GABA受体抑制剂的柔性原子受体模型研究

!"! 应用 #$%&’ 对大鼠 ()*) 受体抑制剂建模 用 D’/,) 计算时配体分子和受体之间的初始间 隔为 676 ()!受体最大原子数目 ?6#由于有大量空原 子 ! 实际为 -6 左右 $! 遗传群体数 466! 遗传中止条 件为交叉验证 #- 值达到 6755! 经过 54 代遗传演化
种新型的虚拟受体模拟方法 $ 这种方法的基本思想 是根据某些已知活性的配体分子结构 $ 用氨基酸残 基 ( 原子 ( 功能团或虚拟的点的性质构成虚拟的受体 来模拟实际的受体生物大分子 6 柔性原子受体模型
!.*/01" 是 建 立 在 D3:E 程 序 >=#F? 的 基 础 上 $ 使 用 -F 种 原 子 类 型 建 立 虚 拟 原 子 受 体 模 型 6 .*/01 的 优 点
是 ! !-".*/01 的 受 体 模 型 在 演 化 时 是 柔 性 的 ) !5"
.*/01 加大了空位点的权重以产生 * 开放 + 的受体模 型 ) !’".*/01 还使用了改进的遗传算法 # 提高了计 算速度 # 加大了计算结果的可靠性 6 .*/01 程序已经 在一些研究工作中取得了成功><#$?6
子间有明显的氢键相互作用 " 受体作为氢键给体 " 配体作为氢 键 受 体 " 这 与 文 献 S==T 图 A1 中 的 药 效 团模型中的 G 点 ’ 氢键受体原子 % 一致 7 ’A% $ 处氧 原子在此处也作为氢键给体与配体分子相互作用 " 这与文献 S==T 图 A1 中的药效团模型中的 $ 点 ’ 氢键 受体原子 % 是一致的 7 ’5 % R 处有 9 个疏水的碳原
!!!4V WXY,"1$( /3")Z -V %/,*"( /3")Z :V "[X1$( /3")Z !!!;V (03,"1$( /3")Z >V 2&’\W&, /3")
#,-"< =4’7%&,>41 5026001 2/0 0?70&,’012%$ 5,4$4-,! 3%$ %32,@,2,0> %18 2/0 3%$39$%208 5,4$4-,3%$ !!!%32,@,2,0> 5; 2/0 &%2 #$%&’ ’480 41 2/0 20>2 >02
5" 图中的配体化合物为训练集中的化合物 =" 受体
化合物中标注 = 的为氢原子 " A 为碳原子 " 5 为氧原 子 " 9 为氮原子 " N 为硫原子 7 从图中可以看出存在
的预测集除了 H2:.&+2’ 是新加入的化合物外 " 其他 都与文献 S==T 的设置一样7
9 个比较明显的相互作用 !’=% G 处氢原子与配体分
;<=-
!#氨 基 丁 酸 !23433" 受 体 ! 简 称 2343" 是 异 聚
离子通道蛋白 $ 其主要起调节脊椎动物中枢神经系 统中抑制性神经传输的作用 $ 在昆虫的中枢神经
>-?
本 文 将 .*/01 程 序 应 用 于 2343 受 体 抑 制 剂 的虚拟受体建模 # 并与前面的研究工作相结合 # 为 设计高选择性的抑制剂提供了一种思路6
! 56-
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!图 +
家蝇 #$%&’ 受体模型与化合物的作用
图 < 大鼠 #$%&’ 模型与化合物的作用
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物 理 化 学 学 报 ! !"#$ %"&’"( )"(*+, "
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"#$# 受体抑制剂的柔性原子受体模型研究,
沈 斌 陆忠华 迟学斌
!
吕海峰
任天瑞 -
" 中国科学院计算机网络信息中心 # 摘要
中国科学院过程工程研究所 $ 北京 !"""#" %
H’1., 计算参数设置 ! 受体原子的数目选择在 96UO6 之间 " 遗传群体数在 =66U=N6 之间 " 遗传 中
止 条 件 为 交 叉 验 证 ! 值 达 到 678NU67<N7 对 不 同 模
A
型的具体参数设置见 A7= " A7A 节7 其中 " ! 是模型是
A
否合理的最重要指标 " 线性相关系数 " 也可以作为
利用 .*/01 软件为 2343 受体抑制剂建立了其抑制家蝇和大鼠 2343 受体 的 柔 性 原 子 受 体 模 型 $ 很
好地模拟了两种受体与药物分子结合的情况$ 具有较好的预测能力$ 预测集的预测值与实验值的相关系数 "!5& 分别达到 &675’ 和 &6$’’ $ 模型的结果与药效团模型有很大的一致性 $ 为揭示 药物与两种受体作用的区别 提供了依据 6 关键词 ! 柔性原子受体模型 !.*/01"$ 2343 受体 $ 定量构效关系 !893:"$ 抑制剂 中图分类号 !
