蛋白质折叠机理的研究进展
蛋白质折叠问题研究进展报告
蛋白质折叠问题研究进展报告摘要：蛋白质是生物体内最重要的分子之一，其功能与结构密切相关。
蛋白质的功能依赖于其正确的折叠，并且任何形式的折叠错误都可能导致疾病的发生。
蛋白质折叠问题是生物化学和生物物理学中的一个关键问题，吸引了许多科学家的关注。
本文将综述蛋白质折叠问题的研究进展，包括折叠驱动力、折叠机构和折叠预测等方面的最新研究成果。
1. 引言蛋白质是生物体内最重要的分子之一，广泛参与调控细胞内的各种生物过程。
蛋白质的功能与其结构密切相关，而蛋白质的结构又依赖于其正确的折叠。
蛋白质折叠问题是指在生物体内，蛋白质从线性多肽链折叠成具有特定三维空间结构的过程。
任何形式的折叠错误都可能导致蛋白质失去功能或产生有害的副作用，因此蛋白质折叠问题的研究对于理解生命活动以及疾病的发生具有重要意义。
2. 折叠驱动力蛋白质折叠的驱动力是研究折叠问题的核心。
我们目前对蛋白质折叠驱动力的理解主要集中在热力学和动力学两个方面。
热力学研究揭示了蛋白质折叠过程中的自由能变化，通过测量稳定的折叠态和非稳定的折叠态之间的能量差来评估折叠的驱动力。
动力学研究则关注折叠的速率以及中间态的形成过程。
最近的研究发现，折叠驱动力是一个高度复杂的系统，包括糖基化、热稳定性、分子相互作用等多个因素的综合影响。
3. 折叠机构蛋白质折叠的机制是研究折叠问题的另一个关键方面。
早期的研究认为蛋白质的折叠路径是唯一的，即蛋白质会先折叠成次稳定的结构，然后再转变为最终的稳定结构。
然而，近年来的研究发现，蛋白质的折叠路径并不是唯一的，存在多条可能的折叠通道。
这些折叠通道会受到多种因素的影响，包括温度、溶剂、离子浓度等。
此外，折叠机构的研究还揭示了蛋白质中的局部结构和超二级结构对折叠的重要性。
4. 折叠预测蛋白质折叠预测是解决折叠问题的关键之一。
通过预测蛋白质的三维结构可以为理解蛋白质的功能和设计新的蛋白质药物提供指导。
然而，蛋白质折叠预测仍然面临巨大的挑战。
蛋白质稳定性与折叠研究进展
蛋白质稳定性与折叠研究进展蛋白质是生命活动的重要组成部分，具有广泛的生物学功能。
为了正常发挥生物学功能，蛋白质必须具备稳定性和正确的折叠结构。
因此，研究蛋白质折叠和稳定性，对于深入了解蛋白质结构和生物学功能，以及开发蛋白质药物具有重要意义。
本文将对蛋白质稳定性和折叠研究的进展进行探讨。
一、蛋白质折叠的定义和特点蛋白质折叠是指蛋白质分子在生物体内或体外缓慢折叠成稳定的三维结构的过程，包括主链的折叠和旋转，侧链的取向和相互作用。
蛋白质折叠的特点包括速度慢、多重路径和依赖于环境。
由于蛋白质分子具有不同的氨基酸组成和序列，折叠过程的速度和路径可以迥异。
此外，环境条件也可以影响蛋白质折叠，如温度、pH值、离子浓度和溶剂等。
二、蛋白质折叠的动力学模型为了深入了解蛋白质折叠的过程，科学家们提出了许多动力学模型。
其中，最为广泛应用的是Kinetic Partitioning Model和Folding Nucleation模型。
Kinetic Partitioning Model是指在蛋白质折叠过程中，分子会遍历多种可能的折叠状态，并且在不同状态之间自由转换。
最终，根据能量最低原理，分子会停留在最稳定的折叠状态。
该理论为蛋白质折叠的多重路径提供了合理的解释。
