【细胞分子生物学】第六章 细胞周期及其调节
生命科学导论-6 细胞周期调控
②后期B，指两极间距离拉大的过程。 一方面极间微管组装延长，结合在极间微管重叠部分的马达蛋白提供动力，推 动两极分离； 另一方面星体微管去组装而缩短，结合在星体微管正极的马达蛋白牵引两极距 离加大。
可见染色体的分离是在微管与分子马达的共同作用下实现的 ..
就高等生物体的细胞而言，细胞周期时间长 短主要差别在G1期，而变化最大。S期、G2期和 M期则相对稳定。
标准的细胞周期
在胚胎发育过程中，细胞不但在机能上彼此 分工，增殖行为也出现差异，根据细胞繁殖状 况，可将机体内所有细胞相对地分为3类：
①周期中细胞（连续分裂细胞） 细胞周期连续运转。如部分骨骼造血细胞、
第六章
细胞周期及其调控
第六章 细胞周期及其调控
(一)掌握： 细胞周期概况；有丝分裂的过程和特点。 (二)理解： 细胞周期的调控；细胞周期检验点的概念。
本章主要内容
1. 细胞周期定义、各个时期的生命活动 2. 有丝分裂时期和特点 3. 细胞周期调控相关的基因 4. 细胞凋亡
细胞增殖的功能
三、周期蛋白 （cyclin）
• 细胞周期蛋白是真核细胞中的一类蛋白质，它们能随 细胞周期进程周期性的合成及降解。 • 人们已经从生物体中分离出了数十种周期蛋白，在哺 乳动物中包括cyclin A-H等几大类，可分别与不同的周 期蛋白依赖性激酶（CDK）蛋白结合。 • 这些周期蛋白在细胞周期内表达的时期有所不同，所 执行的功能也多种多样。 • G1期周期蛋白，如C、D、E、Cln1、Cln2、Cln3等； M期周期蛋白，如周期蛋白A、B等。
部分周期蛋白分子结构特征：
•周期蛋白框可介导周期蛋白与周期 蛋白依赖性激酶结合，形成复合物， 参与细胞周期的调控。
细胞生物学中的细胞周期调控机制
细胞生物学中的细胞周期调控机制细胞生物学是研究细胞的结构、功能和生命活动的学科，而细胞周期调控机制则是细胞生物学中一个重要的研究方向。
随着细胞生物学和分子生物学等相关技术的进步，对于细胞周期调控机制的研究也越来越深入。
一、细胞周期的基本概念细胞周期是指细胞从一个刚分裂完毕的子细胞，到下一次完成分裂的完整过程。
细胞周期通常可以分为四个阶段，分别是G1期、S期、G2期和M期。
其中G1期是指从一次细胞分裂到DNA复制的时间段，S期是指DNA复制的时期，G2期是指从DNA复制完成到分裂前的时间段，M期是指细胞分裂过程中的有丝分裂期和无丝分裂期。
二、细胞周期调控机制的基本过程细胞周期调控机制的调控分子主要包括细胞周期素和细胞周期素依赖性激酶，其中细胞周期素负责调配细胞周期各个阶段的进程，而细胞周期素依赖性激酶则控制细胞周期的进展速度。
细胞周期调控机制的基本过程包括三个方面：1、细胞周期素的分泌和合成细胞周期素的分泌和合成过程直接影响着细胞周期各个阶段的进展。
细胞周期的进程受到大量细胞外信号和自身控制机制的调控。
细胞周期素的分泌可以被其他细胞因子所促进，而细胞周期素的合成则主要依赖于与细胞周期紧密相连的基因体系。
2、细胞周期素依赖性激酶和其调节因子细胞周期素依赖性激酶和其调节因子对细胞周期的调控极其重要，它们共同组成了一个复杂的调控网络。
细胞周期素依赖性激酶可以被细胞周期素所激活，并且其调节因子包括降解酶、磷酸酯酶和其它调节因子等，这些因子互相作用，共同调节着细胞周期的进展速度和准确性。
3、细胞周期所处的外部环境和细胞内部状态细胞所处的外部环境和细胞内部状态直接影响着细胞周期调控机制的运行。
例如，当细胞处于受到外部损伤或者细胞内部出现错误的状态时，细胞周期往往会受到外界或自身的调控，就会发生G1期停滞等现象，以便于细胞及时修复自身以保证正常的生命活动。
三、日常生活中的细胞周期调控机制日常生活中，人们的健康状况和生物钟反应因素等多种因素与细胞周期调控机制是密不可分的。
