肿瘤异质性简介
肿瘤异质性简介
转自：曾庆平的博客【新闻背景】9月19日出版的《自然》杂志“视点”栏目刊载了关于“肿瘤异质性”的系列文章，从遗传与环境两个方面剖析了肿瘤异质性的起源，并站在临床角度探讨了肿瘤个体化治疗的可行性及其前景。
早在1976年，Peter Nowell就提出了肿瘤异质性起源的“克隆演化”理论，他认为连续多轮克隆选择是导致肿瘤基因及其他分子变异的根本原因。
“克隆”是指无性繁殖，克隆演化只涉及体细胞，不涉及性细胞。
再往前回溯至1930年代，就有人注意到肿瘤功能及表型的异质性，因为发现小鼠肿瘤的某些细胞经过移植可以长出新的肿瘤，但移植另一些肿瘤细胞却不会导致新肿瘤形成。
然而，迄今为止对于肿瘤细胞的起源仍无定论，而肿瘤异质性的确认并未降低肿瘤治疗的难度。
【点评】肿瘤干细胞还是肿瘤起始细胞？近年来，随着肿瘤干细胞或称癌干细胞（CSC）假说的提出及其模型的建立，人们似乎倾向于认为肿瘤起源于干细胞，而肿瘤干细胞正是肿瘤发生的“罪魁祸首”。
如果不清除肿瘤干细胞，即使经过化疗消灭了大部分肿瘤细胞，最终还是会复发和转移，并对化疗产生耐药性。
于是，“擒贼先擒王”和“斩草除根”成为最先进和最有创意的肿瘤治疗理念。
为了把抗肿瘤药物这支“箭”更准确地射向肿瘤干细胞这个“靶”，人们争相寻找其区别于普通干细胞及其他正常细胞的分子标记。
然而，经过多年努力，某些肿瘤的特异标记倒是找到不少，但所有肿瘤的共同标记却很少发现。
有些标记则是先肯定而后否定，如脑瘤的CD133、黑素瘤的CD271、乳腺癌的CD44等。
尽管如此，肿瘤异质性依然客观存在，肿瘤中的确既有致瘤细胞也有非致瘤细胞。
至于致瘤细胞是否肿瘤干细胞以及它们如何起源，一种观点认为，致瘤细胞既有可能起源于干细胞或祖细胞，也有可能起源于具有分裂能力的普通体细胞。
为此，建议将肿瘤干细胞改称肿瘤起始细胞或肿瘤原始细胞。
肿瘤异质性的概念所谓肿瘤异质性包括肿瘤间异质性（不同肿瘤细胞之间的基因与表型不同）和肿瘤内异质性（相同肿瘤细胞以内的基因与表型也不同），其中肿瘤内异质性又有空间异质性（相同肿瘤不同区域不同）与时间异质性（原初肿瘤与次生肿瘤不同）之分。
肿瘤异质性
科研热点：肿瘤异质性1.什么是肿瘤异质性？肿瘤异质性是恶性肿瘤的特征之一。
肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。
肿瘤异质性包括肿瘤间异质性（不同肿瘤细胞之间的基因与表型不同）和肿瘤内异质性（相同肿瘤细胞以内的基因与表型也不同），其中肿瘤内异质性又有空间异质性（相同肿瘤不同区域不同）与时间异质性（原初肿瘤与次生肿瘤不同）之分。
白血病、乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、脑瘤、食管癌、头颈癌、膀胱癌、肾癌、脂肪肉瘤、多发性骨髓瘤、恶性胶质瘤及妇科肿瘤等都发现有肿瘤异质性。
2.研究肿瘤异质性有什么临床意义？肿瘤异质性涉及到以下肿瘤临床需要解决的问题●肿瘤发展进程●肿瘤分型●肿瘤转移/侵袭机制探究●肿瘤分子标志物的发现●肿瘤的分期诊断●肿瘤耐药性研究●个体化治疗3.研究肿瘤异质性的价值有多大？肿瘤异质性正逐渐成为新的研究热点，近十年，肿瘤异质性文章数增长近10倍。
