沈阳药科大学药剂学包合技术
沈阳药科大本科药学培养方案
沈阳药科大本科药学培养方案
沈阳药科大学的本科药学培养方案主要包括以下几个方面：
1. 培养目标：本专业的培养目标是培养具有药学学科基本理论、基本知识和实践技能，能够在药品生产、检验、流通、使用和研究与开发领域从事药物设计、药物合成、药物制剂及质量控制等方面工作的高级专门人才。
2. 培养要求：毕业生应获得以下几方面的知识和能力：掌握药学学科的基本理论、基本知识和基本技能；熟悉药品研发、生产、流通、使用及监管等方面的基本知识；具备药物合成、药物分析、药物制剂等方面的实验技能和实验设计能力；了解药事管理的法律、法规和政策，熟悉药学领域的学术动态和发展趋势。
3. 主干学科：药学、化学、生物学。
4. 核心课程：无机化学、有机化学、生物化学、物理化学、微生物学、药物化学、药剂学、药理学、药物分析学、药事管理学等。
5. 实践教学：包括课程实验、生产实习、毕业论文等环节，注重培养学生的实践能力和创新精神。
6. 毕业要求：学生必须修满规定的学分，同时通过毕业论文答辩，符合毕业要求，方可毕业。
总的来说，沈阳药科大的本科药学培养方案注重培养学生的实践能力和创新精神，同时也注重培养学生的综合素质和社会责任感，为学生未来的职业发展奠定了坚实的基础。
中药药剂学-第二十章环糊精包合技术重点
第二十章环糊精包合技术
环糊精包合技术
定义：是指采用适宜的方法，将某些小分子物质（又称为客分子）包藏于环糊精分子（又称为主分子）的空穴结构内，形成环糊精包合物的技术。
特点：
1.增加药物的稳定性
2.增加药物的溶解度
3.液体药物粉末化
4.掩盖不良气味，减少刺激性和毒副作用
5.提高药物的生物利用度
结构和理化性质：
环糊精是由6-12个D-葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，常见的有α、β、γ三型，分别有6、7、8个葡萄糖分子构成。
以β-CD最为常用，为7个葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接而成。
固体分散体
是指药物与载体混合制成的高度分散的固体分散物。
微囊
是指利用天然的或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜，将固体或液体药物（囊心物）包裹而成的微小胶囊。
微球
是指药物分散或被吸附在高分子材料中形成的骨架型微小球形或类球形实体。
微囊微球的特点
1、掩盖药物的不良气味
2、提高药物的稳定性
3、防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性
4、使液态药物固态化，便于贮存或再制成各种剂型
5、减少复方药物的配伍变化
6、使药物具有缓释或控释性能
7、使药物具有靶向性
8、可将活细胞或活性生物材料包裹，从而使其具有很好的生
物相容性与稳定性
9、栓塞性微球直接经动脉管导入，阻塞在肿瘤血管，断绝肿
瘤组织养分和抑杀癌细胞
脂质体
是将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型小囊，也称为类脂质小球或液晶微囊。
简述包合技术在药剂学中的应用
简述包合技术在药剂学中的应用
包合技术是一种将药物包裹在一层载体材料内部，以达到保护药物、改善药物稳定性、改进药物生物利用度、控制药物释放速度等目的的技术。
在药剂学中，包合技术可以用于制备微粒化药物、口服控释药物、靶向药物输送系统等。
具体应用包括：
1.控制药物释放速度：将药物包裹在一层慢释载体中，可以控制药物的释放速度，使其缓慢、持续地释放，从而发挥更好的疗效。
2.提高药物生物利用度：将可能被胃酸破坏或胃肠道吸收差的药物包裹在一层保护性的载体中，可以有效保护和提高药物的生物利用度。
3.改善药物稳定性：将容易分解、光敏等药物包裹在一层稳定的载体内，使其免受外界环境的影响，提高药物的稳定性。
4.制备微粒化药物：将药物通过包合技术制备成微粒，可以增加药物的表面积，使药物更易被吸收，提高药效。
5.制备靶向药物输送系统：将药物包裹在靶向载体中，可以使药物更准确地靶向病变部位，达到更好的治疗效果。
药剂学：第十七章 包合物的制备技术
用做水溶性药物的包 合材料，以降低水溶 性药物的溶出速率， 使其具有缓释性。
20
羟丙甲-β-环糊精（HP-β-CD）