细胞周期及其调控研究
细胞周期及其调控研究作为细胞生物学的一个分支，细胞周期研究已经成为生命科学的重要研究领域之一。
细胞周期是指细胞从一开始分裂到最终分裂结束的一个复杂的过程。
这个过程是由许多分子调控的，因此对于细胞周期调控的研究已经成为当前生命科学的热点和前沿问题之一。
1.细胞周期各阶段的定义细胞周期分为四个不同的阶段，包括G1期、S期、G2期和M 期。
其中G1期是指细胞从上一次分裂到DNA合成开始的这段时间；S期是指DNA复制的时期；G2期是指DNA复制完成到有丝分裂开始的这段时间；M期是指有丝分裂的时期，包括五个不同的亚相：前期、早期、中期、晚期和末期。
2.细胞周期的调控机制细胞周期调控是由多种分子参与的复杂生物学过程。
其中最重要的是细胞周期素与其受体（得名于它们最初被发现时的特定周期表现）的相互作用。
CDK活性的调控和蛋白酶的激活也是细胞周期调控中的关键过程。
在细胞周期的不同阶段，不同的蛋白质会通过其活性的变化而发挥其调控作用。
3.细胞周期在癌症的发生中的作用细胞周期调控异常会导致机体不能正常地检测和纠正DNA损伤，从而导致细胞在不适当的时候进入S期和M期。
这些都会导致癌症的发生。
这种细胞周期的异常分为两种不同的类型：一种是由于细胞周期素与其受体的不正常相互作用所致，另一种是由于其他调控机制的变化所导致的。
在现代医学领域，研究细胞周期调控异常的机制已成为研究生物学和治疗癌症的焦点。
特别是在抗肿瘤化学治疗中，根据细胞周期不同阶段和癌细胞与正常细胞之间的不同反应，成功地设计出了许多针对癌症的治疗方案，有效地控制了癌症细胞的增殖。
细胞周期的调控是复杂的过程，它涉及到很多分子及其相互作用的复杂网络。
在未来，细胞周期调控机制的深入研究将有助于我们理解生命中最基本的机制，并且可能带来治疗癌症和其他疾病的新途径。
细胞周期的调控与控制
细胞周期的调控与控制复杂的生命体系中，各种细胞按照特定的节奏执行生长、分裂等过程，这就是所说的细胞周期。
它是生物学中一项非常重要的基础性研究领域，深入探究其调控和控制机制具有重要的理论和实践意义。
一、细胞周期的基本特征细胞周期是指细胞在其生命周期中，从一次分裂开始，到进行下一次分裂所经历的一系列生理和生化过程。
一般可以分为G1期、S期、G2期和M期四个阶段。
在其中，S期是DNA合成期，G1、G2期是生长和备份DNA的阶段，M期则是有丝分裂阶段。
细胞周期可以被分为四个主要的阶段，这四个阶段被精确地调控着，每个阶段都有特定的生物学和生化过程。
这些过程与身体生长、组织修复以及癌症等疾病的发生都有关系。
二、细胞周期的调控机制细胞周期是由众多分子机器驱动的精确的生物化学过程，是优美协调的现象。
这些过程是由一系列的细胞周期调控相互作用实现的，这些相互作用保证着细胞周期的协调和有效性。
为了高度的调控细胞周期，细胞周期过程中的分子必须精确的被正常激活和关闭。
这些激活和关闭的过程受到多种不同的因素的影响，包括蛋白质激酶，蛋白酶，细胞周期调控蛋白（CDKs），细胞周期负调控蛋白（CKIs）等。
其中CDKs是控制整个准确细胞周期的主要激酶，它们必须通过与其拮抗的抑制分子来被调节。
CDKs的活性是至关重要的，因为过度激活会导致癌症等疾病的发生。
三、细胞周期的控制机制细胞周期的控制机制是指在细胞周期过程中，一系列生物过程中发生的分子和细胞间的相互作用和控制机制。
在舒适的细胞环境中，成年细胞周期大多数时间都停留在G1期。
在逐渐接受到生长信号的情况下，细胞就开始进入周期。
这些信号由多种分子和信号途径控制，包括细胞因子、生长因子、激素、细胞-细胞相互作用等。
一旦细胞进入S期，DNA合成就会开启。
这一过程是由复制起始重复（ORC）、螺旋蛋白复合物（CMG）和DNA聚合酶等复杂的细胞分子完成的，并能够通过调节离子控制因子（ICFs）和干扰素相关的因子（IRFs）等机制受到调控。