2012年新英格兰医学杂志发表了Gerlinger及其同事的最新发现，他们获得了4 例治疗前后的肾癌患者原发灶及转移灶中多个位点的样本，发现在同一患者的不同取材位点中，有2/3 以上的突变是不一致的。
2012年的香山科学会议上，与会者达成一致，认为对一个肿瘤患者遗传信息的深度挖掘可能获得比目前肿瘤基因组学研究方法高30倍的信息量。
《2012年肿瘤学10大进展》之一（评选机构Journal Watch是《新英格兰医学杂志》下属的涵盖12大专业的专业通讯，其评出的2012年度肿瘤学与血液学领域10大研究进展具有一定的参考价值）：肿瘤异质性挑战靶向治疗。
2015年8月，两篇《Nature》文章同时发现导致乳腺癌异质性的关键突变，发现了PIK3CA基因诱导的乳腺肿瘤的细胞起源，并表明，起源的肿瘤细胞，控制着肿瘤的异质性，并且与不同的乳腺肿瘤类型及临床预后相关。
肿瘤同样质性和异质性的研究
肿瘤同样质性和异质性的研究肿瘤研究一直都是医学界的热门话题。
虽然人们已经掌握了许多肿瘤的诊断和治疗方法，但是对于不同类型的肿瘤的研究仍然在继续，其中同样质性和异质性就是两个非常重要的研究方向。
同样质性指的是同一种类型的肿瘤，不同患者之间的遗传信息和基因突变情况基本上相同。
相对地，异质性则是指同一类型的肿瘤，在不同患者之间的遗传信息和基因突变情况存在差异。
在研究肿瘤的同样质性和异质性方面，科学家们主要会从以下几个方面入手。
首先，他们会研究肿瘤的遗传信息。
由于不同的基因突变可能导致肿瘤的发生，因此科学家们会将患有同一种类型肿瘤的病人的 DNA 提取出来，通过一系列的技术手段比较它们的基因突变情况和 DNA 重组。
通过分析相同和不同的基因突变，科学家们可以深入了解该种肿瘤的遗传学特性。
其次，研究人员还会通过分析肿瘤的表型来研究其同样质性和异质性。
表型是指肿瘤在形态学和特征上的表现形式。
例如，对于某种类型的肿瘤，有些病人的肿瘤比较大，有些人的肿瘤比较小。
有些人的肿瘤生长速度很慢，而有些人的则很快。
通过对肿瘤表型的深入分析，科学家们可以更好地了解肿瘤的生命过程和疾病机理。
除了遗传信息和表型外，科学家们还会通过其他一些手段来研究肿瘤的同样质性和异质性。
例如，他们会从肿瘤病人的血液和组织样本中提取出蛋白质和其他组成成分，从而了解病人的身体对肿瘤的反应。
此外，他们还会使用机器学习等技术来分析肿瘤的大量数据，并自动生成对肿瘤的分类和预测模型，从而更好地了解肿瘤的异质性。
总之，肿瘤的研究是一个极其复杂且充满挑战的过程。
无论是从同样质性还是异质性的角度去研究，都需要科学家们用心去研究。
尽管肿瘤的研究仍然面临很多困难和挑战，但是科学家们仍然在不断努力，希望能够尽快找到更好地解决肿瘤问题的方法和策略。
肿瘤的异质性名词解释
肿瘤的异质性名词解释
肿瘤的异质性是指肿瘤细胞中存在的大量基因突变，使肿瘤外观和生长潜力存在差异。
肿瘤异质性是当今肿瘤研究的一个关键概念，它反映了肿瘤疾病的复杂性和多样性。
瘤异质性的发现可以追溯到
