无菌原料药生产工艺验证方案
原料药无菌工艺模拟验证国际认证要求
原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求原料药⽆菌⼯艺模拟验证国际认证要求⾼海燕1 陈军丽2 丁恩峰3（1. ⽯药集团恩必普药业有限公司，⽯家庄 050031；2. ⽯家庄市第三医院制剂科，⽯家庄 050031；3. 英国施达化学集团公司中国代表处，⽯家庄 050031）在欧美药政法规体系⾥⾯，如果⽆菌制剂采⽤⽆菌原料药（API ）来制备，那么，⽆菌原料药的⽆菌性质对于制剂来说是⾄关重要的。
⽆菌原料药⼀般采⽤两种⽅法来制造：灭菌⼯艺和⽆菌⼯艺。
当原料药采⽤⽆菌⼯艺制造时，因为这种⼯艺⽆菌保证⽔平（SAL ）较低，因此，需要采⽤模拟验证来评估⽆菌⼯艺的保证能⼒。
在⽬前制药⾏业，通常采⽤⽆菌⼯艺模拟验证（也称为培养基灌装）⽅式评估⼯艺⽆菌保证能⼒。
API ；⽆菌⼯艺；模拟验证；培养基灌装；国际认证；美国注射剂协会；⽆菌保证⽔平；微⽣物数据偏差中图分类号： R951⽂献标识码： A⽂章编号： 1008-455X(2011) 02-0024-08International Certification Requirements for Simulating Validation ofAsepsis Process for Raw Material DrugsGao Haiyan, Chen Junli, Ding Enfeng(1. Shijiazhuang Pharma Group EBP Pharmaceutical Co., Ltd Shijiazhuang, 050031;2. Shiajiazhuang No. Hospital Shijiazhuang, 050031;3. China Representative Office, Great Briton Shida Chemical Group Co. Shijiazhuang, 050031)Abstract: In European and American pharmaceutical system, the asepsis level of asepsis raw material drugs is greatly important if asepsis agent is prepared with asepsis raw material drugs. Generally, asepsis raw material drugs are produced with two processes – sterilization process or asepsis process. If raw material drugs are produced with asepsis process, the simulation validation is needed because sterile assurance level in asepsis process is comparatively low. This is the reason that currently simulation validation is often used for asepsis process.Keywords: asepsis process; simulation validation is; media filling, international certification; PDA; sterile assurance level; microbial data deviation关键词摘要收稿⽇期：2010-12-28作者简介：⾼海燕（1976－），⾼级⼯程师，主要从事质量检验、质量保证、质量标准的制定、新药开发、eCTD 编制、计算机系统验证和国际注册等⼯作。
无菌原料药生产中无菌工艺验证
无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。
影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。
为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。
无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。
Part 1、模拟介质的选择无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：•没有抑菌作用。
若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。
模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。
如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。
因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。
•模拟介质还应有较好的溶解度。