细胞周期及其调控
细胞周期及其调控细胞是生命的基本单位，细胞的增长和分裂是细胞生命周期的两个关键过程。
在这个过程中，有许多不同的信号和调节机制，这些机制负责从一个细胞到另一个细胞的传递和调控，以及在合适的时间点开始新细胞的形成。
这个过程被称为细胞周期，它可分为四个主要阶段： G1，S，G2 和 M 阶段。
在 G1 阶段，细胞首先被激活，准备进入细胞周期。
在这个过程中，细胞的体积开始增大，体积在 G1 期间大约会增加到原来的1.5 倍，G1 还是细胞增殖的限制点。
这意味着如果细胞不能正常通过 G1 阶段，它就不能进入 S 阶段，从而导致细胞周期失败。
除了细胞增大外， G1 期间还发生大量转录和转录调节、代谢活性增加以及细胞器的合成等生物学过程。
在G1 阶段结束后，细胞进入S 阶段，也就是DNA 合成阶段。
在 S 阶段期间，细胞的 DNA 复制器开始复制 DNA 并进行后续的配对操作。
这些复制的 DNA 到每个女儿发生核分裂时都会随着其传递并进行复制。
DNA 合成完成后，每个染色体经历了“复制后兄弟姐妹”阶段，这是 M 阶段的前半部分。
在 S 阶段之后，细胞进入 G2 阶段，进行进一步增殖和检查，了解当前是否符合进行核分裂的条件。
在 G2 期间，细胞采取进一步措施以确保其 DNA 复制质量。
比如，对分裂痕迹和染色体损伤的监测和修复，通过合成多种蛋白质等方式来保证这个过程的正常实施。
最后，细胞进入 mitosis 阶段，也被称为 M 阶段。
在 M 阶段，细胞分裂成两个女儿细胞，每个女儿细胞都包含一组染色体。
在分裂前，细胞先对染色体进行对齐和相互连接等处理，然后将染色体完全分开并分配给不同的细胞。
在这个过程中，细胞进行缩小，染色体纺织不断收缩和伸展，最终分离成两组。
此时，一个新的细胞周期再次开始，细胞进入 G1 阶段，如此循环往复。
由于细胞周期的每个阶段都是高度复杂和精密的，并且需要与其他许多生化和生物学过程相互协调才能顺利进行，因此需要有许多不同的调节机制。
细胞周期及其调控
2.细胞周期时间的测定
• 细胞周期时间的长短因细胞的类型、状态 和环境而异。
• 标记有丝分裂百分率法（percentage labeled mitoses，PLM）是一种常用的测 定细胞周期时间的方法。
• S期细胞逐渐进入M期，PLM上升，到达最高 点的时候说明来自处于S最后阶段的细胞， 已完成M并进入G1期。所以从开始出现标记 的M期细胞到PLM达到最高点（≈100%）的 时间间隔就是TM。
• 当PLM开始下降时，表明处于S期最初阶段 的细胞也已进入M期，所以出现LM到PLM又 开始下降的一段时间等于TS。
生长因子的分类
细胞周期检控点
简介
• 检控点是检查和控制细胞周期进程的信号通路。 主要是检查和控制细胞周期中的一些关键转换。
• 在细胞周期程序出现问题或者环境条件变化时被 激活，通过增强对Cdk的结合抑制和磷酸化来阻滞 细胞周期进程，同时启动DNA修复、细胞凋亡等应 对机制。
1.Cdk抑制因子（CKI）
a.蛋白质的泛素化修饰过程
泛素先被合成为一种没有 活性的前体，之后在C端 水解酶的作用下暴露双 Gly位点而进行成熟化。 此后泛素依次被泛素激活 酶E1活化，转移至结合酶 E2的半胱氨酸残基上，被 连接酶E3连接到靶蛋白表 面的赖氨酸残基上。
b.蛋白质的泛素化修饰作用
4.外动力：生长因子信号系统
P21表达
出核降解，不能解除细胞核内 Cdk2的磷酸化抑制，防止细胞进入S期
非p53依赖途径
抑制cdk2/4/6活性，使细胞停滞在G1期 P53依赖途径
P53: gene regulatory protein. DNA damage activates p53 by an indirect mechanism.