20世纪80年代，当时的研究者发现不同的肿瘤细胞表现出异质性，即每个肿瘤细胞中可能存在多个基因突变或改变。
这发现是改变了肿瘤研究永恒的观点，即肿瘤是一种均质细胞，由于其具有异质细胞的特性，可以更快地改变和发展。
肿瘤异质性的发现对肿瘤的治疗也产生了重要的影响，因为每个肿瘤的细胞表型可能不同，因此采取相同的抗肿瘤治疗方法可能不起作用。
了解肿瘤异质性可以帮助医生更好地识别肿瘤的特定属性，从而更有针对性地选择治疗方法。
肿瘤异质性的发现也为肿瘤分子治疗提供了新的方向。
肿瘤分子治疗是一种针对肿瘤细胞中某种特定基因突变的治疗方法。
研究发现，具有某种特定基因突变的肿瘤细胞可以更容易地受到药物的影响，从而增加治疗的有效性。
当前肿瘤异质性研究的方法有多种，包括基因组测序技术、转录组测序技术、免疫组学技术和体外实验技术等。
这些技术可以帮助研究者更好地理解肿瘤异质性，从而更有效地设计治疗策略。
总之，肿瘤异质性是当今肿瘤研究中一个重要概念，也是肿瘤治疗的关键概念。
在洞察肿瘤内部基因组变异的特征和细胞表型上，肿瘤异质性的理解对于设计更有效的治疗策略意义重大。
因此，在肿瘤
治疗领域，更多的研究资源和技术投入是必要的，以改善肿瘤患者的预后。
名词解释 肿瘤的异型性
名词解释肿瘤的异型性肿瘤的异型性是指肿瘤细胞与正常细胞在形态、结构、功能等方面的不同之处。
在肿瘤组织中，细胞之间的异质性很常见，这是肿瘤细胞发展演化过程中的一种典型特征。
肿瘤的异型性主要分为两个方面，一是肿瘤细胞之间的异质性，二是肿瘤细胞与正常细胞的异质性。
首先，肿瘤细胞之间的异质性是指肿瘤组织中不同种类的肿瘤细胞之间的形态、结构和功能的差异。
在一个肿瘤中，由不同种类的肿瘤细胞构成是非常常见的情况。
这些肿瘤细胞可能来源于不同的发育阶段或细胞系，导致细胞的外观和功能的不同。
例如，在一个恶性肿瘤中可能同时存在肿瘤细胞和其分化状态下的细胞。
这种异型性使得肿瘤的发展和治疗变得更加复杂和困难。
其次，肿瘤细胞与正常细胞的异型性是指肿瘤细胞与相应正常细胞之间的形态、结构和功能的差异。
在肿瘤发展的早期，肿瘤细胞还保留着部分正常细胞的特征，但随着肿瘤的进展，这种差异会逐渐增加。
肿瘤细胞的异型性体现在多个方面，例如细胞形态的改变、细胞核的异型性、细胞器的异常及亚细胞结构的改变等。
此外，肿瘤细胞的功能也会因为异型性而发生变化，导致增殖、分化、凋亡、侵袭和转移等过程异常进行。
肿瘤的异型性是肿瘤发展过程中的一种常见现象，它不仅给肿瘤的诊断和研究带来了挑战，也对肿瘤的治疗产生了一定的影响。
在肿瘤的诊断中，医生需要通过组织学和细胞学的方法来确定肿瘤的类型和程度。
然而，肿瘤细胞的异型性使得诊断变得更加复杂，容易造成误判。
在治疗方面，肿瘤细胞的异型性也是一个重要的考虑因素。
由于异型性的存在，肿瘤细胞对药物的敏感性和治疗效果可能会有所不同，因此针对不同类型和程度的异型性设计个体化的治疗方案显得尤为重要。
针对肿瘤细胞异型性的研究也是当前肿瘤学领域的热点之一。
科学家们希望通过研究肿瘤细胞的异型性，揭示肿瘤发展的机制，并为肿瘤的预防和治疗提供新的思路和方法。
例如，一些研究表明，肿瘤细胞的异型性与肿瘤的恶性程度密切相关，异型性越高的肿瘤往往具有更强的侵袭和转移能力。
