生物转化在天然产物化学中的研究进展
微生物来源的天然产物研究进展天然产物;功能;应用;分析方法
天然产物是动物、植物以及微生物体内的组成成分或代谢产物，具有不同的生物学功能，在自然界中广泛存在。
例如，食用天然色素主要是从动植物组织中提取；抗生素主要是微生物产生的具有抗病原体功能的次级代谢产物。
目前，人们对许多天然产物的功能尚不了解，需要进一步进行探索研究。
微生物作为生态环境中广泛存在的一类群体，蕴藏的天然产物是有待发现的资源宝库。
1 天然产物概述1.1 天然产物种类天然产物主要包括萜类、甾体、香豆素类、酮类、抗生素、色素、有机酸、蒽醌、多糖、多肽、脂肪酸以及蛋白质等[1]。
近年来，研究人员关于新型天然产物开展了大量的研究工作，如尼瑞斯制药公司从海洋放线菌中发现的化合物NPI-3114 和NPI-3304 具有抗菌性[2]；或采用新技术提高产量，如重建菌株黑曲霉T132 发酵产酒精，将转化率提高到86.8%[3]。
在我国经济增长和丰富物种资源背景的推动下，天然产物的研究也获得了具有一些新类型、新结构的原创性成果。
1.2 天然产物功能天然产物本质为次级代谢产物，结构和化学成分复杂，需其他小分子作为底物经催化反应合成，具有一定的生物活性和功能[4]。
天然产物具有种类、结构和功能多样性的特点。
目前，天然产物在药物开发和代谢研究中应用广泛，可用作治疗剂、化妆品和农药等，这些产品多达千种。
例如，花生四烯酸可降低患肿瘤的风险，预防心脑血管病，可由嗜冷菌希瓦氏菌（Ac10）低温诱导生产[5]。
海洋中由于盐浓度高、压强大、温度低，使海洋微生物具有区别于陆生微生物的代谢途径，从而生产独特的天然产物，因此海洋生物是天然产物的主要资源宝库。
如海洋链霉菌（TPA0879）能够产生含有一个γ- 内酯的聚酮类化合物，可有效抑制癌细胞的扩散[6]。
由此可见，天然产物可用于医学治疗，或农业上用于防治有害生物，或用作药剂的模板物、引导物[4]。
目前，已有不同生物种属来源的天然产物被发现并应用，如分离于细菌的抗寄生虫药伊维菌素、抗肿瘤药物博莱霉素和阿霉素，分离于短皮酵母和桔霉的抗真菌药物等。
设计和合成天然产物的生物转化过程
设计和合成天然产物的生物转化过程生物转化过程是很多自然界和工业界非常重要的过程。
例如，它们可以用于制药、化妆品和食品等行业。
其中一个最重要的应用领域是自然产物合成。
自然产物的合成通常具有高度的立体选择性和化学选择性，而这些在化学合成中则非常难以实现。
因此，通过利用生物体系合成天然产物已成为一种非常受欢迎的方法，本文将第一时间探讨这些方法。
天然产物如何产生？天然产物包括一系列的化合物，如碳水化合物、脂肪酸和酮类物质等。
它们是由生物体系中的生化反应产生的。
这些生化反应可以通过原核生物（如细菌）和真核生物（如人类和酵母）完成。
最初，这些化合物是在细胞内合成的，然后通过各种方式被释放出来。
在细菌中，这通常是通过细胞壁的毛细孔或直接溶解细胞膜而实现的。
然而，在真核生物中，这些化合物通常是由内质网的膜辅助运输系统（MEMS）来负责。
无论是原核生物还是真核生物，它们都会利用一系列的反应，例如羟化、脱水、羧化和还原等反应，来合成不同类型的化合物。
设计和合成天然产物的生物转化过程的原理天然产物的合成通常是通过两种方式实现的：生物法和化学法。
在前面简单提到，生物法是利用生物体系中的生化反应来合成天然产物。
可以归纳为两种方法：自然发酵和基因工程 ~。
（译者注：此处疑似把“生物法”理解成一个过程，本应理解为相对“化学法”而言的一种理念、方法）~自然发酵：自然发酵是在没有外部干预的情况下，在自然条件下进行发酵的过程。
在这个过程中，细菌、真菌或其他微生物会利用可利用的糖或其它碳水化合物来合成各种天然产物。