HP-β-CD为无定形，极易溶于水。 C-2、C-3、C-6的羟基的氢原子部分被羟丙基取代。 HP-β-CD是目前研究最多、对药物增溶和提高稳定性效
果最好的CD衍生物。
21
HP-β-CD包合物产品
SODIUM CHLORIDE α-cyclodextrin
WATER
6个D-葡萄糖环以为1，4糖苷键 8 连接的环状低聚糖化合物
第二节 常用包合材料
环糊精 (cyclodextrin，CD)
α-环糊精 （α-CD） β-环糊精 （β-CD） γ-环糊精 （γ-CD）
环糊精衍生物
羟丙基-β环糊精 （HP-β-CD） 甲基-β环糊精 （M-β-CD）
2-Hydroxypropyl-β -cyclodextrin
Cisapride（西沙比利）
Rectal
Hydrocortisone（氢化可的 Buccal 松）
Indomethacin（吲哚美辛） Eye drops
Itraconazole（依曲康唑） Mitomycin（丝裂霉素）
Oral, intravenous
Sublingual Oral Oral
Prostarmon E Brexin Surgamyl
Japan Europe Europe
16
举例：贝奈克酯/β-CD包合物
贝奈克酯为增强防御因子型 抗溃疡药。
难溶、味苦 贝奈克酯/β-CD包合物可提
高水溶性，从而提高生物利 用度。并有掩味作用。
17
4
第一节 概述
包合物(inclusion compound)是指一种分子被全部 或部分包合于另一种主分子的空穴结构内形成的 特殊复合物，亦称为分子包衣。
沈阳药科大学药剂学PPT
（制剂通则：剂型的概念、一般标准、常规检 查方法等）
２、处方 处方的概念
医疗和生产部门用于药剂调剂的重要书面文件。
类型 ▪ 法定处方：药典、部标、国标收载的，有法律约束力； ▪ 协定处方：根据本医院或本地区需要制定，医院药剂科用于常用
L-HPC
吸水体积膨胀500-700倍
交联PVP
水中迅速溶胀，不形成凝胶；性能优
交联羧甲基纤维素钠 不溶于水，吸水溶胀；与CMS-Na
CCNa
合用效果优
泡腾剂
碳酸氢钠+酸
（避免受潮）
泡腾片
崩解剂加入方法： 内加（25-50％）、外加（75-50％）或内外加（片重的5-20％）
4、润滑剂（助流、抗粘、润滑剂）
4、包衣材料与工序
种类
糖衣
工序
隔离层 粉衣层 无色糖衣 有色糖衣
材料
10％玉米朊乙醇液、15－20％虫胶乙醇液 糖浆+滑石粉交替 糖浆 糖浆＋色素
打光
川蜡
胃溶 高效包衣机 HPMC、羟丙基纤维素（HPC）、PVP、
型
↓
丙烯酸树脂Ⅳ号（Eudragit E型）
薄肠 膜溶 衣型
水不 溶型
包衣材料雾化 丙烯酸树脂Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ号（ Eudragit L、S型）
喷入
邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）
↓
温风干燥 邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素（HPMCP）
↓
邻苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）
固化
EC、醋酸纤维素
50℃干燥
包衣辅助性辅料：
▪ 增塑剂－－－丙二醇、蓖麻油、聚乙二醇、
硅油、甘油、邻苯二甲酸二乙酯
(完整版)药剂学第七版包合物
4）冷冻干燥和喷雾干燥法 工艺: 包合→冷冻干燥或喷雾干燥
适于易溶于水、热敏药物； 包合物溶解性好，可注射
适于难溶、疏水性、对热 稳定性药物
洗涤过程作用：除去未包合药物 洗涤溶剂应合适，否则包合率下降
五、固体分散体、包合物物相鉴定
物理过程：主、客分子之间不发生化学反应。不存在离 子键、共价键或配位键等化学键的作用，主要是一种 物理过程。
形成条件：主要取决于主分子和客分子的立体结构和两 者的极性。包合物的稳定性，依赖于两种分子间的 van der Waals引力的强弱；如分散力、偶极子间引 力、氢键、电荷迁移力等，有时单一作用力起作用， 多数为几种作用力的协同作用。
包合技术： 一种主体分子（具有空穴结构）包合另一客体分子 （药物）形成包合物（分子胶囊）的技术。
2.组成：
客分子（guest molecule）
主分子（host molecule）