肿瘤异质性及其对肿瘤治疗的影响与对策研究
肿瘤异质性及其对肿瘤治疗的影响与对策研究研究方案：肿瘤异质性及其对肿瘤治疗的影响与对策研究一、研究背景和意义肿瘤异质性是指肿瘤内部存在多种亚克隆细胞群体，这些亚克隆细胞在基因表达、细胞功能、克隆生长速率和药物耐受性等方面存在明显差异。
肿瘤异质性是临床治疗中的重要挑战，它影响了肿瘤发展的动态过程以及肿瘤对治疗反应的预测和治疗效果的评估。
研究肿瘤异质性及其对肿瘤治疗的影响，对于改进现有的肿瘤治疗策略、探索新的治疗方法具有重要意义。
二、研究目标本研究旨在系统研究肿瘤异质性及其对肿瘤治疗的影响，提出相应的治疗策略和方法，为解决实际问题提供有价值的参考。
三、研究方法1.实验材料与方法：选择多种肿瘤模型细胞系，包括常见肿瘤类型如乳腺癌、肺癌、结直肠癌等，建立它们的异质性肿瘤模型；收集临床患者肿瘤样本进行基因组测序和表达谱分析，鉴定患者肿瘤的异质性程度；建立多种适用于不同肿瘤类型和异质性程度的药物敏感性模型，评估不同亚克隆群体的敏感性；设计不同干预措施，包括经典的化疗药物、免疫治疗药物和靶向治疗药物，对异质性肿瘤进行治疗。
2.实验设计：针对研究目标，以人体异质性肿瘤模型进行为期6个月的随机对照实验设计；实验组：将异质性肿瘤分别进行化学药物、免疫治疗和靶向治疗；对照组：采用常规化疗方案。
3.数据采集和分析：对实验组和对照组的治疗效果进行观察和记录，包括肿瘤体积、生存率、病理学指标等；对收集到的数据进行统计学分析，使用合适的统计方法对不同组别的数据进行比较，如t检验、方差分析等；根据实验结果进行数据综合和图表绘制，分析不同治疗方法对于异质性肿瘤的影响。
四、预期结果与讨论1.根据与患者样本分析得到的肿瘤异质性情况，可以推测不同类型肿瘤的异质性程度与治疗效果的关系。
2.通过实验结果分析，可以评估不同治疗方法对于异质性肿瘤的疗效，归纳总结出有效的治疗策略和方法。
3.在已有研究成果的基础上，提出新的观点和方法，解决目前肿瘤治疗中遇到的挑战，为肿瘤治疗提供有价值的参考。
肿瘤的异型性是指
肿瘤异型性是指：A．肿瘤外观形态的差异B．肿瘸间质与其起源组织间质分化程度的差异C．肿瘤实质与间质与起源组织分化程度的差异D．肿瘤组织在细胞形态和组织结构上与其起源组织的差异E．肿瘤实质与间质比例的差异正确答案D答案解析肿瘤异型性的概念为：肿瘤细胞形态和组织结构与相应的正常组织相比，有不同程度的差异，这种差异性称为异型性。
肿瘤组织在细胞形态和组织结构方面与正常组织不同，这被称为非典型性。
非典型性的大小可以通过肿瘤组织的分化程度和成熟度来表达。
胚胎学中的分化是指原始细胞和未成熟细胞在胚胎发育过程中倾向于朝不同方向成熟的程度。
病理学是指肿瘤细胞在其发生部位与成熟细胞相似的程度。
肿瘤细胞的小异型性表明其与正常组织相似，分化程度高，则恶性程度低。
相反，肿瘤细胞是异型的，与正常组织几乎没有相似性。
肿瘤细胞分化程度低，并且恶性程度通常高。
异质性是判断良性和恶性肿瘤的重要组织学基础。
在现代病理学中，发育不良是指肿瘤细胞缺乏分化的状态。
由未分化细胞组成的恶性肿瘤称为间变性肿瘤。
大多数间变性肿瘤是高度恶性的。
