抗心律失常药物的选择

抗心律失常药物的选择来源: 中国医学前沿杂志作者：廖德宁杨志健单位：入站时间：2009-09-07 11:04:00抗心律失常药（antiarrhythmic drugs，AAD）用于临床已有百年历史，但近20年来以心律失常抑制试验(cardiac arrhythmia suppression trial，CAST)为代表的循证医学研究结果改变了人们对AAD的认识，使AAD的临床应用从以经验和推理为基础转为以证据为基础，使对AAD疗效的评价从以单纯使用早搏减少等临床替代终点转为以强调与重视总死亡率、心血管死亡率等硬终点。

遗憾的是迄今为止尚未找到一个既能有效控制心律失常又能明显降低死亡率的理想药物，故有人提出负责任的心内科医生不只是会开AAD处方，而是要理解什么情况下才需要选择使用AAD。

1 抗心律失常药物的再认识1.1 I类AADI类AAD根据其对心脏传导和动作电位的影响分为IA、IB、IC 等3个亚类。

IA类AAD主要包括奎宁丁、普鲁卡因胺、双异丙吡胺等，对Na通道的阻滞作用随心率的增快而增强，具有明显的频率依赖性，可以有效终止房性和室性心动过速(ventricular tachycardia，VT)，但因其具有致心律失常和负性肌力作用，可引起心肌梗死后及心功能不全患者死亡率升高，故禁用于器质性心脏病患者，也已不作为治疗心房颤动(atrial fibrillation，AF)/心房扑动(atrial flutter，AFL)或其它房性快速性心律失常的首选。

然而近年发现，心室内、中、外膜复极电流中，快钾复极电流（Ikr）强度相似，而中膜慢钾复极电流（Iks）强度不及内、外膜的二分之一[1]。

由于小剂量奎尼丁（血药浓度3～5 μmol/L）只阻滞INa、Ikr，对Iks无明显阻滞作用，故对心中膜复极时间的影响显著大于对内、外膜复极时间的影响，造成心室跨壁复极离散度增大而易致尖端扭转性室速（torsade de pointes，TdP），但大剂量奎尼丁可同时阻滞Iks，使三层心肌复极时间延长趋于一致，此时虽然QT间期延长，但跨壁复极离散却缩小，TdP发生率反而下降。

因此，奎尼丁诱发TdP 多出现在治疗初始3天内或小剂量时，加强用药初期的监测可以减少TdP的发生，这一特点使奎尼丁在治疗AF或某些难治性VT时仍有一定地位。

IB类AAD主要包括利多卡因、美西律等，对钠通道的阻滞作用较小，但在（心肌缺血所致的）心肌组织pH值下降、细胞外K增多、膜电位减低时阻滞作用明显增强，因此该药终止急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的VT效果明显，过去一直是治疗AMI并室性心律失常的首选药物。

然而CAST试验后，其在防治AMI并室性心律失常中的地位受到质疑，迄今至少有20个随机试验、5个荟萃分析结果表明，在AMI中预防性应用利多卡因，虽然VT的发生率降低了，但死亡率却升高，因此，已不再推荐在AMI时常规预防性应用利多卡因；对血流动力学稳定的宽QRS心动过速在使用利多卡因之前，也应先试用胺碘酮或普鲁卡因胺；IC类主要包括氟卡尼、普罗帕酮等，可显著延缓心肌组织内传导，有效控制室上性快速性心律失常包括房性心动过速、房室结折返性心动过速(atrioventricular nodal reentrant tachycardia，AVNRT)、房室折返性心动过速（atrioventricular reentrant tachycardia，AVRT）、AF/AFL，氟卡尼还被用来揭示Brugada右心室传导异常。

由于IC类AAD同样存在致心律失常和负性肌力作用，故不宜用于治疗伴有器质性心脏病或心衰的房性或室性快速心律失常，也不宜用于Brugada综合征。

但用于转复无器质性心脏病、心功能良好、无室内传导障碍的AF/AFL 或阵发性室上性心动过速(paroxysmal supraventricular tachycardia，PSVT)时，一般认为是安全和有效的。

应该注意的是I类AAD用于转复AFL时，由于其延缓心肌组织内传导速度，会降低AFL频率而减少对房室结的隐匿性激动，使药前2∶1或更高比例下传的AFL变为1∶1下传而加快心室率，有引起血流动力突然失稳的危险，因此在用药前应预先使用可以阻滞房室结传导的药物如β受体阻滞剂或钙离子阻滞剂。

此外，许多并发于心肌梗死后或扩张性心肌病的VT，因其折返环的传导速度不匀、折返环首尾之间的可激动间隙狭窄，故折返环首的激动易于进入折返环尾的有效不应期而自行终止，在此类患者中应用I类AAD后，可引起折返环内传导速度减慢并趋均匀，可激动间隙扩大，最终导致药前非持续性的VT在用药后反而成为较为缓慢但却不易终止的持续性VT，故应为禁忌。

注：*：欧洲心脏病协会；**：美国心脏协会；△：美国心脏病学会；△△：射频消融术1.2 Ⅱ类AAD具有“标本兼顾”特点的β受体阻滞剂在心律失常治疗中的地位及重要性逐步上升，已成为快速性心律失常药物治疗的中流砥柱。

β受体阻滞剂通过阻滞多种离子通道和中枢性抗心律失常作用，具有预防猝死、抑制交感风暴等“治标”效果，同时还可通过削减致心律失常高危因素如儿茶酚胺心脏毒性、心肌缺血、心力衰竭以及抗肾素-血管紧张素系统及抗高血压、抗血小板聚集、降低心肌氧化应激等而发挥“治本”作用。