细胞周期的调控
细胞周期的调控细胞是生物体的基本单位，每个细胞都会经历一个被称为细胞周期的生命周期。
细胞周期包括两个主要阶段：有丝分裂期和间期。
细胞周期的调控是确保细胞能够准确复制和分裂的重要机制。
下面将介绍细胞周期的调控机制及其重要性。
一、细胞周期的调控机制1. G1期：在细胞周期中，G1期是细胞生长和功能发挥的时期。
在这一阶段，细胞会合成RNA和蛋白质，准备进行DNA合成。
2. S期：S期是DNA合成的阶段，细胞在这一阶段会复制其染色体上的DNA，保证每个女儿细胞都能够拥有完整的遗传物质。
3. G2期：G2期是细胞在DNA复制完成后继续发育和增长的时期。
在这一阶段，细胞会合成细胞器和蛋白质，为细胞分裂做准备。
4. M期：M期是有丝分裂过程的关键阶段，包括纺织期、中期、后期和末期。
在这一阶段，细胞会分裂成两个新的细胞，确保遗传物质得以准确传递。
二、细胞周期调控的重要性1. 维持遗传稳定性：细胞周期的调控可以确保DNA的准确复制和传递，避免染色体异常和基因突变，维持遗传物质的稳定性。
2. 控制细胞增殖：细胞周期的调控可以控制细胞的增殖速度，保持组织和器官的正常生长和发育，维持机体的稳定状态。
3. 防止疾病发生：细胞周期的异常调控可能导致细胞不受控制的分裂，增加癌症等疾病的发生风险。
通过调控细胞周期，可以预防疾病的发生。
综上所述，细胞周期的调控是维持生物体稳定状态的重要机制，通过严格控制细胞的生长、复制和分裂过程，确保每个细胞都能够按照正常步骤进行周期性的活动。
只有细胞周期得到正确的调控，机体才能保持正常的生理功能和结构。
我们应该继续深入探究细胞周期调控的机制，为未来的生物医学研究提供更多有益信息。
细胞周期及其调控
细胞周期及其调控细胞是构成生命体的基本单位，其生命周期可以被分为两个主要的阶段：有丝分裂期（M期）和非有丝分裂期（Interphase）。
其中，非有丝分裂期包括三个亚期：G1、S以及G2期，这些阶段构成了细胞周期。
细胞周期是一个高度有序、复杂的过程，需要许多分子调控因素来确保分裂的准确性。
1. G1期在非有丝分裂期的G1期，细胞会生长并检查环境。
在这一阶段，设定了细胞进行下一阶段的分裂所需的重要阈值。
G1的长度是非常灵活的，这意味着细胞有足够的时间来完成重要的生化过程，如蛋白质合成、DNA修复和肿瘤抑制。
G1阶段为细胞稳定锚定，通过抑制有丝分裂相关因子的活动来保持停滞态，用来避免过早进入有丝分裂期以及确保DNA的准确复制。
当细胞进入G1期时，p53蛋白和Rb蛋白会通过对Cdks和Cyclins的活化进行抑制。
2. S期细胞周期的第二个阶段是S期，其时间持续的较短。
S期的主要功能是对DNA 进行复制。
DNA复制的过程是伴随着重要的信号通路，如ATM（端粒结合蛋白激酶）和Atr（rat毛腺增生蛋白）。
这些分子会检测DNA损伤，并在S期担当起DNA处理的任务。
3. G2期细胞周期的最后一个非有丝分裂阶段是G2期，用于进行DNA修复、应激响应、蛋白质合成和准备有丝分裂（M期）。
在细胞周期的这一阶段，通过CyclinB和Cdk1相互作用的形式激活CDKs来进行分裂素的蓄积。
分裂素的储存是重要的，因为它是有丝分裂期的重要调节因子。
在G2阶段，还可以通过ATM和Atr通路进行DNA修复，从而保持DNA的准确性。
4. M期有丝分裂期（M期）是细胞周期中的最后一个阶段，分为五个亚期：间期、早前期、晚前期、中期和晚期。
在这个过程中，细胞进行有丝分裂并产生两个子细胞。
为了确保有丝分裂期的准确性，需要许多复杂的分子调控系统，如蛋白激酶、质量装置和微管等。
总之，细胞周期的调控是一个高度协调的过程，需要多种调控因素的参与。
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第六章细胞周期及其调节
细胞增殖(cell proliferation)与细胞生长分裂周期．
第一节细胞周期