这种方法的优势在于其自然性，使得生产成本较低。
然而，它的缺点是，需要采用大量的生物资源进行生产。
另外，天然发酵产物的产量通常很低，纯度也不高，因为其他微生物会与目标产物在相同的环境中生长，产生竞争。
基因工程：基因工程是在生物体系中通过加入外来基因或改变现有基因来实现对产物合成的控制。
这种方法的优点在于，可以精确地控制特定产物的生物转化过程，并产生更高纯度的化合物。
微生物转化在天然产物研究中的应用
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综述 ・
微 生物 转化 在 天然 产 物研 究 中的应 用
刘 庆 鑫 李 慧 梁 柳 润 辉 １福建 中医药大学药学系 ， ， ， （． 福建 福州 ３００ ， ． ５ １８ ２第二 军医大学药学 院天然药物 化学教研 室 ，
上 海 ２０ ３ ） ０ ４ ３
［ 要 ］ 随 着 生 物科 学 技 术 的 不 断 发 展 ， 生 物 转化 逐 渐 应 用 于 天 然 产 物 的 研 究 中 。 本 文 简 介 了微 生 物 转 化 反 应 的 专 摘 微
ｎ ｓ ｌ ｖ ｎ ｉｓ ｔ ｒ ｅ ｏｄ ，ｓｅｏｄ ，ａｋ ｌｉ ｓａ ｄ ｇｙ ｏ ｉｅ ．Ｔ ｅ ｄ ｖ ｌｐ ｅ ｔ ｏ ｃ ｏ ｉｌ ｒｎ ｆｒ ｔ ｎ ｗｅｅ ｐ ｏ ｐ ｃｅ ． ｅ ，ｆ ｏ ｏｄ ， ｅｐ ｎ ｉ ｓ ｔｒ ｉｓ ｌ ａｏｄ ｎ ｌｃ ｓ ｓ ｈ ｅ ｅｏ ｍ ｎ ｓ ｆ ａ ｄ ｍｉｒ ｂａ ａ ｓｏｍａｉ ｒ ｒ ｓ ｅ ｔｄ ｔ ｏ
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醌类 、 酮类 、 类 、 黄 萜 甾体 类 、 物 碱 类 和 苷 类 化 合 物 的生 物 转 化 ， 对 其 发 展 前 景 进 行 了展 望 。 生 并 ［ 键 词］ 微生物转化 ； 关 天然 产 物 研 究 ； 用 应
生物转化在天然产物化学中的研究进展
Ｃｈ ｍ ｉ ｒ ＆ Ｂｉｅ ｇ ｎ ｅ ｉｇ ｅ ｓ ｙ ｔ ｏ ｎ ｉｅ ｒｎ
■
生 物 转 化 在 天 然 产 物 化 学 中 的 研 究 进 展
王 煜 丹 ， 桂 广 ， 旭 亚 。 亚 明 程 余 王 （ 明理 工 大学化 学工程 学 院 ， 南 昆明 ６ ０ ２） 昆 云 ５ ２ ４
学 的要求 。著 名化 学 家 Ｗｏ ｇＣ ｉ ｅ ｎ ｈＨｕ ｙ教 授 指 出 ， 生 物转 化在 天然产 物 化学 中的 应 用具 有 巨大 的 潜力 ， 设 计 与发展 适于生 物转 化 （ 促 ） 应 的新 的底 物 和利用 酶 反
床上可 用 于改善 大脑 循 环 和新 陈代 谢 ， 过 生 物转 化 经
１ ２ 糖 苷 化 反 应 ．
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生物转 化是利 用生 物体 系或其 产 生 的酶 制剂 对外 源性化 合物进 行结 构修 饰 的生物化 学过 程 。就其 本质 而言 ， 物转 化是生 物 体 系 对外 源 性 底 物 的 酶催 化 反 生 应 ＿ 。生 物转 化 反 应 具 有 高 效 、 选 择 性 、 应 清 １ ｑ］ 高 反 洁、 产物单 纯 、 易分 离纯化 、 耗低等 优点 ， 能 符合 绿色 化
难 做到 的 。 香 豆素是 一类 很 重 要 的植 物 次 级代 谢 产 物 ， 大 但
天然产物生物合成和生物转化研究
天然产物生物合成和生物转化研究天然产物是指来源于生物体内的天然有机化合物，具有重要的生物活性和药理学效应。
自然界中存在着大量的生物种类和种群，为人类提供了丰富的天然资源，其中包括许多天然产物。
