沈阳药科大学 药剂学 微型包囊技术

④ 凝聚囊的流动性及其与水相 间的界面张力
• 为了得到良好的球形微囊，凝聚囊应有一定的 流动性。如A型明胶制备微囊时，通常保持溶 液的pH在3.2~3.8之间，才能得到好的球形，因 为这时明胶分子中有较多的-NH3+离子，可吸 附较多的水分子，降低凝聚囊与水间的界面张 力，凝聚囊的流动性可得到改善，以利囊成球 形。如pH在10~11不能成囊，因为接近等电点， 有大量的粘稠块状物析出。而B型明胶则不调 pH值也能成囊
③ 增塑剂的影响：
• 为了使制得的明胶微囊具有良好的可塑 性，不粘连、分散性好，常须加入增塑 剂，如山梨醇、聚乙二醇、丙二醇或甘 油等。在单凝聚法制备明胶微囊时加入 增塑剂，可减少微囊聚集、降低囊壁厚 度，且加入的增塑剂量同释药tl/2 之间呈 负相关。
2. 复凝聚法
• (complex coacervation) 系指使用两种带 相反电荷的高分子材料作为复合囊材， 在一定条件下交联且与囊心物凝聚成囊 的方法。
(二) 囊材
• 囊材(coating material)的一般要求是：①性质稳 定；②有适宜的释药速率；③无毒、无刺激性； ④能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含 量测定；⑤有一定的强度、弹性及可塑性，能 完全包封囊心物；⑥具有符合要求的粘度、渗 透性、亲水性、溶解性等特性。 • 常用的囊材: ••为天然的,半合成或,合成的高分子材料
(2)醋酸纤维素酞酸酯：
• 醋酸纤维素酞酸酯(cellacefate)俗名CAP， 略有醋酸味，在二氧六环、丙酮中溶解， 水、乙醇中不溶，可溶于pH＞6的水溶液。 用作囊材时可单独使用，用量一般在 30g/L左右，也可与明胶配合使用。
(3) 乙基纤维素：
• 乙基纤维素(EC)的化学稳定性高，适用 于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油 或丙二醇，可溶于乙醇，易溶于乙醚， 遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。 用乙基纤维素为囊材时，可加入增塑剂 改善其可塑性。
(2) 工艺流程
(3) 成囊条件
• ① 凝聚系统的组成：单凝聚法可以用三 元相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成 范围。如明胶水硫酸钠系统的单凝聚 三元相图(图18-19)。
明胶水硫酸钠三元相图
② 明胶溶液的浓度与温度：
• 增加明胶的浓度可加速胶凝，浓度降低 到一定程度就不能胶凝，同一浓度时温 度愈低愈易胶凝，而高过某温度则不能 胶凝，浓度愈高的可胶凝的温度上限愈 高。
复凝聚法的工艺流程
基本原理
• 将溶液pH值调至明胶的等电点以下(如pH 4.0~4.5)使之带正电，而阿拉伯胶仍带负 电，由于电荷互相吸引交联形成正、负 离子的络合物，溶解度降低而凝聚成囊。
明胶-阿拉伯胶用水稀释的三元 相图
3. 溶剂非溶剂法
• (solventnonsolvent) 是在囊材溶液中加入一种 对囊材不溶的溶剂(非溶剂)，引起相分离，而 将药物包裹成囊的方法。常用囊材的溶剂／非 溶剂的组合见表18-5。药物可以是固体或液体， 但必须对溶剂和非溶剂均不溶解，也不起反应。 使用疏水囊材，要用有机溶剂溶解，疏水的药 物可与囊材混合溶解；如药物是亲水的，不溶 于有机溶剂，可混悬或乳化在囊材溶液中。再 加入争夺有机溶剂的非溶剂，使材料降低溶解 度从溶液中分离，过滤，除去有机溶剂即得微 囊。
(二) 药物微囊化的进展
目前，药物微囊化的商品还不多 近年来临床上应用微囊化抗癌药治疗癌症，如 抗癌药微囊经人工化学栓塞提高了治疗效果。 • 应用影细胞(ghost cell)或重组细胞(如红细胞)作 载体，可使药物的生物相容性得以改善；将抗 原微囊化可使抗体滴度提高。 • 近10年报道得较多的是多肽蛋白类、酶类 （包括疫苗）[28]、酶和激素类药物的微囊化[29]。 在英国还出版了Journal of Microencapsulation (季刊)，这对微囊化研究及应用都起了很大的 促进作用。
• 聚酯类是迄今研究最多、应用最广的生物降解 的合成高分子，它们基本上都是羟基酸或其内 酯的聚合物。常用的羟基酸是乳酸(1actic acid) 和羟基乙酸(glycolic acid)。乳酸缩合得到的聚 酯称聚乳酸，用PLA表示，由羟基乙酸缩合得 的聚酯称聚羟基乙酸，用PGA表示；由乳酸与 羟基乙酸缩合而成的，用PLGA表示，亦可用 PLG表示。有的共聚物经美国FDA批准，也作 注射用微球、微囊以及组织埋植剂的载体材料。
(一) 药物微囊化的应用特点
(1) 掩盖药物的不良气味及口味 (2) 提高药物的稳定性 (3) 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性 (4) 使液态药物固态化便于应用与贮存 (5) 减少复方药物的配伍变化 (6) 控制药物释放速率 (7) 使药物浓集于靶区 (8) 将活细胞、疫苗等生物活性物质包囊不引起 活性损失或变性
3. 合成高分子材料
• 作囊材用的合成高分子材料，有生物不 降解的和生物降解的两类。生物不降解、 且不受pH影响的囊材有聚酰胺等。生物 不降解、但可在一定pH条件下溶解的囊 材有聚丙烯酸树脂类等。近年来，生物 降解的材料得到广泛的应用，如聚碳酸 酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯 共聚物、ε-己内酯与丙交酯共聚物、聚氰 基丙烯酸烷酯类等。
(3) 海藻酸盐：
• 系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提 取而得。海藻酸钠可溶于不同温度的水 中，不溶于乙醇、乙醚及其它有机溶剂； 不同Mav产品的粘度有差异。可与甲壳素 或聚赖氨酸合用作复合材料。因海藻酸 钙不溶于水，故海藻酸钠可用CaCl2固化 成囊。