.@A0BC@* 是商业化的农药 ’ 药名为锐劲特 %$ 其生物
活性数据也来源于文献 >-?6 全部活性数据来自同一 个实验室发表的三篇文献 >-#%#7? $ 其测定的方法相同 $ 具有可比性 6 每个化合物都有抑制家蝇 2343 受体 与抑制大鼠 2343 受体两种活性 6 这 ’& 个 化 合 物 的分子结 构 与 抑 制 活 性 参 见 文 献 >-&?6 在 以前的工 作中 $ 已经对这些化合物进行了比较分子相似性指 数 分 析 !MBE9J3" >-&? 和 药 效 团 模 型 研 究 及 比 较 分 子 场 ’MBE.3% 模型分析 >--?6 这些分子的三维建模在前 面的工作中已经完成 >--?$ 主要步骤是用 K0@ABN 公司 的 N+O+* <6F 搭 建 分 子 模 型 $ 用 分 子 力 学 方 法 对 分 子 结 构 进 行 优 化 $ 再 用 E;D3M 模 块 中 的 DE’ 方 法计算原子部分电荷6 分子集叠 合 的 方 法 见 文 献
!!!!!!!!5&&=#--#-< 收到初稿 $ 5&&=#-5#’- 收到修改稿6
>--?6 在进行 .*/01 模型分析前 $ 把所有分子分成了 训练集和预测集6 对于家蝇 2343 受体和大鼠 2343 受体建模
, 中国科学院知识创新工
联系人 ! 沈 斌 ’ P#1/@* !NQRCO@CSNHH/N6HC ) KR* !&-&#F%%-5-55% 6
程信息化建设重大专项 ’ JT.-&F#9MP% $ 国家十五 - %<’ + 项目 !5&&533-&=F=&" $ - 7$’ + 项目 !5&&’M4--==&-" 资助
!"#!
沈 斌等 !"#$# 受体抑制剂的柔性原子受体模型研究
>6=
图 # 部分化合物结构图
$,-.# /01 23’4534’12 67 26(1 56(8649:2 ,9 30,2 ’121&’50
和末梢神经系统中也存在着类似的但机理不同的互 变异构的 2343 受体 6 它已是一个非常重要的杀虫 剂靶标 $ 如锐劲特 ’.@A0BC@* &是一个成功开发出的昆 虫 2343 受体的抑制剂 >5?6 根据 农 药 毒 性 分 级 标 准 以 及 针 对 2343 受 体 杀虫剂的药效要求 $ 药物对以大鼠为代表的脊椎动 物应该是低毒的 $ 对以家蝇为代表的昆虫应该是高 毒的 6 研究 2343 受体抑制剂对大鼠和家蝇 2343 受体的抑制区别 $ 对揭示此类农药与受体作用的机 理 $ 研发高选择性安全农药具有极其重要的意义6 计算机辅助药物分子设计方法已经在药物设计 与开发 中 占 有 重 要 地 位 6 柔 性 原 子 受 体 模 型 是 一
A
重要参考 7
! 结果与讨论
!"# 应用 $%&’( 对家蝇 )*+* 受体抑制剂建模 用 H’1., 计算时 " 配体分子和受体之间的初始 间隔为 676 +," 受体最大原子数目为 9N $ 由于 有 大 量空原子 " 实际为 =N 左右 %" 遗传群体数为 =66 " 遗
传中止条件为交叉验证 !A 值达到 6788" 经过 9@ 代 遗传演化后计算结束 7 得到的模型中计算结果最好 的模型结果如表 =7 家蝇 H’1., 模型对训练集的生物活性的计算值 和其实验值的线性相关系数 "A 为 6788<" 具有较好 的相关性 & 预测集的 ! 达到了 67<==" " 为 67<@A"
A A