❖ 具有包合作用的外层分子称为主分子;被包合到主分子空间 中的小分子物质，称为客分子。
❖ 主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子 (药物)容纳在内，形成分子囊。
结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏 水性。有α、β、γ三中CD，最常用的为β-CD。
1.环糊精的分子结构
2.三种CD的基本性质
项目 葡萄糖单体数 Mr 分子空洞内径 空隙深度 空洞体积 [α]25D（H2O）
溶解度（g/L,20℃） 结晶形状（从水中得到）
α-CD 6
972 0.47-0.53nm
2.影响因素： 主客分子的结构和性质
主客分子的大小、客分子极性的影响 主客分子的比例(非化学剂量关系) 包合条件
药剂学-包合物
（四）包合作用的影响因素 1、主客分子的结构和性质
①主客分子的大小 客分子的大小与主分子相适应。 太大—只能包合部分，不稳定 太小—不能充满空穴，包合力弱，不稳定。 ②客分子的极性
疏水性或非解离型药物易被包合。包合物溶解度小。 极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解
度大。 自身可缔合的药物，先解缔合，再被包合。
中药物混匀。
9
4、掩盖不良气味，减少刺激性及毒副作用 如大蒜油- CD包合物，可掩盖大蒜的不良
气味。 5-Fu用CD 制成包合物，消化道吸收较
好，血中浓度维持时间长，刺激性小，基本 上消除了食欲不振、恶心呕吐等副反应。
10
5、调节释药速度 中药挥发油等用CD包合后，可控制包合
物内挥发油的释放。 如将樟脑、薄荷脑、桉叶油用CD制成包
23
4、显微镜法 用显微镜观察可以看出含药包合物与不含药包
合物形状是不同的。
5、荧光光谱法 通过比较药物与包合物的荧光光谱曲线与吸收
峰的位置、高度，判别是否形成了包合物。
24
6、紫外分光光度法 从紫外吸收曲线吸
收峰的位置和峰高 可以推断是否形成 了包合物。
25
五、环糊精的衍生物 1、羟乙基- CD 是在碱性水溶液中与2-氯乙醇缩合而成。 极易溶于水，比CD更具吸湿性，无表面活性。 2、羟丙基-CD 是在碱性条件下用氧化丙烯与CD综合而成。 极易溶于水，溶解度750g/L。可用于注射剂。 3、甲基-CD 既溶于水，又溶于有机溶剂
22
3、薄层色谱法
该法可观察色谱展开后有无斑点、斑点 数和Rf值来检验是否形成了包合物。
如生姜挥发油CD包合物。用硅胶 GF254板。展开剂为：石油醚-氯仿-乙酸 乙酯(10:0.5:l.5)。显色剂为：1％香草醛 浓硫酸液。样品为：①生姜挥发油石油 醚溶液；②生姜挥发油CD包合物乙醇 溶液；③生姜挥发油CD包合物石油醚 溶液。结果：①和②色谱图的斑点数、 Rf 值完全一致，而③则无斑点。说明生 姜挥发油已与CD 发生包合作用。
中药剂学：常用的包合技术
中药剂学：常用的包合技术包合物的制备主要有以下几种方法：饱和水溶液法、研磨法、超声波法、冷冻干燥法、喷雾干燥法、液-液或气-液法等，其中最常用方法为前三者)。
①饱和水溶液法即将环糊精包合水溶液同药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物。
制备条件：（1）包合过程中影响包合率的主要因素包括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等。
（2）客分子为油，投料比一般认为油：β-CD=1：6时包合效果比较理想。
投料比例选择以不同比例的主、客分子投料进行包合，再分析不同包合物的含量和产率，计算应选择的投料比。
难溶性药物可加少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解。
在水中溶解度大的药物加入某些有机溶剂，以促使包合物析出。
（3）包合时混合时间30分钟以上。
包合温度一般定在300C-600C较适宜。
一般认为增加包合温度可提高包合率，但包合温度过高也会影响药物的稳定性，并会使挥发油的挥发速度加快。
（4）包合方法的选择根据设备条件进行试验，饱和水溶液法为常用方法。
（5）超声波法常用超声波破碎仪或超声波清洗机，选择合适的强度、超声时间代替搅拌力。
②研磨法取环糊精加入2-5倍量的水研匀，加入客分子药物量研磨机中充分混匀研磨成糊状，经低温干燥，溶媒洗涤，再干燥，即得包合物。