Folding Nucleation模型则是指蛋白质折叠的起点是核心，从核心开始形成稳定的二级结构，再膨胀成完整的三维结构。
该模型通常用于描述蛋白质的快速部分折叠。
三、蛋白质稳定性的影响因素蛋白质的稳定性是指蛋白质保持其空间结构的能力。
蛋白质稳定性是由分子内部作用力和外部环境因素共同作用的结果。
分子内部作用力包括氢键、离子键、疏水作用和范德华力等，其中氢键的贡献最大。
外部环境因素包括温度、pH值、离子浓度、化学物质和压力等。
这些因素可以影响分子的构象、结构和动力学属性，导致蛋白质的不稳定。
四、蛋白质稳定性的测量方法为了正确评估蛋白质的稳定性，科学家们发明了许多蛋白质稳定性测量的方法。
生物信息学中的蛋白质折叠问题研究
生物信息学中的蛋白质折叠问题研究简介蛋白质折叠是生物学中一个重要且困难的问题，也是生物信息学领域的研究重点之一。
蛋白质是生物体内的重要分子，其功能与其特定的三维结构紧密相关。
因此，探究蛋白质在生物体内如何正确折叠成具有特定结构的形状，对于理解生物体内的生物学过程具有重要意义。
本文将介绍蛋白质折叠问题的研究背景、相关方法和最新进展。
背景蛋白质在生物体内具有多样的功能，例如酶活性、信号传导和结构支撑等。
这些功能与其特定的三维空间结构密切相关，而这种结构又是由蛋白质的氨基酸序列决定的。
然而，仅凭蛋白质的氨基酸序列无法准确预测其折叠结构，因为蛋白质的折叠过程涉及众多相互作用，并受到各种因素的影响。
因此，蛋白质折叠问题一直是生物学中的一个重要研究课题。
方法在生物信息学中，为了解决蛋白质折叠问题，研究者们提出了一系列的方法和算法。
其中，蛋白质结构预测是其中的一项主要任务。
蛋白质结构预测可以分为三个层次：一级结构预测、二级结构预测和三级结构预测。
一级结构预测旨在确定蛋白质的氨基酸序列；二级结构预测则是根据氨基酸序列预测蛋白质的α-螺旋、β-折叠等二级结构元件；而三级结构预测则是根据蛋白质的二级构象等信息，尽可能准确地预测蛋白质的整体三维结构。
蛋白质结构预测的方法有许多种，如比较法、机器学习法、模型生成法等。
比较法是将目标蛋白质的氨基酸序列与已知结构的蛋白质进行比对，通过找到相似的序列及其结构来预测目标蛋白质的结构。
机器学习法则是利用已知结构的训练集，建立模型并将其应用于目标蛋白质的结构预测中。
模型生成法则是根据物理特性和化学特性等知识，通过一些数学模型来模拟和预测蛋白质的结构。
进展随着生物信息学和计算机技术的快速发展，蛋白质折叠问题的研究取得了许多重要进展。
例如，利用高通量结构生物学技术，研究者们已经获得了大量蛋白质的结构信息，并建立了相应的数据库。
这些数据库对于蛋白质结构预测和功能研究提供了重要参考。
此外，蛋白质折叠的模拟和模型生成技术也取得了长足进步，使得我们能够更好地理解蛋白质折叠的机理和过程。
蛋白质折叠及相关疾病研究进展
蛋白质折叠及相关疾病研究进展随着科学技术的不断发展，人类对于生命的探究也越来越深入。
其中，蛋白质折叠及其相关疾病的研究尤为重要。
本文将从分子层面阐述蛋白质折叠及其相关疾病的研究进展。
一、蛋白质折叠的概念蛋白质是生命的基本组成部分之一，其在细胞中扮演着各种重要角色。
蛋白质的功能往往取决于其三维结构，而这种结构的形成过程被称为蛋白质折叠。
一般来说，蛋白质的折叠可以分为原生态和变态态两种情况。
原生态蛋白质指的是那些已经折叠完整，可以正常发挥功能的蛋白质；而变态态蛋白质则是指那些在折叠过程中发生了一些异常，导致其不能正常运作的蛋白质。
