75-100mg/d
给药方式/频率 口服/每日一次
口服/每日一次
口服/每日两次
药理学特征
前体药物；需要肝脏代谢 前体药物需要肝脏代谢
活性母体化合物；无需生 物转化
起效/失活时间 2-8h/7-10天
30min-4h/7-10天
30min-4h/3-5天
替格瑞洛（倍林达）在 抗血小板聚集中的作用 Ticagrelor for the role
of anti-platelet aggregation
昌平区中医医院：张碎虎
2019/9/10
1
content
概述
替格瑞洛 作用机制
Ticagrelor
临床效应
推荐使用替 格瑞洛（倍 林达）指南
2019/9/10
阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛......常用6种抗血小板药物一文梳理
阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛......常用6种抗血小板药物一文梳理抗血小板聚集药物是脑梗死急性期、二级预防的主要治疗药物，它们通过作用于血栓形成的不同阶段，达到抗血小板聚集的作用。
本文对于临床常用的6 种抗血小板药物的机制、药代动力学、出血等并发症处理、低反应性人群原因等问题进行梳理，以便于临床医生能够合理选择用药。
1血小板聚集形成血栓的过程首先，我们来聊聊血小板聚集形成血栓的过程。
如下文中的图片所示，在细胞外基质（ECM），血小板表面的糖蛋白受体（GPVI，受体GPVI）及GPIb-IX-V 与血管内皮细胞释放的血管性血友病因子（VMF）等相互作用，导致血小板附着在胶原蛋白（collagen）上形成活化后的血小板。
随后，在整合素αIIbβ3 的介导下，纤维蛋白原通过「桥联」的方式，两端与不同的αIIbβ3 结合，最终导致血小板的聚集。
激活的血小板还会释放内源性二磷酸腺苷（ADP）和血栓素A2（TXA2），最终导致更多血小板的活化与聚集。
而上述机制中提到的相关分子，也就成了抗板药物的治疗靶点。
图 1. 血小板聚集形成血栓的过程2不同抗血小板聚集药物作用机制接下来，我们看一下不同抗血小板聚集药物的作用靶点及机制。
图 2. 不同抗血小板聚集药物作用靶点及机制36 种抗血小板聚集药物作用特点01. 阿司匹林1）机制：作为最经典的抗血小板药物，阿司匹林可以不可逆的抑制血小板环氧化酶（COX-1），导致TXA2 生成减少，从而抑制血小板的聚集。
2）起效时间：阿司匹林的达峰时间约为0.3～2 小时，清除半衰期与剂量相关；肠溶片较普通片吸收时间可延长 3～6 小时。
因此，快速起效时可选择嚼服。
3）功能恢复时间：由于阿司匹林不可逆的抑制环氧化酶活性，因此，血小板功能的恢复需要等待血小板的再生，即完全停药后 7～10 天。
4）代谢途径：阿司匹林经由肾脏代谢，因此，使用时需考虑肾功能情况。
禁用于合并氨甲蝶呤时，可能会减少其肾清除。
替格瑞洛新型的抗血小板药物讲义
CYP2C19
11
CYP2C19慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分
2009年初法国Mega率领的研究小组，在不同CYP2C19基因型ACS患者中，观 察到慢代谢型患者随访一年的心血管事件率明显上升。
心梗/卒中/心血管死亡
支架血栓形成
Mega JL et al. N Eng J Med 2009; 360 online journal
2010年3月12日美国FDA关于氯吡格雷安全性 重要警示
• 波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。 • 常规剂量的波立维在CYP2C19慢代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血
小板聚集功能下降 • 慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正
2. Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054； 4. Steg PG, et al. European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215; 6.中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志May2012.40(5):353-367 8 . Levine GL, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58:2550-2583； 10. Jneid H, et al. Circulation. 2012;126:00-00. DOI: 10.1161/CIR.0b013e318256f1e0; 12. Bell AD, et al. Can J Cardiol. 2011 May-Jun;27 Suppl A:S1-S59；
氯吡格雷治疗合并CKD3期患者终点事件的发生率增高，且出血 风险也大大提高，治疗上弊大与利，临床上没有使用的意义， 不建议对这类患者选用此药