当机体受到外源性或内源性儿茶酚胺刺激时，体内的儿茶酚胺浓度可增加100～1 000倍，与β受体结合后通过一系列酶促作用，导致Ca和Na离子内向流动、K离子外向流动，最终可加快4相自动化除极速率、增加自律性；缩短不应期、易化折返，降低室颤阈值等。

β受体阻滞剂竞争性与β受体结合后，能够逆转交感神经激活的Ca、Na离子内流和K离子外流，发挥以一当三的作用。

β受体阻滞剂已成为多个心律失常治疗指南中I或Ⅱa类推荐药物（见上表），同时也是窦速[2]、围手术期心律失常、AF伴快速心室率、VT风暴[3]、高交感性心血管疾病伴发的快速性心律失常、遗传性心律失常[4]等多种心律失常的首选治疗药物。

判断交感活性增高的有效指标为心率的加快，因此，在心率上升的AMI和心衰患者中，VT/VF发生率也增加，心率加快是应用β受体阻滞剂的指征, 而β受体阻滞剂应用有效的指标为心率下降，心率下降与存活率增加呈线性相关，因此应用β受体阻滞剂的剂量，应尽可能滴定到患者能够耐受的限度。

在抗心律失常治疗中有多种β受体阻滞剂可用，但常选用无内源性拟交感活性者，如普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等，不论何种β受体阻滞剂，在使用中只要把剂量调整达到相近的心率，就可获得相似的抗心律失常效果。

1.3 Ⅲ类AAD折返是心律失常的主要发生机制，延长心肌组织的动作电位时间(action potential duration，APD)和有效不应期(effective refractory period，ERP)能终止折返，进而终止心律失常。

Ⅲ类AAD 胺碘酮、索他洛尔、多非利特和伊布利特等可阻滞一种或多种在心肌复极过程中具有重要作用的外向K离子通道，从而延长APD和ERP，达到终止心律失常的作用。

口服d-索他洛尔生存研究(survival with dsotafol，SWORD)采用d-索他洛尔口服治疗有高危因素的心肌梗死后患者，但在入选3 121例后，由于d-索他洛尔组病死率显著高于安慰剂组（5.7% VS 3.6%）而被提前停止，现知与d-索他洛尔选择性阻滞Ikr，对Iks阻滞作用小，从而使得缺如Iks的心中膜的复极时间长于内、外膜复极时间，造成心室跨壁复极离散度增大而诱发TdP等恶性心律失常有关。

胺碘酮是广谱有效的Ⅲ类AAD，能明显延长QT间期，对几乎全部房性和室性心律失常均有效，但致TdP发生率却很低（＜ 1%），这是因为该药是多通道阻滞剂，对Ikr和Iks具有相似的阻滞作用，故能均匀一致地延长三层心肌的复极时间和APD，延长QT间期同时却缩小跨壁复极离散度；并对L型钙通道具有轻度阻滞作用而减少早期后除极，同时该药还能非竞争性地阻滞α和β受体，扩张冠状动脉，增加血流量，减少心肌耗氧，扩张外周动脉，降低外周阻力，有利改善心功能等，故胺碘酮负性肌力作用小、致TdP发生率极低，长期服用对死亡率呈中性作用。

然而，胺碘酮具有许多心脏外副作用，因而限制了其在临床的应用。

长期服用时甲状腺毒性和肝毒性（转氨酶升高）最常见，年发生率分别为6%～15%和15%～30%；肺毒性最严重，年发生率1%～17%；此外还有神经毒性和皮肤毒性等，因此，有人认为胺碘酮是一个“肮脏”的药物，只能用于防治某些危及生命（如VT）或症状严重并可能带来严重后果（如AF/AFL）的“肮脏”的心律失常。

为了减少胺碘酮类药物的心脏外副作用，近年来通过去除胺碘酮分子结构中的碘离子而得到了胺碘酮衍生物决奈达隆，该药具有与胺碘酮相似的抗心律失常作用[5] 而被认为是胺碘酮的替代物。

ATHENA研究［6］是一项观察决奈达隆对左室射血分数＜ 40%的中高危老年AF患者安全性和有效性的平行双盲安慰剂对照大型临床研究，结果显示，与对照组相比，在服用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker，ARB)、钙拮抗剂、地高辛、他汀类或抗凝剂比例相当的情况下，决奈达隆在2年内减少约24%心血管相关的住院率，长期的AF抑制率约50%，在次要转归方面，两组全原因死亡率无显著性差异（116 VS 139，风险比0.84，P = 0.176），但心血管死亡有显著减少，相对风险下降29%(p = 0.034)，心血管病住院减少25%(P ＜ 0.001)。

心律失常引起的死亡风险也明显减少（45%，P = 0.01)。

ATHENA研究还评定了决奈达隆的副作用状况。

与安慰剂相比，决奈达隆胃肠道不良事件较多(26% VS 22%)，还有皮肤病(10% VS 8%)及血肌酐升高(4.7% VS 1%)，呼吸系统及甲状腺副作用与安慰剂组相似，促心律失常作用则较低。

然而，以中/重度心衰(左室射血分数＜ 35%)患者为对象的评价充血性心衰和心室功能不全高危患者对诀奈达隆耐受性研究（The antiarrhythmic trial with dronedarone in moderate to severe congestive heart Failure Evaluating Morbidity Decrease，ANDROMEDA）［7］，却在收入627名患者、仅随访了2个月后即因用药组死亡率明显高于对照组（8% VS 3.8%，P = 0.03）而提前终止。