对于变态态蛋白质，它们可能会积累在细胞或器官中，从而导致各种疾病的发生。
二、蛋白质折叠的机制对于蛋白质折叠机制的研究已经相对较为深入。
一般来说，蛋白质折叠可以分为多个阶段，包括构象变化、中间态形成、局部折叠和全局折叠等。
其中，许多因素都会影响蛋白质折叠的速度和准确性，例如温度、pH值、离子浓度、外界压力等。
此外，许多分子也可以作为分子伴侣来协助蛋白质的折叠过程，从而保证其正确性。
三、蛋白质折叠与相关疾病蛋白质折叠异常往往会导致各种疾病的发生。
其中，最常见的蛋白质变态态疾病之一就是阿尔茨海默病。
该病的主要症状是大脑中神经元受损，形成一些异常蛋白质沉积物，从而导致老年痴呆症状的发生。
此外，变态态蛋白质还可以导致类风湿性关节炎、贝尔氏症、肾病等一系列疾病的发生。
因此，对于变态态蛋白质的研究也成为了疾病治疗领域研究的重点之一。
四、蛋白质折叠疾病的治疗现状目前，针对蛋白质折叠异常引发的相关疾病，人们主要采用的治疗方法是药物治疗。
例如对于阿尔茨海默病的治疗，大部分药物都是以阻止异常蛋白质的积聚为主要治疗手段。
此外，还有一些比较新颖的治疗方法，例如基因编辑、干细胞疗法等，这些方法也在蛋白质折叠相关疾病的治疗领域逐渐得到了一定的关注。
总结：蛋白质折叠及其相关疾病的研究一直是生命科学的重要方向之一。
蛋白质折叠的研究进展
蛋白质折叠的研究进展蛋白质折叠的研究，比较狭义的定义就是研究蛋白质特定三维空间结构形成的规律、稳定性和与其生物活性的关系。
蛋白质是一种生物大分子，基本上是由20种氨基酸以肽键连接成肽链。
肽链在空间卷曲折叠成为特定的三维空间结构，包括二级结构和三级结构两个主要层次。
蛋白质的四级结构是指由多条肽链组成的蛋白质，每条肽链称为亚基，亚基本身以及亚基之间又有特定的空间关系。
所以蛋白质分子有非常特定的复杂的空间结构。
蛋白质的正确的三维空间结构，对其生物活性的表达是至关重要的。
没有正确的三维空间结构，就没有蛋白质分子的生物学功能。
1、蛋白质折叠和“第二遗传密码”研究蛋白质的折叠，就是研究蛋白质特定三维空间结构形成的规律、稳定性和与其生物活性的关系。
最根本的问题是多肽链的一级结构到底如何决定它的空间结构。
有人把这种一级结构决定空间结构的密码叫作“第二遗传密码”。
如果说“三联密码”已成为明码，那么“蛋白质结构预测”就是从理论上最直接地去破译“第二遗传密码”。
“蛋白质结构预测”是根据测得的蛋白质的一级序列预测由Anfinsen原理决定的特定的空间结构。
蛋白质氨基酸序列，特别是编码蛋白质的核苷酸序列的测定现在几乎已经成为常规技术，从互补DNA(cDNA)序列可以根据“三联密码”推定氨基酸序列。
目前蛋白质数据库中已经存有大约17万个蛋白质的一级结构，但是测定了空间结构的蛋白质大约只有1.2万个，空间结构测定的速度远远滞后，这就更需要进行蛋白质结构的预测。
目前结构预测的方法大致可分为两大类。
一类是假设蛋白质分子天然构象处于热力学最稳定，能量最低状态，考虑蛋白质分子中所有原子间的相互作用以及蛋白质分子与溶剂之间的相互作用，采用分子力学的能量极小化方法，计算出蛋白质分子的天然空间结构。
第二类方法是找出数据库中已有的蛋白质的空间结构与其一级序列之间的联系总结出一定的规律，逐级从一级序列预测二级结构，再建立可能的三维模型，根据总结出的空间结构与其一级序列之间的规律，排除不合理的模型，再根据能量最下因原理得到修正的结构。