肿瘤组织结构的异质性是指肿瘤本质与基质之间的关系紊乱，以及相应的正常组织结构和水平的丧失。
良性肿瘤的结构与其起源相似，因此易于判断其起源。
例如，肠腺瘤富含腺体，管腔可以扩大，管腔的大小不同，但是肿瘤细胞却是有序排列的。
恶性肿瘤组织结构异质性明显，细胞排列紊乱，丧失正常水平和结构。
例如，肠腺癌的腺体大小不同，形状非常不规则，甚至不形成腺腔，排列不规则，腺上皮细胞排列紧密或多层。
良性肿瘤细胞的异质性很小，与正常细胞相似。
有时无法通过细胞学将其与正常细胞区分开。
异质性主要表现在组织学上。
恶性肿瘤的肿瘤细胞具有明显的异型性1.肿瘤细胞的多态性表明，肿瘤细胞大小不等，形状不规则，甚至出现大的肿瘤巨细胞。
一些低分化的肿瘤细胞比相应组织中的正常细胞小，圆形且大小均匀。
2.核多态性，核大小不同，形状不规则，甚至有多核，巨核和畸形的核肿瘤细胞。
肿瘤异质性简介
肿瘤异质性简介肿瘤异质性tumor heterogeneity，是恶性肿瘤的特征之⼀，可以使肿瘤在⽣长速度，侵袭与转义，预后等各⽅⾯产⽣差异。
肿瘤异质性的体现形式多种多样，可以简单划分为以下两类1. 肿瘤间异质性，inter-tumor heterogeneity, 不⽤类型肿瘤的细胞存在基因型和表型差异2. 肿瘤内异质性，intra-tumor heterogeneity，同⼀种肿瘤其细胞也存在基因型和表型差异⽰意图如下对于瘤内异质性，⼜存在不同治疗阶段的时间异质性，原发和转移肿瘤间的空间异质性等。
除此之外，肿瘤微环境之间，肿瘤细胞和肿瘤循环细胞之间，同⼀肿瘤组织的不同肿瘤细胞也存在异质性。
深⼊研究肿瘤异质性，有助于了解肿瘤产⽣的机制，演化规律，解释治疗过程中耐药性等产⽣的原因，结合不同肿瘤类型和时期，为患者量⾝定制个性化的治疗⽅案，更好的实现精准医疗。
关于肿瘤异质性产⽣的机制，有以下两种假说1. clonal evolution model克隆进化模型，肿瘤细胞群起源与单个细胞，在增殖的过程由于多次突变分化成了不同的亚克隆细胞群，⽰意如下该模型⼜可以进⼀步划分为线性进化和分⽀进化模型，图⽰如下线性进化模型描述的肿瘤细胞向着具有⽣长优势的克隆进化，相⽐祖先克隆，顺序克隆包含更多的有⼒突变；分⽀进化模型中多个亚克隆具有相同的祖先克隆，不同分⽀的进化⼤⼤增加了肿瘤异质性。
2. cancer stem cell model肿瘤⼲细胞模型，肿瘤组织内内可以分为肿瘤⼲细胞和其他细胞两⼤类，随着肿瘤⼲细胞的增殖和分化，形成了肿瘤异质性，其他细胞经过⼏次分化后最终死亡，⽰意图如下⽬前有各种检测⼿段可以⽤于肿瘤异质性的研究，以NGS测序为主的技术⼿段由于其通量⾼，检测周期快等特性占据半壁江⼭，根据检测对象的不同，细分为循环肿瘤DNA(ctDNA), 循环肿瘤细胞（CTC），⾎液中游离的DNA(cfDNA), 肿瘤组织DNA，在对应的数据分析中，除了常规的call variants外，预测肿瘤亚克隆结构也是⼀项核⼼的分析内容。
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【新闻背景】