与人工合成化合物相比，天然产物更加复杂，更加具有活性，因此成为医药、农药、抗菌药品等领域的重要候选药物。
天然产物由于其多种多样的化学结构和复杂的合成途径，使其成为有机化学的一个重要研究领域。
生物合成是指由生物体内完成的合成过程，主要涉及到生物体内的代谢途径、转化途径、物质传递和化学反应过程。
生物合成的主要特点是具有高度特异性和选择性，这使得天然产物生物合成具有显著的优势。
天然产物生物合成经历了多个环节，包括酶催化反应、基因调控、代谢途径和物质转运等，需要多个生物体系协同作用才能完成。
而这些生物体系往往非常复杂，包括多种酶类、代谢途径、分子运载体和信号传递分子等，因此研究天然产物生物合成需要跨领域的整合和协作，包括生物学、天然药物学、化学合成等领域。
天然产物生物合成的研究涉及到了多种生物体系和代谢途径，其中包括微生物、植物、动物等多种生物体系。
这些生物体系具有独特的生化途径和代谢途径，为天然产物生物合成提供了多种选择。
以微生物为例，微生物由于其高效的代谢途径和生境适应性，成为天然产物生物合成的重要来源。
微生物合成的代表性天然产物包括链霉素、青霉素、四环素等，这些化合物在医药和农业领域具有重要的应用价值。
除了微生物，植物也是重要的生物体系之一。
植物生物合成的天然产物包括蒿属植物的青蒿素、拟南芥的蒽醌类、长寿木的橙皮素等，这些天然产物具有显著的药物活性和丰富的化学结构。
综合上述生物体系，我们可以发现天然产物生物合成是一个多样性和复杂性的领域，需要综合运用生物学、化学、生物技术等多种手段，深入探究其具体合成途径和代谢特点。
除了天然产物生物合成，生物转化也是天然产物研究的一个重要领域。
生物转化指的是利用生物体系对天然产物进行化学转化和代谢利用的过程，主要为天然产物的组成分析和结构修饰提供了有力手段。
天然产物有机化学的研究与应用
天然产物有机化学的研究与应用随着环境保护意识的提高，人们对于天然产物的关注度也越来越高。
天然产物有机化学研究与应用的发展，使得许多天然产物在医药、保健品、农业和环保等领域得到了广泛应用。
本文将从概念、研究和应用方面探讨天然产物有机化学的重要性和未来发展方向。
概念天然产物是指自然界中生物体内或其它自然物质中所存在的有机物质。
有机化学是现代化学中的一个重要分支，结合天然产物的研究，就成为了天然产物有机化学。
天然产物有机化学的研究对象是天然产物中的有机化合物，如植物、动物、微生物等生物合成出来的物质。
这些有机物质有着复杂的结构和多样的功能活性，对人类生产生活有着广泛的影响。
研究天然产物有机化学的研究范围广泛，包括了天然产物的结构分析、化学合成、生物合成、生物活性测试等多个方面。
其中，天然产物的结构分析是非常重要的一环。
因为不同的天然产物的结构特性会影响其生物活性和药理学性质，通过研究其结构可以为后续的合成和改良提供更可靠的基础。
与此同时，人们也注意到，一些药物的发现往往是通过从天然中发现新化合物并进行结构解析而获得的。
在这方面应用最广的是质谱和核磁共振技术，能够从原材料中分离出目标化合物并进行结构鉴定。
化学合成是天然产物有机化学中的另一关键环节。
因为随着人口、环境和资源压力的不断增加，从天然中获取新药物的难度越来越大，因此通过化学手段人工合成新化合物或者改良天然产物结构，成为了一种新路径。
如今，化学家们已经可以通过这种方式生产出大量的生物活性分子，如抗癌药物、血管紧张素转换酶抑制剂和抗生素等。
生物合成是指生物体内酶催化下的化学反应，进而生成复杂的有机物。
这里提到的生物合成，主要就是指得到天然产物的合成途径。
“生物合成革命”在过去20年里推动了天然产物的开发。
现在的天然产物工艺更多地依赖于发酵和生物转化了。