蛋白质折叠与稳定性研究
蛋白质折叠与稳定性研究蛋白质是生物体内最为重要的第一类分子，蛋白质折叠则是蛋白质功能实现的基础。
蛋白质折叠的结构与稳定性品质直接影响着蛋白质电荷分布、构象、活性、导致疾病的突变等重要性质，故研究蛋白质折叠与稳定性具有非常重要且广泛的实用性意义与学术价值。
1. 蛋白质折叠成3D结构的原因人体内大约有20多万种蛋白质，而且蛋白质的结构是非常复杂和多样的。
所有的蛋白质都是由长链上的氨基酸按照一定顺序连接而成。
当这些氨基酸连接在一起时，它们形成了单一的线性结构。
在这个阶段，蛋白质已经具有了基本的生物性质，但是它依然不能发挥任何功能。
在细胞中，各种蛋白质的形态各异，甚至同种蛋白质在不同条件下也可能呈现不同的状态，这背后的原因在于蛋白质能够折叠成3D结构。
蛋白质在折叠过程中，会形成一些非常复杂的结构，例如卷曲、折叠、螺旋等等。
这些结构组成了蛋白质分子的三维结构，从而增强了蛋白质的稳定性、功能性和生物学活性。
2. 蛋白质折叠过程和物理机制蛋白质的折叠是一个极其复杂的过程，需要进行大量的计算、模拟和实验研究。
它受到许多不同因素的影响，例如氨基酸序列、cDNA序列、环境、温度、离子浓度、pH值、热能以及其他一些细微的因素。
蛋白质的纠正折叠通常是由两个主要因素控制的。
其中一个因素是氨基酸序列本身，也就是蛋白质的原始构成部分。
氨基酸序列的特定排列方式可以获得不同的结构元件，例如α螺旋和β片等等。
另一个重要因素是氨基酸之间的相互作用，它们之间的相互作用会影响氨基酸在蛋白质折叠过程中的运动和构成。
其中，静电相互作用是最主要的作用力之一。
静电相互作用是由不同电荷的原子之间的相互作用所导致的。
在蛋白质折叠的过程中，由于氨基酸序列与结构之间的互动作用，可能会产生强烈的静电相互作用，从而使蛋白质获得了更高的结构稳定性。
3. 蛋白质折叠的生物学意义蛋白质折叠与稳定性的生物学意义是非常重要的。
对于每种不同的蛋白质来说，其折叠成的3D结构均为其所需要的功能性结构。
蛋白质的折叠
蛋⽩质的折叠蛋⽩质的折叠赵顺喆摘要：蛋⽩质是⽣命机体的基本组成部分,它是连接分⼦运作和⽣物功能的⼀个主要组成部分, 在⽣物体内占有特殊的地位。
⽽蛋⽩质作为⽣命信息的表达载体,它折叠所形成的特定空间结构是其具有⽣物学功能的基础。
然⽽，蛋⽩质通过什么⽅式折叠的问题却由于理论和实践的种种困难成为当今科学界的⼀⼤难题。
本⽂简要介绍了蛋⽩质折叠的基础知识，折叠机理研究的⼏个理论模型，以及研究的进展。
关键词：组织层次、理论模型、天然态、去折叠态、熔球态前⾔：蛋⽩质分⼦的折叠过程是指蛋⽩质分⼦从⼀般的状态变化到基态的复杂过程.它能使我们了解氨基酸序列是如何决定蛋⽩质分⼦结构,预测其结构及结构所表现出来的蛋⽩质分⼦的性能.在这个过程中氨基酸与氨基酸紧密接触(Residue -residue contact)的相互作⽤起着⼗分重要的作⽤。
蛋⽩质在⽣物体内,⽣命信息的流动可以分为两个部分:第⼀部分是储存于DNA序列中的遗传信息通过转录和翻译传⼊蛋⽩质的⼀级序列中,这是⼀维信息之间的传递,三联⼦密码介导了这⼀传递过程;第⼆部分是肽链经过疏⽔塌缩、空间盘曲、侧链叠集等折叠过程形成⾮常特定的复杂的空间结构,同时获得⽣物活性,从⽽将⽣命信息表达出来;因此这个⼀维信息向三维信息的转化过程是表现⽣命活⼒所必需的。