9月19日出版的《自然》杂志“视点”栏目刊载了关于“肿瘤异质性” 的系列文章，从遗传与环境两个方面剖析了肿瘤异质性的起源，并站在临床角
度探讨了肿瘤个体化治疗的可行性及其前景。
早在1976年，Peter Nowell就提出了肿瘤异质性起源的“克隆演化”理论，他认为连续多轮克隆选择是导致肿瘤基因及其他分子变异的根本原因。
“克隆”是指无性繁殖，克隆演化只涉及体细胞，不涉及性细胞。
再往前回溯至1930年代，就有人注意到肿瘤功能及表型的异质性，因为发现小鼠肿瘤的某些细胞经过移植可以长出新的肿瘤，但移植另一些肿瘤细胞
却不会导致新肿瘤形成。
然而，迄今为止对于肿瘤细胞的起源仍无定论，而肿瘤异质性的确认并未降低肿瘤治疗的难度。
【点评】
肿瘤干细胞还是肿瘤起始细胞？
近年来，随着肿瘤干细胞或称癌干细胞（CSC假说的提出及其模型的建立，人们似乎倾向于认为肿瘤起源于干细胞，而肿瘤干细胞正是肿瘤发生的
“罪魁祸首”。
如果不清除肿瘤干细胞，即使经过化疗消灭了大部分肿瘤细胞，最终还是会复发和转移，并对化疗产生耐药性。
于是，“擒贼先擒王”和“斩草除根”成为最先进和最有创意的肿瘤治疗理念。
为了把抗肿瘤药物这支“箭”更准确地射向肿瘤干细胞这个“靶”，人们争相寻找其区别于普通干细胞及其他正常细胞的分子标记。
然而，经过多年努力，某些肿瘤的特异标记倒是找到不少，但所有肿瘤的共同标记却很少发现。
有些标记则是先肯定而后否定，如脑瘤的CD133黑素瘤的CD271乳腺癌的CD44等。
尽管如此，肿瘤异质性依然客观存在，肿瘤中的确既有致瘤细胞也有非致瘤细胞。
至于致瘤细胞是否肿瘤干细胞以及它们如何起源，一种观点认为，致
瘤细胞既有可能起源于干细胞或祖细胞，也有可能起源于具有分裂能力的普通体细胞。
为此，建议将肿瘤干细胞改称肿瘤起始细胞或肿瘤原始细胞。
肿瘤异质性的概念
所谓肿瘤异质性包括肿瘤间异质性（不同肿瘤细胞之间的基因与表型不同）和肿瘤内异质性（相同肿瘤细胞以内的基因与表型也不同），其中肿瘤内异质性又有空间异质性（相同肿瘤不同区域不同）与时间异质性（原初肿瘤与次生肿瘤不同）之分。
实际上，肿瘤异质性的基因结构与形态表现取决于遗传与环境的相互作用，肿瘤异质性的本质在于“外因”（环境）对“内因”（基因）的定型与重塑。
简而言之，肿瘤异质性指肿瘤内既有致瘤细胞亚群，也有非致瘤细胞亚群。
同时，它也指肿瘤既起因于遗传不稳定性，也起因于表观遗传不稳定性。
此外，它还应该涵盖良性肿瘤与恶性肿瘤的概念。
除极个别情况外，肿瘤发生通常只涉及体细胞而不涉及性细胞。
因此，人体的绝大多数肿瘤都不会遗传给后代，但种系基因缺陷所致肿瘤遗传倾向例外。
肿瘤异质性的起源
一旦发生肿瘤，是否可以肯定发生过基因突变？基因突变是否一定是良性肿瘤与恶性肿瘤的“分水岭”？对于前一个问题，现在的说法是基因组不稳定性导致肿瘤发生，也就是肿瘤既可能源于遗传上的基因突变，也可能源于表观遗传上的基因修饰（如甲基化、乙酰化等）。
对于后一个问题，答案是无论良性肿瘤还是恶性肿瘤都存在各种基因突变或DNA甲基化修饰。
肿瘤异质性来自环境因素分布及作用的不均一性与基因突变的随机性。
正是因为有环境因素不均一性的存在，所以才会有肿瘤“微环境”的说法。