(4) 壳聚糖：
• 壳聚糖是由甲壳素脱乙酰化后制得的一 种天然聚阳离子型多糖，可溶于酸或酸 性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能 被溶菌酶等酶解，具有优良的生物降解 性和成膜性，在体内可溶胀成水凝胶。
三、 药物微囊化方法
• 物理化学法、 • 物理机械法 • 化学法三
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(一) 物理化学法
• 本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊 材在一定条件下形成新相析出，故又称 相分离法(phase separation)。其微囊化步 骤大体可分为囊心物的分散、囊材的加 入、囊材的沉积和囊材的固化四步 • 相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、 溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥 法。
第三节 微型包囊技术
一、概述
• 微型包囊技术(microencapsulation)简称微囊化， 系利用天然的或合成的高分子材料(称为囊材) 作为囊膜壁壳(membrane wall)，将固态药物或 液态药物(称为囊心物)包裹而成药库型微型胶 囊，简称微囊 (microcapsule)。 • 若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中， 形成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称微 球(microsphere)。 • 微囊和微球的粒径属微米级，而粒径在纳米级 的 分 别 称 纳 米 囊 (nanocapsule) 和 纳 米 球 (nanosphere)。它们都可以是药物的载体，作为 给药系统(drug delivery system)应用于临床。
二、囊心物与囊材
• • (一) 囊心物 微囊的囊心物(core material)即是被包囊的特 定物质，它可以是固体，也可以是液体，除主 药外可以包括提高微囊化质量而加入的附加剂， 如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、 促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等，如是液 体，则可以是溶液、乳状液或混悬液。通常将 主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单 独微囊化，再加入附加剂。若有多种主药，可 将其混匀再微囊化，或分别微囊化后再混合， 这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性 质及工艺条件等。另外要注意囊心物与囊材的 比例适当，如囊心物过少，将生成无囊心物的 空囊。囊心物也可形成单核或多核的微囊。
(4) 甲基纤维素：
• 甲基纤维素(MC)在水中溶胀成澄清或微 浑浊的胶体溶液，在无水乙醇、氯仿或 乙醚中不溶。用作囊材的用量为 10~30g/L，亦可与明胶、CMC-Na、聚维 酮(PVP)等配合作复合囊材。
(5) 羟丙甲纤维素：
• 羟丙甲纤维素(HPMC)于冷水中能溶胀成 澄清或微浑浊的胶体溶液，pH值4.0~8.0， 无水乙醇、乙醚或丙酮中几乎不溶。
2. 半合成高分子材料
• 作囊材的半合成高分子材料多系纤维素 衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成 盐后溶解度增大。
(1) 羧甲基纤维素盐：
• 羧甲基纤维素钠(CMC-Na)常与明胶配合 作复合囊材，一般分别配1~5g/L CMCNa及30g/L明胶，再按体积比2:1混合。 CMC-Na遇水溶胀，体积可增大10倍，在 酸性液中不溶。水溶液粘度大，有抗盐 能力和一定的热稳定性，不会发酵，也 可以制成铝盐CMC-A1单独作囊材。
1. 天然高分子材料
• (1) 明胶：明胶是由18种氨基酸交联形 成的直链聚合物，明胶分酸法明胶(A型) 和碱法明胶(B型)。A型明胶等电点为7~9， B型明胶稳定而不易长菌，等电点为 4.7~5.0。两者的成囊性无明显差别。
(2) 阿拉伯胶：
• 系由糖苷酸及阿拉伯胶的钾、钙、镁盐 所组成。一般常与明胶等量配合使用， 作囊材的用量为20~100g/L，亦可与白蛋 白配合作复合材料。
1 单凝聚法(simple coacervation)
• 是相分离法中较常用的一种，它是在高 分子囊材(如明胶)溶液中加入凝聚剂，以 降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。
相分离微囊化步骤示意图 a囊心物分散在液体介质中b加囊材c囊材的
沉积d囊材的固化
(1) 基本原理：
• 如将药物分散在明胶材料溶液中，然后加入凝 聚剂(可以是强亲水性电解质硫酸钠或硫酸铵的 水溶液，或强亲水性的非电解质如乙醇或丙酮)， 由于明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合， 使明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后 从溶液中析出而凝聚形成微囊。但这种凝聚是 可逆的，一旦解除促进凝聚的条件(如加水稀 释)，就可发生解凝聚，使微囊很快消失。这种 可逆性在制备过程中可反复利用，直到凝聚微 囊形状满意为止(可用显微镜观察)。最后再采 取措施加以交联，使之成为不凝结、不粘连、 不可逆的球形微囊。