一、细胞周期(cell cycle)：指亲代细胞分裂结束到子代细胞分裂结束所经历的过程，这个过程所需的时间称为细胞周期时间。
细胞周期由G1、S、G2和M期组成(G1、S和G2期又合称为分裂间期)。
G1(Gap1)期：DNA合成前期(复制前期)，从上次有丝分裂完成到DNA复制之前的阶段;
S期：DNA复制期;
G2期：合成后期，从DNA复制完成至有丝分裂开始;
M期：有丝分裂(Mitosis)期，包括核分裂和胞质分裂．
M期结束后形成两个新的子细胞。
注：①不同细胞的细胞周期时间不同，一般S+G2+M期较恒定，而G1期变化较大，因而它决定了细胞周期时间的长短；
②G1期细胞有三种可能的趋向：1)进入S期(即进入细胞周期)．2)处于静止期即Co期(在一定条件下可重新进入增殖周期)，3)分化、衰老、凋亡。
二、细胞周期中各时相的主要生化事件
细胞周期中每期都有其特殊功能，其中S期的DNA复制和M期细胞核的有丝分裂是细胞周期中2个最关键的过程：
1、G1期：为DNA复制作准备，G1早期合成各种RNA、结构蛋白和酶等，细胞通过一
1
个限制点(restriction point，R点)后在G1后期合成DNA复制有关的蛋白和酶。
在开始合成DNA之前有一个关卡(checkpoint)，检查染色体DNA是否有损伤，如有则先要进行修复。
2、S期：DNA(包栝端粒)的复制及组蛋白合成、核小体装配．S期后每一染色体复制成2个染色单体·
S→G2期关卡：检查DNA复制是否完成
3、G2期：为有丝分裂作准备．有RNA和非组蛋白合成。
4、M期：染色体浓缩一仿锤体形成→染色体分离并移向细胞两端→染色体解聚，形成两个新核→胞质分裂。
第二节周期素依赖性蛋白激晦与细胞周期调节
周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs) 通过使特异底物磷酸化调节细胞周期进行，其活性依赖与周期素(cyclin)结合形成复合物。
一、周期素-周期素依赖性蛋白激酶
周期素家族和周期素依赖蛋白激酶(CDK)家族．
细胞周期的不同时相表达不同cyc-CDK，这些cyc-CDK复合物在各不同的细胞周期过渡点起作用．
1、G1期cyc-CDK
G1期表达的周期素为周期素C、D（D1、D2、D3)和E。
D族周期素主要与CDK4(以及CDK2、CDK5、CDK6)结合成活性的蛋白激酶复合物，对细胞通过R点(G0→G1过渡有重要作用。
E族周期素与CDK2形成复合物。
cycE-CDK2复合物调控G1→S过渡。
2
2、S期和M朔cyc-CDKs
cycA-CDK2：驱动细胞通过S期．
cycB-cdc2：驱动G2→M期过渡(cdc2或p34cdc2即CDKl)．
二、周期素依赖性蛋白激酶抑制物
(cyclin-dependent kinase inhibitor，CKIs)
CKls通过与CDKs结合而抑制激酶活性，在细胞周期中起负调控作用．
CKIs一般按其分子量命名．：
CKls的分类：
1、Kip／Cip家族：包括三种结构相关蛋白P21、P27、P57、特点是能结合并抑制大多数cyc-CDK复合物；
P21(其它名称WAFI／CIPl等)：可被P53诱导转录，P21抑制cycDl-CDK4和cycE-CDK2，参与(由于DNA损伤诱导的)P53介导的细胞周期停止。
P27参与血清去除、接触抑制和TGF-β等导致的细胞周期停止。
2、INK4蛋白家族，包括四种相关蛋P16、P15、P18、P19．
特点：INK4是cycD-CDK4和cycD-CDK6的专一性抑制剂，并与CDK单体结合。
P15可能参与TGF-β诱导的细胞周期停止于G1期，’
三、细胞周期调节因子与肿瘤
1、cyclin和CDKs可能为原癌基因，其突变或过度表达可导致细胞转化。
2、CKI可能是广谱的肿瘤抑制基因，其失活导致CDK活性失调。
p16(MTSl)在肿瘤中突变特点及其作用。
第三节细胞周期的其它调节机制
生长因子、生长抑制因子、原癌基因(如，myc)和抑癌基因产物、蛋白质可逆磷酸化、
3。