基因突变的随机性一方面体现在突变位点的多样性上，另一方面也体现在突变后是否致瘤上。
比如，两个不同的细胞遭遇同样的诱变因素，突变可以发生在完全不同的基因组位点上，而且一个细胞的突变可能发生于核基因组，而另一个细胞的突变则可能发生于线粒体基因组。
更重要的是，一个细胞的基因突变可致癌，而另一个细胞的基因突变后却不致癌。
基因组不稳定性因素
造成基因组不稳定性的因素至少有以下4种：碱基和核苷酸切除修复异常――脱氨基胞嘧啶、嘧啶二聚体等DNA损伤修复相关基因缺陷可引起结肠息肉和皮肤癌；错配修复异常一一碱基错配及重复序列插入和缺失修复必需的MSH和MLH基因缺陷将导致多发性突变和随体（微卫星）不稳定；端粒保持异常一一端粒损耗或完全丧失可出现“断裂-融合-桥”循环而使染色体不稳定；双链切口修复异常一一双链切口（DSB检测及单链替换功能缺陷也会引起染色体不稳定，导致染色体结构重排及点突变。
造成基因组更大不稳定性的因素还有：DNA M制异常一一可能的功能缺陷包括致癌基因激活、肿瘤抑制基因丢失或失活、DNA聚合酶抑制、核苷失衡、
阻断复制的DNA损伤、复制叉与正在进行的转录相碰撞；染色体分离异常一一异常染色体-纺锤体黏连、后期染色单体错误分离、非整倍体子细胞形成等可直接由分裂核查点、姊妹染色体结合、纺锤体定位、纺锤体动态变化等功能缺陷所致。
间接分离缺陷则可源于复制应激、缺陷修复和端粒融合引起的分裂前染色体结构重排。
此外，胞质分裂或异常复制与微核片段形成过程中也会出现染色体错误分离现象。
肿瘤发生假说
肿瘤发生的过程非常复杂，致瘤原因至今还是一个谜，有关导致基因组不稳定性的因素仍未揭晓。
过去认为，肿瘤的起因是癌基因被活化或抑癌基因被钝化。
然而，肿瘤细胞的遗传变异实际上可能呈现出更大幅度及深度的基因组变异。
基因突变及基因修饰是良性肿瘤与恶性肿瘤的共同特征，只不过良性肿
瘤的基因组不稳定性还没有大到足以令其发生侵袭和转移的地步。
众所周知，环境中存在各种外源性致癌因素，包括物理诱变剂（如紫外线）、化学诱变剂（如吖啶）和生物诱变剂（如黄曲霉素），它们都应该是某些癌症的“元凶”。
除此之外，身体内是否还存在某些内源性致癌因素呢？早就有人
关注炎症与肿瘤的关系，而慢性炎症激发一氧化氮诱导缺氧致瘤的假说，可能有助于部分解释内源性因素致癌的分子机理。
靶向肿瘤微环境
除了靶向攻击肿瘤干细胞外，人们也开始考虑靶向攻击肿瘤微环境因素，正在开展的临床试验涉及针对基质成纤维细胞、免疫细胞和血管形成机制的靶
向治疗等。
从已经取得的临床数据来看，基质蛋白酶抑制剂及Hedgehog信号
通路抑制剂已被证明无效。
2010年美国食品药品监管局(FDA批准开展一项称为Provenge(sipuleucel-T )的免疫细胞治疗临床试验，用于前列腺癌治疗，但该疗法未缩小肿瘤体积，病人生存期仅延长4个月。
Bevacizumab已成为第一个获得FDA批准用于进展期非小细胞肺癌及转移性结肠癌治疗的人源化抗血管内皮细胞生长因子
A( VEGFA单抗。
FDA还批准了多个VEGF受体2 (VEGFR2抑制剂和受体酪氨酸激酶抑制剂用于各种类型的肿瘤治疗，似乎呈现出一派欣欣向荣的喜人景象，但疗效如何仍需拭目以待。