比如头孢菌素C合成，首先需要筛选合适的放线菌，再对这些放线菌进行突变与筛选，使其产生4-羟基-L-苯丙氨酸和L-半胱氨酸，最后用化学合成完成。
植物天然产物的生物合成途径及其机制的研究
植物天然产物的生物合成途径及其机制的研究植物天然产物是指生长于自然状态下的植物所合成的化合物，它们有着丰富的生物活性，包括促进健康、预防疾病、抗氧化等功效。
作为具有药用、保健和美容作用的代表，人类长期以来一直依赖植物天然产物来保持自身的身心健康。
植物天然产物的生物合成是一个非常复杂的过程。
植物产生天然产物的过程涉及到许多不同的代谢途径和调节机制。
植物利用光合作用和其他代谢途径来合成许多与生物活性相关的分子，如类黄酮、多酚类、生物碱、甾体化合物、生物酶和维生素等。
这些化合物能够通过不同的途径合成，有些是从最初的代谢物中分离出来的，直接合成一些复杂的分子，特别是在初始步骤中的较简单化学反应中形成的。
此外，植物中的天然产物合成也受到了许多因素的影响，包括环境、基因、代谢产物、生长情况和进攻性物质的刺激等。
因此，植物天然产物的生物合成途径和机制非常复杂，同时也具有许多非常有趣的研究价值。
植物天然产物的生物合成途径研究中心于发现并研究各种生物活性物质的合成途径。
在这方面，很多研究者在过去的几十年中取得了重要进展，他们利用生物化学、分子生物学和遗传学等技术手段，来探究植物天然产物的基因组和转录组特征，从而揭示出相关合成途径。
例如，比较成熟的方法是利用纯化蛋白的方法鉴定酶活性。
假设将化合物A转化为化合物B需要在反应中加入一种酶，那么，研究者就可以直接寻找这种酶的基因进行筛选。
通过构建基因组 DNA 文库和 cDNA 文库（由生物体 RNA 转录处理而成），研究者可以通过 DNA 克隆，然后表达并纯化这些酶来进行鉴定。
此外，还有一种方法叫做代谢组学，它可以帮助我们了解化合物在不同生理状态下的合成方法。
具体来说，代谢组学可以通过分析生理样本中代谢产物的含量和代谢产物的代谢产物来确定该代谢通路的参与者。
例如，研究者可以使用LC-MS 或 GC-MS 技术来分析植物组织中的代谢产物，并将其与基因组信息相结合，以确定分子之间的关联性。
有机化学中的天然产物合成研究
有机化学中的天然产物合成研究天然产物合成研究是有机化学领域的重要研究方向之一，通过合成各种复杂的天然产物，不仅可以揭示其生物活性和药理作用，还能为药物研发和农业生产提供重要的借鉴。
本文将从天然产物合成的意义、合成方法和研究进展等方面进行论述。
一、天然产物合成的意义天然产物是生物体内存在的各种化学物质，具有广泛的生物活性和药理作用。
通过合成天然产物，可以揭示其生物活性的来源和机理，为探索新药物提供重要线索。
此外，天然产物合成还能为合成方法学和有机化学理论研究提供宝贵的实践平台。
因此，天然产物合成在药物研发、农药开发以及理论研究等领域具有重要的意义。
二、天然产物合成的方法天然产物合成的方法非常多样，常用的方法包括传统的线性合成、环化合成、立体选择性合成以及以天然产物为模板的合成等。
其中，线性合成是最常见的合成策略，通过逐步加入反应原料，逐步扩大分子的结构，最终得到目标化合物。
环化合成则是通过结构变换将线性分子转化为环状结构的合成方法。
立体选择性合成则是在合成过程中控制分子的立体构型，以获得特定的活性。
以天然产物为模板的合成则是将天然产物中的一部分结构作为起始结构，通过一系列反应逐步合成目标结构。
三、天然产物合成的研究进展随着合成方法学和有机合成反应的不断发展，天然产物合成的研究也取得了重要的进展。
以核酸和蛋白质为模板的天然产物合成在近年来受到了广泛关注。
通过模拟生物体内的合成途径，可以实现高效的合成，并保留目标分子的生物活性。
此外，选择性C-H键官能化合成和金属催化反应等新的合成方法也为天然产物合成提供了许多新的可能性。