因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。
•模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。
•对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。
选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。
所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。
一般通过生长促进试验验证。
如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。
Part 2无菌工艺验证的相关要求验证前的准备生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。
无菌原料药生产工艺验证方案
根据行业规范和公司标准，制定相应的评估标准 。
方法选择
选择合适的评估方法，如对比分析、趋势分析等 。
验证结论与建议
1 2
结论总结
根据验证数据和评估结果，得出结论并总结。
问题分析
分析存在的问题及其原因一步计划
明确下一步的计划和目标，持续改进生产工艺和 管理体系。
05
验证方案
记录验证的具体步骤和实施计划。
设备信息
列出在生产工艺验证过程中使用的全 部设备及其状态、参数等。
验证数据
详细记录每批产品的生产数据，包括 原料药产量、收率、质量检测数据等 。
异常情况
如有异常情况，需详细记录并分析原 因。
评估标准与方法
评估范围
确定评估的范围，如工艺参数、设备使用、原材 料质量等。
03
验证计划与实施方案
验证计划安排
确定验证范围
明确需要验证的无菌原料药品种 、规格、生产工艺及相应的设备
、设施等。
制定验证计划
根据产品特点、生产工艺流程、 设备设施运行状况以及历次验证 情况，制定详细的验证计划，包 括验证的目的、范围、时间、人
员、所需资源等。
确定验证标准
根据产品标准、药典等法规要求 ，结合企业实际，确定无菌原料 药生产工艺验证的标准及合格标
无菌原料药生产工艺验证方 案
汇报人： 日期:
目录
• 验证方案概述 • 生产工艺流程介绍 • 验证计划与实施方案 • 验证报告与评估 • 验证后续工作与安排 • 相关附件与参考文献
01
验证方案概述
验证目的
确保原料药生产工艺 的稳定和可靠性。
评估原料药生产工艺 在变更或设备改造后 的有效性。
无菌原料药的无菌工艺模拟试验要点
摘要：结合厂房设施和设备以及无菌原料药的生产工艺特点，从方案设计和实施过程中的注意事项两个方面，阐述了无菌原料药的无菌工艺模拟试验要点，以期为无菌原料药生产企业实施无菌工艺模拟试验提供参考。
关键词：无菌原料药；无菌工艺模拟试验；验证；方案设计0引言在制药行业，对于用无菌工艺生产的无菌药品，尚没有直接的方法可用于测定物料的无菌性，一般通过成品的抽样检验、无菌系统自身的验证、环境监测和无菌工艺模拟试验来保证药品的无菌性。
对于无菌原料药，其生产批量通常较大，无菌生产工艺既包含液体状态，又包含固体状态，模拟物的选择往往跟生产工艺特点和设备的耐受性有关，无菌工艺模拟试验中部分工艺受污染的风险要远高于正常生产工艺。
无菌工艺模拟试验，既是对无菌工艺保证水平进行验证，也是对工艺设备的保存时限进行验证。
1厂房设施和设备特点无菌原料药生产设施必须使用不同洁净级别的工艺设备，如配制罐、除菌过滤系统、结晶罐、过滤洗涤干燥机、干燥器、磨粉机、混粉机和分装机。
无菌生产工艺的核心操作通常在B级背景下的A级环境下完成，如加晶种、无菌取样、无菌连接、分装、混粉时其他物料的加入、无菌器具保存等。
如果生产过程中使用隔离器技术，可在C级或D级的背景环境下完成。
2无菌原料药的生产工艺特点无菌原料药的生产工艺特点如下：（1）工艺设备非标准化。
（2）一般包含液体和固体两种状态。
（3）多采用除菌过滤方式来实现物料的无菌化处理，在最终无菌处理（如过滤）前，应严格控制微生物限度。
（4）无菌生产工艺中的高风险点较多，如人员干预：加晶种、无菌取样、环境监测；设备密闭：灭菌和密闭保存、无菌组装、各工序转移的无菌连接；内包材：无菌处理、传递等。
（5）无菌生产工艺过程所用的工器具及任何与产品接触的设备表面必须使用经过验证的灭菌工艺进行处理。
（6）对人员素质要求高。
（7）对环境要求高。
（8）尽可能采用密闭工艺，任何开放操作都属于高风险操作。
（9）对干预（固有干预和纠正干预）有严格控制。
无菌原料药生产工艺验证
无菌原料药生产工艺验证
无菌原料药生产工艺验证是指通过实验和观察，验证无菌原料药生产工艺的科学性、可行性和有效性的过程。
以下是一般的无菌原料药生产工艺验证流程，共分为三个阶段：设计验证、设备验证和过程验证。
设计验证阶段是验证无菌原料药生产工艺设计的合理性和科学性。
首先，制定验证计划，明确验证目标、内容和标准。
然后，根据工艺设计文档、工艺参数和标准操作程序，开展实验验证。
主要包括悬浮液制备、灭菌处理、过滤、密闭环境下无菌装瓶等工艺步骤的验证。
验证时需进行实验参数优化、灭菌效果验证、细菌培养实验等。
设备验证阶段是验证无菌原料药生产工艺所需设备的性能和操作的可行性。