为了工业化大生产，采用胶体磨法制备包合物。
③超声波法将环糊精包合水溶液加入客分子药物溶解，混合后用超声波处理，将析出沉淀经溶媒洗涤、干燥即得稳定的包合物。
④冷冻干燥法和喷雾干燥法按前面介绍的几种方法制得的包合物或对一些特殊的药物可以采用冷冻或喷雾干燥的方法进行制得。
如对易溶于水的包合物，干燥过程中易分解，变色的药物用冷冻干燥法制得，其产品疏松、溶解度好，可制成注射用粉针。
喷雾干燥法适用于难溶性或疏水性药物，且对易溶于水的包合物，遇热性质又较稳定的药物用此法，由于干燥温度高，受热时间短，产率高。
制得的包合物可增加药物溶解度，提高生物利用度。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
2020/11/4
16
（三）、包合作用的竞争性
• 包合物在水溶液中（或含有少量乙醇的水 溶液中）与客分子药物处于一种动态平衡 的状态：
CD + G KR CD·G
KD
式中：KR为结合速度常数，KD为解离速度常数。
从式中可知：环糊精CD的浓度越高，包合物CD·G的 生成量越大，最终客分子G几乎被完全包合（达到饱 和状态）。
• 如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等 基团引入到β-CD分子中与羟基进行烷基 化反应（例如形成羟丙基-β-CD），可 以破坏分子内氢键的形成，使β-CD的理 化性质特别是水溶性发生显著改变。
2020/11/4
11
β-环糊精的衍生物
2020/11/4
12
•衍生化反应的类型
①烷基化：如β-CD与硫酸二甲酯（或溴 甲烷）在40OC条件下生成甲基化衍生物： 二甲基-β-CD或三甲基-β-CD ；
②羟烷基化：在碱性条件下，β-CD 与 环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、 水溶性的2-羟丙基-β-CD 。
③分支化支链β-CD 衍生化：在异淀粉
酶作用下，β-CD 与麦芽糖作用可生
成6-O-α-麦芽糖基-β-CD。
2020/11/4
13
三、包合作用的影响因素
（一）药物极性的影响 （二）药物与环糊精的比例 （三）包合作用竞争性
• 通过对β-CD分子进行化学结构修饰，
破坏β-CD的晶格结构（使晶体变成易
溶于水的无定形结构）； 减少仲羟基
的数目（如进行取代反应等），可以大
大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生
2物020/11的/4 水溶性较大）。
8
各种环糊精的一般性质
项目
α -CD
β -CD
γ -CD
葡萄糖单体数 6
7
8
原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状
空洞，包接客分子而形成高分子包合物。
2020/11/4
3
二、包合材料
（一） 环糊精
• 环糊精（Cyclodextrin, CD）系淀 粉经酶解环合后得到的由6~12个葡 萄糖分子连接而成的环状低聚糖化 合物。
• 常见的环糊精是有6（或7、8）个葡
萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，
• CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用 都相当稳定，与某些有机溶剂共存时， 能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同 溶剂中的溶解度不同而进行分离。
2020/11/4
6
环糊精包封药物的立体结构
伯羟基
2020/11/4
仲羟基
7
• β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85% （w/v），其水溶性比没有环合的低聚 糖同分异构体要低得多，其原因是： β-CD是晶体,其晶格能高，故水溶性差； β-CD的仲羟基形成分子内氢键，使其 与周围水分子形成氢键的可能性下降， 故水溶性差。
分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。
2020/11/4
4
2020/11/4
ß-CD的环状构型
5
• CD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中