这些新的方法不仅提高了合成效率，还为复杂结构的天然产物合成提供了更好的途径。
总结：天然产物合成研究在有机化学领域具有重要的意义。
通过合成天然产物，可以揭示其生物活性的来源和机理，为药物研发和农业生产提供重要线索。
天然产物合成的方法非常丰富多样，包括传统的线性合成、环化合成、立体选择性合成和以天然产物为模板的合成等。
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化学与生物工程2010,Vol.27No.2 Chemistry &Bioengineering7 基金项目:国家自然科学基金资助项目(C02060103)收稿日期:2009-10-28作者简介:王煜丹(1986-),女,山东聊城人,硕士研究生,主要研究方向:植物化工;通讯作者:王亚明,博士,教授。
E 2mail :cheng 2guiguang @ 。
生物转化在天然产物化学中的研究进展王煜丹,程桂广,余旭亚,王亚明(昆明理工大学化学工程学院,云南昆明650224) 摘 要:随着生物科学的不断发展,生物转化逐渐应用于天然产物化学的研究中。
简介了生物转化中的几种主要的化学反应,对生物转化在天然产物化学中的应用进行了综述,并对其发展前景进行了展望。
关键词:生物转化;天然产物化学;化学反应;发展前景中图分类号:TQ 041 文献标识码:A 文章编号:1672-5425(2010)02-0007-04 生物转化是利用生物体系或其产生的酶制剂对外源性化合物进行结构修饰的生物化学过程。
就其本质而言,生物转化是生物体系对外源性底物的酶催化反应[1～3]。
生物转化反应具有高效、高选择性、反应清洁、产物单纯、易分离纯化、能耗低等优点,符合绿色化学的要求。
著名化学家Wong Chi Huey 教授指出,生物转化在天然产物化学中的应用具有巨大的潜力,设计与发展适于生物转化(酶促)反应的新的底物和利用遗传工程改变酶的催化性质等都将大大利于其在制药工业中的应用[4]。
因此,生物转化方法已经受到研究者的广泛重视,并正迅速发展。
1 生物转化中的主要反应类型生物转化的反应类型多种多样,常见的反应主要有羟基化、糖苷化、氧化还原、异构化、甲基化、酯化、水解、环氧化以及重排等。
111 羟基化反应羟基化反应是生物转化中最常见也是最重要的一种反应,羟基化反应可以发生在多个位置,生成多种有意义的衍生物。
自1952年微生物法合成糖皮质激素进入商品化生产以来,羟基化的生物转化技术成为甾体药物或其中间体合成路线中不可缺少的关键技术。
目前肾上腺皮质激素及其衍生物的工业化生产技术就是利用微生物及其酶系统对甾体化合物11α2、11β2、15α2和16α2位进行羟基化。
对于甾体化合物的生物转化进展,Fernandes 等已进行了详细的综述[5]。
(-)2象牙洪达木酮宁,一种吲哚型生物碱,在临床上可用于改善大脑循环和新陈代谢,经过生物转化后可得到3种羟基化代谢产物,对这3种产物进行生物学活性检测,发现其在氰化物中毒时均表现出大脑保护作用[6]。
脱氢枞酸也可以通过生物转化的途径制得一些有活性的物质。
1997年Tapia 等[7]将脱氢枞酸在Fu 2sari um s pecies 作用下,于26～28℃下培养7d 得到1β2羟基脱氢枞酸,将1β2羟基脱氢枞酸作用于S erra 2ti a sp.和B acill us s ubtilis 时,显示良好的活性。
112 糖苷化反应糖苷化反应常见于植物悬浮培养体系介导的生物转化反应,而在微生物体系中应用较少。
糖苷化反应主要有两种:一种是羧酸和糖片段之间发生酯化反应,另一种是羟基和糖片段之间发生糖基化反应。
糖苷化反应可使许多外源化合物的理化性质和生物活性发生较大的变化,例如,糖苷化反应可将不溶性化合物转变为水溶性化合物,这一点是微生物培养和化学合成很难做到的。