首先，对所有设备进行全面检查，并确认其符合相关规范和标准。
然后，根据设定的工艺参数和操作要求，进行设备的试运行和操作验证。
验证内容包括设备的恒温、搅拌、压力、密闭性等性能的验证，以及设备操作过程中是否存在漏洞和问题等。
过程验证阶段是验证无菌原料药生产工艺在实际生产过程中的可行性和有效性。
首先，制定验证计划，明确验证目标、内容和标准。
然后，按照工艺参数和操作要求，进行批量生产和验证。
在过程验证中需要进行原辅料接纳、材料清洗和消毒、原料混合、中间检测等工艺步骤的验证。
同时，对中间检测结果进行统计和分析，确保生产工艺的合理性和稳定性。
综上所述，无菌原料药生产工艺验证是一个全面、复杂的过程。
通过设计验证、设备验证和过程验证三个阶段的实验和观察，可以验证无菌原料药生产工艺的科学性、可行性和有效性。
这有助于确保无菌原料药的质量和安全性，提高生产效率和经济效益。
无菌原料药生产的无菌工艺验证
无菌原料药生产的无菌工艺验证[关键词]：无菌原料药,无菌工艺验证,模拟介质,培养基,工艺过程模拟健康网讯：无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。
也称之为无菌工艺。
将非无菌的原材料转化为无菌的原料药的方法很多，目前生产上最常用的是无菌过滤法，即将非无菌中间体或原材料配制成溶液，再经0.2μm孔径的过滤器过滤除菌，在以后一系列精制单元操作中一直保持无菌，最后生产出符合无菌要求的原料药。
典型的无菌原料药精制工艺为：将原材料配制成溶液→过滤除菌→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→混合→分装。
灭菌过程包括除菌过滤、设备灭菌、包装材料灭菌、衣物灭菌等。
这些灭菌过程经过验证方能保证从非无菌状态转化成无菌状态。
无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性能。
验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程，使介质通过整个生产系统，然后取模拟介质培养，观察是否有细菌生长。
1验证前的准备无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。
验证前需做以下准备工作。
1.1生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小，应易于清洁和消毒；产品或物料敞开处的空气要有一定的品质要求；温度和湿度的控制要适宜，应能防止污染和交叉污染。
应重视设计上的细节，减少污染源，确保无菌生产。
1.2公用工程和环境的确认影响产品质量的公用工程如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等都应经过确认，其中任一系统出现故障，都有可能导致产品发生污染。
应制订公用工程的维护计划并按计划执行。
1.3设备和工艺的确认所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。
产品暴露是发生污染并导致无菌工艺验证失败的主要原因之一。
为防止或降低污染发生的几率，对暴露产品提供百级空气层流罩非常重要；已灭菌的产品在由灭菌器到生产线过程的保护也至关重要，应尽量避免人员对设备或物料的接触性操作。
1.4设备的清洗和灭菌规程的确认接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。
原料药工艺验证.12997
d.设备需要的特殊运行条件,如致冷剂、压力等
第十三页，共二十七页。
验证方案构成要素：
6.厂房
a.列出工艺所要求的生产环境，如必要的话，应给出验证时生产环境
监测记录
b.如果使用自控系统给出自控系统的相关文件参考号
c.厂房验证的文件参考号 7.关键工序参数 a.所有关键控制参数、控制范围，它们的设定依据
b.平安因素：当生产操作超过此参数，可能会增加平安方 第四页，共二十七页。
前提要素：
3.工艺验证的起点： 原料药验证的起点是辨明那些工序需要验证，通常考虑： a.申报工序 b.最终半成品工序 c.药物活性核心形成工序
d.去除主要杂质工序
第五页，共二十七页。
前提要素：
4.验证范围的界定
必须进一步辨明那些单元操作会对产品质量和工序的重现性有影响。
套用的次数。一般收集10批－30批的数据来分析残留溶媒的积累。
第二十六页，共二十七页。
内容总结
原料药工艺验证相关培训。设备配置－文件确证关键设备与辅助系统〔如空调、水 系统和工序。分析仪器确实认应该在分析方法确实认之前进行。d.期望收率或者收率范 围。应给出一份工序中所用物料清单(包括所用滤纸、助滤物)。a.每一主要设备鉴别号、 设备确认方案及报告参考号。b.如果使用自控系统给出自控系统的相关文件参考号。此 外，环境检测和工艺用水系统应该保持检测记录。〔如蛋白中间体检测时间较长，所以 需进行中间体稳定性实验〕
料、提纯等。工艺流程图通常用于区分关键工序。
第十二页，共二十七页。
验证方案构成要素：
4.物料
应给出一份工序中所用物料清单(包括所用滤纸、助滤物)。清单
上必需给出：物料名称、编码和批号、数量、相关质量标准、是否来自合格供给商。这通常用于鉴别某一物料在工序中的那一步 使用。