1.蛋⽩质的组织层次蛋⽩质有着各异的三维空间结构，这种结构称之为天然态结构，并且其内部结构组织具有层次性，因此我们引⼊组织层次的概念。
蛋⽩质结构可以分为四个组织层次，即⼀级结构、⼆级结构、三级结构和四级结构。
1.1⼀级结构⼀级结构⼜称初级结构（primary structure），指形成肽链的氨基酸序列，即指蛋⽩质分⼦中氨基酸残基的顺序，包括肽链中氨基酸的数⽬、种类和顺序。
肽键是蛋⽩质中氨基酸之间的主要连接⽅式，肽键具有部分双键的性质，所以整个肽单位是⼀个刚性的平⾯结构。
蛋⽩质的⼀级结构是由编码它的基因确定的，不同⽣物同种（或同源）蛋⽩质⼀级结构之间的差别可以反映出进化关系。
生物物理学中的蛋白质折叠：探索蛋白质折叠的动力学过程与折叠机理
生物物理学中的蛋白质折叠：探索蛋白质折叠的动力学过程与折叠机理摘要蛋白质折叠是生物物理学中的核心问题之一，对于理解蛋白质的功能和生命活动的本质至关重要。
本文深入探讨蛋白质折叠的动力学过程和折叠机理，回顾了经典理论和实验技术，介绍了最新的研究进展，并展望了未来的研究方向。
蛋白质折叠是一个复杂的多尺度过程，涉及到氨基酸序列、分子间相互作用、溶剂效应等多个因素。
通过综合运用实验和计算模拟手段，我们逐步揭示了蛋白质折叠的奥秘，为蛋白质工程、药物设计和生物技术的发展提供了理论基础。
引言蛋白质是生命活动的主要执行者，其功能与其独特的三维结构密切相关。
蛋白质折叠是指多肽链从无序状态自发地折叠成具有生物活性的特定三维结构的过程。
蛋白质折叠问题是生物物理学中的一个重要挑战，其研究不仅有助于我们理解蛋白质的结构与功能关系，还对蛋白质工程、药物设计和生物技术的发展具有重要意义。
蛋白质折叠的经典理论1. 安芬森法则（Anfinsen's dogma）：安芬森法则认为蛋白质的氨基酸序列完全决定其天然结构。
这一法则为蛋白质折叠研究奠定了基础，但对于复杂的蛋白质体系，折叠过程并不总是简单的自发过程。
2. 能量景观理论（Energy landscape theory）：能量景观理论将蛋白质折叠过程描述为在高维能量景观上的搜索过程。
蛋白质从高能量的非折叠态逐渐向低能量的折叠态转变，最终达到能量最低的天然态。
3. 漏斗模型（Funnel model）：漏斗模型是能量景观理论的一种简化形式，认为蛋白质折叠是一个从宽到窄的漏斗状过程。
蛋白质在折叠过程中会遇到多个中间态，但最终都会收敛到天然态。
蛋白质折叠的实验技术1. X射线晶体学（X-ray crystallography）：通过分析蛋白质晶体的X射线衍射图谱，可以获得蛋白质的高分辨率三维结构信息。
2. 核磁共振（NMR）：核磁共振可以提供蛋白质在溶液中的结构信息，有助于研究蛋白质的动态过程。
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蛋白质折叠机理的研究进展凌发忠（专业:生物化学与分子生物学学号：D201002034)摘要：研究蛋白质的折叠，是生命科学领域的前沿课题之一。
蛋白质是一种生物大分子，多是由20种氨基酸以肽键连接成肽链。
肽链在进一步空间卷曲折叠成为特定的空间结构，包括二级结构和三级结构。
有的蛋白质由多条肽链组成，每条肽链称为亚基，亚基之间又有特定的空间关系，称为蛋白质的四级结构。
因此蛋白质分子往往具有特定的复杂的空间结构。