替格瑞洛专家共识解读 PPT
多项研究提示， 氯吡格雷治疗后血小板高反应性发生率高
研究
入选患者
Stone(2013) 2
Price(2008) 3
Marcucci （2009）4 林少沂 (2012)-
中国 5 Park (2013)-韩
国6 Li Y(2012)-新
加坡 7
ACS/SA (n=8583)
ACS/SA (n=317*)
10 两组均包含阿司匹林
8
6
4
11.7%
9.8%
1.9%
ARR P<0.001
16%
RRR
2
NNT=54
HR:0.84(0.75-0.94); P=0.0025
0
02
468
10 12
随机后时间(月)
心血管死亡
6
替格瑞洛组(n=9,333)
氯吡格雷组(n=9,291)
两组均包含阿司匹林
4
2
5.1%
4.0%
司匹林者），维持剂量75-100mg/日，无论何种治疗策略长期使用。
I
Aspirin is recommended for all patients without contraindications at an initial oral loading dosed of 150–300 mg (in aspirin-naive patients)
PLATO：头对头评估替格瑞洛与氯吡格雷疗效
N=18,624
ACS患者 (UA, NSTEMI, 或
STEMI*)
替格瑞洛 (n=9,333)
180-mg 负荷剂量 90 mg bid + 阿司匹林 维持剂量
• 所有患者在症状发作24小时内住院 • 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗
比较替格瑞洛与氯吡格雷在老年人冠脉支架后的抗栓效果
比较替格瑞洛与氯吡格雷在老年人冠脉支架后的抗栓效果许玉娟;罗芳【摘要】目的比较替格瑞洛与氯吡格雷在老年患者冠脉支架术后抗栓的临床效果.方法回顾性分析我院心内科收治的ST段抬高型心肌梗死的老年患者行支架置入手术56例,其中氯吡格雷组21例(n=21),替格瑞洛组35例(n=35).在不同阶段,对所有患者的血小板抑制率、出血事件及支架内再狭窄进行观察.结果与氯吡格雷组比较:(1)在1个月、3个月、6个月时,替格瑞洛组的血小板抑制率较高,差别具有统计学意义(P＜0.05),但治疗后6个月内替格瑞洛组的出血事件的总发生率无增加,差别无统计学意义(P＞0.05);(2)在6个月时,替格瑞洛组的支架内再狭窄的发生率较低,差别具有统计学意义(P＜0.05);结论在冠脉支架植入术的老年患者中,与氯吡格雷组比较,替格瑞洛能有效地抑制血小板聚集,减少支架内再狭窄的发生,且不会增加出血风险.【期刊名称】《中国卫生标准管理》【年(卷),期】2017(008)020【总页数】4页(P101-104)【关键词】替格瑞洛;氯吡格雷;支架;抗栓【作者】许玉娟;罗芳【作者单位】厦门大学附属第一医院心血管内科,福建厦门361003;厦门大学附属第一医院心血管内科,福建厦门361003【正文语种】中文【中图分类】R972ST段抬高型心肌梗死（STEMI）最主要的病理生理是由于冠状动脉不稳定斑块破裂导致血栓形成，造成冠状动脉完全闭塞引起一系列临床症状，是心血管内科的急重症[1]是导致患者心力衰竭、心源性猝死的主要原因。
随着社会的老年化，该发病率呈逐年上升的趋势[2]。
近年来，急诊行经皮冠状动脉造影及支架植入术（急诊PCI）成为目前治疗STEMI的主要手段，能够减少急性心肌梗死患者的并发症发生，降低患者的死亡率。
但是，支架置入毕竟是异物植入，容易引发冠脉内血栓形成，严重影响了患者预后及生存率[3]。
因此，术后加强抗血小板聚集尤其重要。
冠脉介入医生急切需要更为有效的抗血小板药物。
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药师应提醒医生，氯吡格雷治疗冠心病合并CKD 患者有必要进 行亚组分期，以避免CKD3期患者误用
张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷 24期1933
氯吡格雷：药物基因组学
CYP2C19慢代谢者氯吡格雷的活化降低，活性代谢物减 少，抗血小板活性降低
慢代谢者<<中间代谢者<快代谢者、超快代谢者
我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比
14% 49%
37%
快代谢型 中间代谢型 慢代谢型
CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一 我国汉族人中约14％的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活
2. Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054； 4. Steg PG, et al. European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215; 6.中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志May2012.40(5):353-367 8 . Levine GL, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58:2550-2583； 10. Jneid H, et al. Circulation. 2012;126:00-00. DOI: 10.1161/CIR.0b013e318256f1e0; 12. Bell AD, et al. Can J Cardiol. 2011 May-Jun;27 Suppl A:S1-S59；
中国
2012 中国 PCI 指南5 2012 中国 非ST段抬高ACS 指南6
加拿大
2011 CCS 门诊患者抗血小板治疗应用指南12
1.Wijns W, et al. European Heart Journal (2010) 31, 2501–2555; 3. European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehs092[Epub ahead of print]; 5.中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组.中华心血管病杂志.2012;40(4):271-277 7. Smith SC Jr, et al. Circulation. 2011 Nov 29;124(22):2458-2473； 9. Guyatt GH, et al. CHEST. 2012;141:7S-47S； 11. OGara PT, et al. Circulation. published online December 17, 2012 ；
2010年3月12日美国FDA关于氯吡格雷安全性 重要警示
• 波立维主要依赖于CYP2C19代谢生成活性代谢产物，发挥抗血小板疗效。 • 常规剂量的波立维在CYP2C19慢代谢型患者，体内活性代谢物生成减少，抑制血
小板聚集功能下降 • 慢代谢型的ACS或接受PCI治疗的患者，常规剂量波立维治疗下心血管事件率较正
替格瑞洛-多项国内外指南Ⅰ类推荐
欧洲
2010 ESC/EACTS 心肌血运重建指南1 2011 ESC 非ST段抬高ACS 指南2 2012 ESC 心血管疾病预防指南3 2012 ESC STEMI 指南4
美国
2011 AHA/ACCF 二级预防指南7 2011 ACCF/AHA SCAI PCI 指南8 2012 ACCP 抗栓指南9 2012 ACCF/AHA 非ST段抬高ACS 指南10 2013 ACCF/AHA STEMI 指南11
口服后2小时起效，连续用药3-7天达稳态(聚集率抑制 40-60%),停药5天恢复
女性作用弱于男性，肾功能障碍病人作用减弱
合并CKD3期主要终点事件发生情况
张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷 24期 1933
合并CKD3期出血的发生情况
张丽，翟所迪 中国药学杂志 2010 45卷 24期 1933
新型的抗血小板药 物从氯吡格雷到替
格瑞洛
阿司匹林的应用降低了心血管疾病的病死率和发病 率。但其有限的抗血小板效果及阿司匹林抵抗现象 驱使人们寻找更有效的抗血小板药物。
CYP2C19是
氯吡格雷活化 的重要催化酶
氯
吡
格
非活性代谢
雷
物SR26334
氯吡格雷：药效动力学特性
活性代谢物与血小板P2Y12受体不可逆结合,使血小板永 久失活
替格瑞洛：新型抗血小板药物
• 回顾P2Y12 受体生物学和现有的拮抗剂 • 回顾替格瑞洛的基本药理学特性
– 发现 – 原理和结构 – 受体结合和相互作用 – 代谢和PK/PD
常代谢型患者上升 • CYP2C19基因型在是可以检测的，检测结果可作为医生调整治疗策略的参考标准 • 对于CYP2C19慢代谢型患者，可考虑调整治疗策略
2010年3月美国FDA最新波立维安全性警示通告：
对波立维与PPI联合用药的警示维持09年11月 推荐意见
替格瑞洛新的口服抗血小板药物 环戊基三唑嘧啶类（CPTPs） 欧盟于2010年12月批准了替格瑞洛片剂的上市申请 美国于2011年7月 CFDA于2012年11月22日
性氯吡格雷生成速率缓慢。
CYP2C19慢代谢型患者服用氯吡格雷疗效不充分
2009年初法国Mega率领的研究小组，在不同CYP2C19基因型ACS患者中，观 察到慢代谢型患者随访一年的心血管事件率明显上升。
心梗/卒中/心血管死亡
支架血栓形成
Mega JL et al. N Eng J Med 2009; 360 online journal
结论
氯吡格雷治疗冠心病合并CKD 患者，对于CKD及亚组CKD1、2 期的Meta分析结果表明，尽管治疗组增加了出血的发生率，但 是治疗组的心血管死亡、心肌梗死、脑卒中的终点事件发生率 的降低，对临床治疗方案有参考价值，临床医生可在密切监控 出血风险情况下，采用氯吡格雷治疗的方案，以达到患者获益 的目的