空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH） 位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH） 位于宽边处。
• 环筒外面是亲水性的表面，内部则是一 个具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以 依据空腔大小进行分子识别。
的笼状晶格中而 成的包合物。
• 其空间完全闭合
且包接过程为非
化学结合，包合
物的形成主要取
决于主分子和客
分子的大小。
2020/11/4合物由单一的主分子和单一 的客分子形成包合物。例如环糊精（C D）常用为单一的主分子，它具有管状 的空洞。
⑤分子筛包合物或高分子包合物：
此类包合物主要有沸石、糊精、硅胶等。
②层状包合物
• 某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物 进入胶团时就构成了层状包合物。
• 例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于 表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。 非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增 溶，其结构也可认为是层状包合物。
2020/11/4
1
③笼状包合物
• 是客分子进入由 几个主分子构成
分子量
973
1135
1297
分 子 空 洞 内 径 0.45-0.6nm
0.7-0.8nm
0.85-1.0nm
空洞深度
0.7-0.8nm
0.7-0.8nm
0.7-0.8nm
空洞体积
17.6nm
34.6nm
51.0nm
[α ]25D(H 2O )
溶解度 （ g/L,25℃ ） 结晶性状（从 水中得到）
2020/11/4
19
（2）研磨法
• 环糊精中加入2-5倍量的水研匀， 加入客分子药物量，在研磨机 中充分混匀研磨成糊状，经低 温干燥，溶剂洗涤，再干燥， 即得包合物。在工业化大生产 中，目前采用胶体磨研磨制备 包合物。
2020/11/4
14
（一）药物极性的影响
在环糊精的空洞内，非 极性客分子更容易与疏水性 空洞相互作用，因此疏水性 药物、非解离型药物易被包 合。
2020/11/4
15
（二）药物与环糊精的比例
• 包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且 在固态中也能形成。
• 包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的 空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一 定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。
• 将环糊精饱和水溶液与药物或挥发油 按一定的比例混合，在一定温度和一 定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、 过滤、干燥，即得环糊精的包合物。
• 制备条件：①影响包合率的主要因素
有投料比、包合温度、包合时间、搅
拌方式等；②客分子为油时，一般认
为投料比为β-CD:油=6:1时，包合效
果比较理想;③包合时间30分钟以上。
在制备包合物时，其它物质或有机溶剂会与客分子产
生竞争包合（或将原包合物中的药物置换出来），影
响包合效果。
2020/11/4
17
四、常用的包合技术（方法）
• 饱和水溶液法
• 研磨法
• 超声波法
• 冷冻干燥法
• 喷雾干燥法
• 液-液或气-液法
（最常用的方法为前三者）
2020/11/4
18
（1）饱和水溶液法
2020/11/4
+150.5° 145 针状
+162.5° 185 棱柱状
+177.4° 232 棱柱状
9
ß-CD在不同温度的水中溶解度
温 度 20 40 60 80 100
（℃）
溶解度
（g/L） 18 37 80 183 256
2020/11/4
10
（二）环糊精衍生物
• 由于在β-CD 的圆筒两端有7个伯羟基和 14个仲羟基，其分子内（或分子间）的 氢键阻止水分子的水化，使β-CD水溶性 较小。