但这并没有停止人类的探索，反而激励人们尝试寻找类似遗传密码子的蛋白质密码。
本文将对蛋白质折叠的研究概况以及意义进行综述，并在此基础之上对今后蛋白质折叠的研究提出了一些自己的看法。
关键词：蛋白质折叠机理分子伴侣1．引言蛋白质折叠是生物学中心法则中至今尚未解决的一个重大生物学问题。
[1]蛋白质像是一个微小而精密的机器。
在蛋白质实现它的生物功能之前，它们会把自己装配起来。
虽然蛋白质折叠是对所有的生物体系来说最重要的和最基本的过程，但这个过程对人类而言仍然是个未解之谜。
此外，如果蛋白质没有正确的折叠会导致严重的后果，包括许多知名的疾病，比方阿兹海默症(Alzheimer's)，疯牛病(Mad Cow, BSE)，可传播性海绵状脑病(CJD)，肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和其他多种癌症及其相关的综合病症。
这也成为近年来刺激人们探索蛋白质结构机理的一个重要原因之一。
2．蛋白质折叠研究概括2.1分子生物学的中心法则根据分子生物学中心法则，生物遗传信息的传递是由 DNA 到 RNA、RNA 到蛋白质多肽链、再由多肽链形成具有生物活性的蛋白质进行的。
目前对前两者的过程已有相当深入和清晰的了解，但对后者尚不十分清楚。
因此可以说蛋白质折叠是生物学中心法则中至今尚未解决的一个重大生物学问题。
通过蛋白质折叠的研究发现一级结构和空间结构之间存在某种确定的关系，那么是否像核苷酸通过“三联密码”决定氨基酸顺序那样有一套密码呢？有人把这设想的一级结构决定空间结构的密码叫作“第二遗传密码”。
如果存在的话，那就可以直接从理论上去解决蛋白质的折叠问题，这是蛋白质研究最后几个尚未揭示的奥秘之一。
现已经观察出 mRNA 的二级结构单元数与其编码的蛋白质二级结构（α－螺旋与β－折叠）单元数之间存在明显的相关性,二者的总符合率为 97.3%，相关系数达 0.99；其次，mRNA二级结构中5ˊ端至3ˊ端的每一发夹或复合发夹与PDB数据库所提供的蛋白质N端至C端的每一个α－螺旋或β－折叠之间存在几乎是一一对应的现象。
通过上述数据可以看出，mRNA的三维结构和蛋白质的三维结构中确实存在某种相关。
[2]2.2蛋白质折叠的热力学和动力学蛋白质折叠根本的科学问题是具有完整一级结构的多肽链又是如何折叠成为它特定的高级结构？这是一个折叠的动力学的问题，长期以来，主要用体外的实验方法研究，虽然已有四五十年，但至今尚未解决。
由 Anfinsen等[3]根据对 RNase 复性研究的经典实验提出的“热力学假说”认为一级结构决定高级结构。
他们认为天然蛋白质多肽链所采取的构象是在一定环境条件下热力学上最稳定的结果，采取天然构象的多肽链和它所处的一定溶液组分、PH、温度、离子强度等环境条件下整个系统的总自由能最低，所以处于变性状态的多肽链在一定的环境条件下能自发折叠成天然构象。
“热力学假说”提出后，得到了许多实验证据的证明，因此得到广泛支持。
Bakei，D.等[4]认为，对某些蛋白质而言，天然构象也许并非是多肽链自由能最低状态或唯一的低能量状态，多肽链采取的某些非天然构象也很稳定。
若某一多肽链具有两种低能量状态：一种是天然构象，一种是非天然构象，而且处于这两种低能量状态的多肽链相互转变由于要克服较高的能垒而难以实现。
那么在蛋白质折叠过程中就会有两种途径相互竞争。
