无菌原料药生产工艺验证方案

目录

1 概述 (1)

2 验证目的 (1)

3 适用范围 (1)

4 职责 (1)

5 验证人员 (1)

6 验证要求 (1)

7 验证工艺 (2)

8 工艺描述 (2)

9 取样计划及可接受标准 (5)

10 验证过程 (6)

11 验证结果与评价 (8)

12 偏差 (10)

13 稳定性试验 (10)

14 再验证 (10)

1概述

1.1产品描述

1.2公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、

过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。

1.3验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数

据分析。

1.4本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已

完成的基础上进行的。

2验证目的

通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。

3适用范围

适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证

4职责

4.1生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。

4.2生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。

4.3质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。

4.4验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。

5验证人员

6

6.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目

6.2

6.3

分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。

6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。

6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。

7验证工艺

8

8.1工艺流程图及工序管理点

8.1.1工艺流程图

产品

8.2

8.2.1无菌液A制备

将****L溶剂放入不锈钢反应锅中，开搅拌投入**Kg原料A，升温至**℃，待A全部溶解后，加活性炭*kg，搅拌**分钟，将料液放入压滤罐压入预过滤间中间贮罐中，反应锅用溶剂淋洗，也经压滤罐压入贮罐。

将中间贮罐中的A溶液经0.45μm钛棒和0.22μm滤芯精滤压滤到结晶罐。

8.2.2无菌液B制备

同8.2.1操作，得到无菌液B。

8.2.3成盐结晶

开结晶锅搅拌，调节搅拌速度至**Hz，于**℃以**L/min速度滴加经精滤的无菌液B，滴毕，调节搅拌速度为 **Hz搅拌**分钟，静置**分钟。

8.2.4过滤、洗涤、干燥

将结晶液放入过滤洗涤干燥器（三合一）中，抽真空过滤、滤干，放入**L溶剂打浆洗一次，浸泡**分钟，再抽真空过滤，压干，再放入**L溶剂重复上述操作，压干后。将夹套内通入**℃热水抽真空干燥，取样测水份合格（水份≤4.0%）后，出粉。

8.3

8.4成品质量标准

表1 质量指标

9

10

10.1验证前的准备与灭菌

10.1.1洁净区的清洁与消毒

10.1.2原辅料检验合格

10.1.3所有的标准、岗位操作法、岗位操作规程应批准10.2操作依据

10.2.1生产操作规程

10.2.2清洁规程

10.2.3无菌过滤工艺验证

10.3 A无菌滤液的制备

10.3.1在过滤前后对过滤器进行起泡点试验

孔径，m

10.4

10.4.1在过滤前后对过滤器进行起泡点试验

孔径，m

10.5

10.6过滤、洗涤、干燥

10.6.1分离结束后，抽取母液的样品检测母液中产品的含量（包括母液中可能出现的结晶）。

抽取包装后的成品，进行全检

10.6.4.1检测报告

11验证结果与评价

11.1验证批号

11.2

11.3收率

11.4产品质量

11.5

偏差及原因：

11.6

12偏差

列举验证中的所有偏差，以及整改措施和追踪依据。

13稳定性试验

对现行稳定性数据进行分析以便证明产品在整个使用期间内保持其质量指标。14再验证：以下情况需进行再验证

14.1关键工艺过程或工艺参数发生变化。

14.2产品质量标准改变。

14.3主要原辅料变更（包括产地变更）。

14.4主要生产设施、设备改变。

14.5周期性的再验证，一般不超过3年。