香豆素是一类很重要的植物次级代谢产物,但大部分香豆素缺乏天然糖苷,水溶性差。
在人参根培养液中,72羟基香豆素在糖基转移酶的作用下可转化成糖苷[8]。
丁酸具有体外抑制肿瘤生长和诱导肿瘤细胞分化的作用,但是其在哺乳动物体系中半衰期很短,人们通过悬浮培养的灰叶烟草(N icoti ana pl umbagi ni f oli a Viv 1)细胞糖苷化得到其糖苷,半衰期大大延长,有望开发为抗癌新药[9,10]。
113 醇酮的氧化还原反应通过植物细胞培养可将醇转化为相应的酮,对于一些手性化合物的生产来说,对映选择性氧化反应是非常有用的。
如斧柏烯在木槿属植物(H ibiscus can2 nabi nus)培养细胞催化下,先脱水成烯,再氧化成酮,此反应与Collins氧化反应比较更符合绿色化学的要求[11]。
醛酮中的羰基也可在生物催化剂的作用下还原成相应的醇。
在烟草属植物(N icotiana tabacum)和长春花属植物(Catharanthus roseus)细胞悬浮培养液作用下,樟脑醌中的羰基立体选择性地生成相应的α2酮醇[12]。
114 C=C双键的还原反应C=C双键可加氢还原成饱和的C-C键。
长变胞藻(Astasia longa Pringsheim)的细胞培养物能够产生2种烯酮还原酶,可以还原芹酮的C=C双键。
人们利用此反应来研究Carvene的立体化学及作用机制[13]。
115 硝基还原反应北洋金花(D at ura i nnox i a Mill1)、长春花(Ca2 t harant hus roseus)及M y riop hy ll um属植物细胞培养物都能够将TN T(2,4,62Trinit rotoluene)经过硝基还原反应生成ADN T(2,4,62Aminodinitrotolu2 ene)[14,15]。
116 环氧化反应环氧化反应可以用于具有细胞毒性的倍半萜烯的结构修饰。
莪术(Curcum a z edoari a)细胞悬浮培养物中大根香叶酮(Germacrone)的环氧化反应就是成功的实例之一[16]。
还有文献报道,将Thujop sene加入红麻、烟草、长春花的植物细胞悬浮培养体系中,一部分底物发生环氧化反应,其转化产物为32Epoxyt hujop san252ol[17]。
117 酯化反应和水解反应Dai等[18]应用长春花、桔梗(Pl at ycodon g randi2 f lorum)悬浮细胞培养体系对天麻素进行生物转化反应研究。
经8d培养生成天麻素水解后苷元———对羟基苯甲醇[19]。
而与水解反应相对,研究发现乙酸酯化反应也比较容易出现在代谢产物中。
在酯化反应中,密叶辛木素(Confertifolin)经过转化生成2种代谢产物,其中主产物是3β2羟基化密叶辛木素,而另一种代谢产物则是3β2乙酸酯化密叶辛木素。
这2种产物很有可能是由一条代谢途径来完成的,这一推测可能为合成有用的酯类化合物提供捷径[20]。
118 成环反应A s per gill us alli aceus U I315是功能强大的微生物,它可使芳烃和烷烃羟基化以及使芳烃化合物脱烷基化。
最近发现它还具有环化作用,能模仿植物生物合成途径,使查耳酮分子成环生成黄酮。
随后的研究证实是一种细胞色素P450酶在行使环化功能[21]。
2 生物转化在天然产物化学中的应用211 有机合成及天然产物结构修饰天然活性药物常常因为含量低、资源有限、结构复杂、不能采用化学方法合成等缺点而难以开发成新药。