一种是正确折叠形成天然构象的途径，另一种是错误折叠成稳定的非天然构象的途径。
蛋白质多肽链之所以能正确折叠是由于一些因素在蛋白质折叠的动力学过程中起着控制作用，促进多肽链走入正确折叠途径。
蛋白质的折叠是遵循“热力学假说”的，从高能态向低能态转变，但在这个过程中会受到动力学上的控制，热力学控制与动力学控制在蛋白质多肽链的折叠反应中是统一的，不同的蛋白质的折叠过程中所体现出来的二者所起作用大小可能有所不同。
2.3 蛋白质折叠的研究概况我们知道，多数蛋白质在体外是不稳定的，外界环境的变化，如温度、酸度等，都可以导致空间结构的破坏和生物活性的丧失，但却并不破坏它的一级结构，这称为蛋白质的变性。
变性的蛋白质往往成为一条伸展的肽链，由于一级结构仍然完整，根据 Anfinsen [3]原理它应该可以在一定的条件下重新折叠成原有的空间结构并恢复原有的活性。
这就是长时间来在体外研究蛋白质折叠的基本模型。
目前的实验和理论研究多以小分子量、单链蛋白质为模拟体系，这类蛋白质通常采用稀释法折叠、复性，其中研究最多的模型蛋白是溶菌酶。
[5]对蛋白质折叠的研究，最早从Anfinsen的RNase重折叠实验开始，证明蛋白质的三级结构信息完全地包含在多肽链氨基酸排列顺序的一级结构之中，打开了体外研究的大门。
1970年Tan ford的文章详细讨论了各种变性条件下的蛋白质变性过程，之后开始用物理化学的方法讨论蛋白质去折叠和折叠过程中各种热力学参数的变化，熵、焓、热容以及疏水面的暴露程度等，80年代末之前，着重于蛋白质的整体热力学描述。
八十年代中期，随着分子克隆技术的应用，开始通过对逐个氨基酸残基的突变，探讨各个位点和不同氨基酸残基种类对于蛋白质分子热力学稳定性和折叠动力学的影响。
以AR Fersht为代表，[6]通过双跳停流、稳态变性、NMR追踪等实验手段，构建热力学循环和能级图等理论方法，比较野生型和突变体之间的热力学参数变化。
九十年代以后，随着科技的进步，人们开始利用荧光、Stopped-flow、圆二色等先进的监测手段为蛋白质折叠的研究不仅提供了折叠过程的大量信息，能够较容易地对蛋白质折叠进行监控。
目前的 NMR 技术已经能够在秒到皮秒的时间域上观察蛋白质结构的运动过程，其中包括主链和侧链的运动，以及在各种不同的温度和压力下蛋白质的折叠和去折叠过程。
Ugo Mayor 等[7]利用溶液 X-射线散射检测到 En-HD蛋白折叠过程中的过渡态。
同时人们开始用理论计算的方法, 利用计算机来预测蛋白质的结构. 近年来, 蛋白质结构预测, 特别是蛋白质折叠预测方面的研究不断取得新的进展.从头预测法用于蛋白质折叠预测获得了很好的结果,Jose等[8]对若干测试蛋白质所作的预测与 X-射线衍射测定的折叠结构已相当接近。
也有人用快速测定方法去追踪蛋白质重折叠的全过程，尽可能捕捉折叠过程中的每一个中间状态。
蛋白质不同阶段的折叠速度不同，有的比较慢，比较容易发现和捕捉；但有的非常快，必须要有特殊的设备配合各种测试技术去进行研究。
大幅度降低温度可以使蛋白质折叠速度减慢而得以追踪，从而最终定量地描述整个折叠的动态过程。
Valerie D等[9]利用一种经过标记的RNA酶变性过程结合计算机模拟蛋白质折叠轨迹。
2.4蛋白质折叠与分子伴侣分子伴侣是一组从细菌到人广泛存在的蛋白质，非共价地与新生肽链和蛋白质肽链结合，并帮助它们折叠和转运。
主要有三大类：伴侣蛋白、热激蛋白70家族和热激蛋白90家族。
蛋白质的合成后只有经过正确的折叠和组装，才能具有活性。
但在多肽链折叠过程中易发生错误而聚集，因此分子伴侣的作用非常重要。
Levinthal[10]认为，蛋白质的折叠是一种积累选择机制，就是每次搜索时把正确折叠的那部分结构保留下来，形成一系列连续的局部折叠中间体，因此蛋白质折叠能迅速完成，在这个过程之中分子伴侣起重要协助作用。
分子伴侣识别这些未折叠的肽链和未组装的亚基，与它们形成复合物，防止错误蛋白质折叠或聚集。
如[11]Hsp70 家族惟一定位在内质网中的结合蛋白，它能够识别内质网蛋白的信号序列。
因此分子伴侣的研究有利于蛋白质折叠机理的探索。
2.5 研究蛋白质折叠的最新进展近年来，研究人员用实验、理论、计算机模拟等不同手段致力于蛋白质折叠及其相关问题的研究，取得了许多重要的进展。
蛋白质折叠技术的研究促进了人们对蛋白质折叠机理的认识。
例如著名的蛋白质折叠的能量漏斗模型、阐明了单域小蛋白的两态折叠机制等。
王炜等[12]用球柱形约束模拟细胞拥挤环境，构建了一个蛋白质折叠和二聚化的理论模型。
他们发现当两个单体蛋白质链相距较远时，它们经历无规的布朗扩散运动，而当其靠近时，则经历协作的折叠和聚合。
随着有效分子浓度增加，二聚蛋白的热力学稳定性增强，二聚化动力学过程被加快。
从中确定细胞中分子浓度与蛋白质二聚化动力学的优化关系。
Bryan等[13]通过构建了两种高度相似的氨基酸序列而空间结构和功能迥异的链球菌蛋白质G A88和G B88。
二者氨基酸残基相似高达88%，但G A88主要是由α螺旋构成，G B88则由α+β构成，并且它们对PH敏感度不同。
这给我们提供一个难得机会探索蛋白质的折叠，通过比较二者变性、复性的过程，发现在肽链序列上相隔较远的氨基酸残基间的疏水作用力对维持和稳定蛋白质分子的构象具有重要影响。
预测蛋白质结构成为研究蛋白质折叠的一个热点。
[14]人们还无法通过原始的多肽链预测它的自然空间结构。
而从头预测法仅利用氨基酸序列和模拟氨基酸间相互作用的模型来预测目标蛋白质的空间结构具有更大的挑战性。
目前，在预测目标蛋白质的结构时都要利用已知的结构数据库。
虽然蛋白质肽链可能存在的构象似乎是无穷无尽的，但事实上，肽链寻求的是能量最低的构象。
总体上说, 蛋白质结构的从头预测法涉及三方面的工作[15]一是归结出能更好地反映氨基酸间相互作用和环境条件等的数学模型; 其次是建立更有效地区分目标结构正确与否的识别方法; 三是发展更高效的搜索方法用于功能构象的搜索。
M.J. Aman等[16]使用生物统计方法运用到蛋白质折叠中，经过严格的调查研究近四万个蛋白质晶体结构。
他们发现蛋白质折叠是多肽链中氨基酸残基发生窄频带计量事件的结果。
优先发生反应的氨基酸残基并不会导致蛋白质的折叠。
在这一点上，值得注意的是优先反应的氨基酸残基具有引导蛋白质折叠的潜能。
3．展望综上所述，蛋白质折叠是一个既复杂而又深奥的基础理论问题，也是生命科学中的最基本问题之一。
它的研究不仅能推动生命科学的巨大发展，而且还能为人类疾病预防和治疗方面提供巨大的帮助。
但目前由于这些实验在很多情况下得不到确证的结论性结果，而且蛋白质折叠过程是一个动态的过程，不同条件下所获得的蛋白质过渡态存在着差异。
一方面，可能存在的很多折叠过程又由于仪器技术的限制观察不到或者对获得的信号结果不能做出合理地解释。