生物转化是由酶催化的化学反应,具有位置选择性和立体选择性好、催化效率高、反应条件温和、反应类型多、不污染环境等特点,因此往往应用生物转化方法合成有活性的天然产物或寻找有活性的天然产物衍生物,易于得到结构新颖的化合物,且避免了有机合成反应中对其它基团的保护与去保护,简化了合成步骤,提高了产物的收率,现已成为开发新药的有效途径。
利用结构类似物进行生物转化对于开发天然活性药物具有重要意义。
1952年,Murray和Peterson首先成功用黑根霉(Rbi z op us ni g ricans)使孕酮(黄体酮)实现C11羟基化,成为C11α2羟基孕酮(图1),成功地解决了皮质激素类药物合成过程中的难题,也使人们意识到用化学方法极难发生的C11羟基化,通过微生物转化能轻而易举地完成,从而开创了微生物转化甾体化合物的先例[22]。
图1 C11α2羟基孕酮的合成Fig.1 Synthesis of C11α2hydroxy progesterone102羟基喜树碱(HCP T),作为抗癌药,其疗效好而且毒性低。
近期发现多种微生物能定向将含量较高的喜树碱(CP T,图2)转化为102羟基喜树碱[23]。
图2 喜树碱的结构式Fig.2 Structure of camptothecin212 手性药物合成和拆分手性药物目前已成为国际上新药研究的热点。
据统计,在研发的1200种新药中,有820种有手性,占世界新药开发的68%以上[24]。
当手性药物进入生命体时,对映异构体因为光学活性不同,而具有不同的生物学活性。
如镇静药沙利度胺(又名反应停,Thalido 2mide ,图3),其(R )2对映体具有缓解妊娠的作用,(S )2对映体是一种强力致畸剂[25]。
图3 沙利度胺的结构式Fig.3 Structure of thalidomide生物体系中的酶具有化学选择性、区域选择性和对映体选择性,因此生物转化在不对称合成手性药物以及对映异构体的拆分方面显示出巨大的应用潜力[26]。
21211 酶法拆分手性药物酶法拆分是一种比较成熟的生物合成单一对映体的方法。
酶的活性中心是一个不对称环境,有利于识别消旋体,在一定条件下酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而生成不同的化合物,从而使两个对映体分开[27]。
荧光假单胞菌作用于外消旋体内酰胺后,由于该菌只选择性地水解右旋体,从而使其与左旋内酰胺分开,后者是抗艾滋病药物Carbovir 的中间体[28]。
22羟基242苯基丁酸乙酯(R 2HPB E )是合成多种ACE (血管紧张素Ⅱ转化酶)抑制剂的重要中间体,例如合成抗高血压药西拉普利(Cilazapril )。
用脂肪酶催化水解外消旋的HPB E ,可以得到光学纯的R 2H PB E 和S 2H PB E (图4)[29]。
图4 酶法拆分HPBEFig.4 E nzym atic resolution of HPBE21212 酶催化合成手性药物最近发展的主要是微生物或酶直接转化,或利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶、水解酶、羟化酶、环氧化酶等直接从前体化合物不对称合成各种复杂的手性化合物。
该法不需制备前体衍生物,可将前体100%地转化为手性目标产物,因此具有更大的工业应用价值[27]。
普萘洛尔(心得安,图5)是非选择性的β2受体阻滞剂,对β12受体和β22受体均有阻滞作用,不仅能降低血压,也能降低心肌收缩力和心排出量。
图5 普萘洛尔的结构式Fig.5 Structure of propranolol研究发现,普萘洛尔活性主要取决于S 构型(其活性是R 构型的130倍),将普萘洛尔进行拆分得(S )2(-)2普萘洛尔,可降低剂量和副反应。
合成普萘洛尔的方法报道较多,利用酶催化来合成其手性前体是一种非常有效的方法[30]。