原料药工艺验证
原料药工艺验证通则在原料药生产过程中，工艺验证是提供文件化的证据，证明用于原料药生产的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施的组合，可以持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
本通则对ICH-Q7A中关于工艺验证的方法及工艺验证的执行进行了详细解析，包括工艺验证目的，针对不同情况的工艺验证方法，以及使用适当的风险管理工具进行工艺风险评估和相应工艺验证方案的实施。
1 工艺验证的目的工艺验证是利用文件化的证据，证明将生产无菌原料药产品的人员、材料、设备、方法、环境条件以及其他有关公用设施进行有机组合，可以持续地生产出符合预定用途和注册要求的产品，工艺稳定可靠，符合GMP要求。
工艺验证方案将对工艺验证过程中的中间控制及检查结果进行合理设计并进行详细记录。
通过工艺验证可以建立定期的生产工艺再评估工作，并对每一步的生产工艺进行监控，以确保产品始终符合既定的标准和质量特性。
同时，对中间体进行检测和成品检测，使工艺过程始终处在良好的控制之下。
2 工艺验证的分类工艺验证有三种类型，分为前验证、同步验证、回顾性验证。
其中，前验证是首选的验证方法。
2.1 前验证对于ICH-Q7A定义的所有原料药工艺，一般都采用前验证。
对一种原料药实施的工艺验证应该在商业销售之前完成。
2.2 同步验证特殊情况下，可以采用同步验证的方式进行产品的工艺验证，例如，所验证原料药产品生产批次较少或不经常生产，或是因为经过验证的生产工艺变更引起的工艺验证，可以采用同步验证方式。
在同步验证完成之前，如果有周密的监控和检验，原料药可以放行并用于制剂的生产，并且可以进行商业销售。
2.3 回顾性验证回顾性验证仅适用于已生产多年、工艺足够成熟的产品，产品的关键工艺参数和控制点也已完全确定，并且在产品生产过程中，相关的工艺、设备、原料、厂房设施均没有发生重大的变化。
回顾性验证的验证方案要涵盖可接受标准和详细的生产信息。
对于不合格的批号和存在异常趋势的批号要进行调查。
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目录
1 概述 (1)
2 验证目的 (1)
3 适用范围 (1)
4 职责 (1)
5 验证人员 (1)
6 验证要求 (1)
7 验证工艺 (2)
8 工艺描述 (2)
9 取样计划及可接受标准 (5)
10 验证过程 (6)
11 验证结果与评价 (8)
12 偏差 (10)
13 稳定性试验 (10)
14 再验证 (10)
1概述
1.1产品描述
1.2公司生产的*****为无菌原料药，其工艺验证主要为工艺过程的验证，包括精制结晶、
过滤洗涤烘干、包装和无菌生产验证，以及不溶性颗粒的控制。
1.3验证采用同步验证，取连续三批试生产批的数据利用制图（或表）统计分析方法进行数
据分析。
1.4本验证是在厂房设施验证、设备验证、设备清洗验证、工艺用水验证、无菌生产验证已
完成的基础上进行的。
2验证目的
通过验证证明*****无菌原料药的生产工艺处于控制状态，所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。
3适用范围
适用于公司*****无菌原料药生产工艺的验证
4职责
4.1生产技术部负责验证方案和验证报告的起草、生产计划的安排（包括与各部门的协调）。
4.2生产车间负责生产的进行和批生产记录的填写。
4.3质量管理部负责检验方法的验证和中间过程、产品的检测。
4.4验证工作组负责验证方案和验证报告的审核和批准。
5验证人员
6
6.1所有原辅料必须通过各个原辅料测试标准规定的所有项目
6.2
6.3
分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。
6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。
6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。
7验证工艺
8
8.1工艺流程图及工序管理点
8.1.1工艺流程图
产品
8.2
8.2.1无菌液A制备
将****L溶剂放入不锈钢反应锅中，开搅拌投入**Kg原料A，升温至**℃，待A全部溶解后，加活性炭*kg，搅拌**分钟，将料液放入压滤罐压入预过滤间中间贮罐中，反应锅用溶剂淋洗，也经压滤罐压入贮罐。
将中间贮罐中的A溶液经0.45μm钛棒和0.22μm滤芯精滤压滤到结晶罐。
8.2.2无菌液B制备
同8.2.1操作，得到无菌液B。
8.2.3成盐结晶
开结晶锅搅拌，调节搅拌速度至**Hz，于**℃以**L/min速度滴加经精滤的无菌液B，滴毕，调节搅拌速度为 **Hz搅拌**分钟，静置**分钟。
8.2.4过滤、洗涤、干燥
将结晶液放入过滤洗涤干燥器（三合一）中，抽真空过滤、滤干，放入**L溶剂打浆洗一次，浸泡**分钟，再抽真空过滤，压干，再放入**L溶剂重复上述操作，压干后。
将夹套内通入**℃热水抽真空干燥，取样测水份合格（水份≤4.0%）后，出粉。
8.3
8.4成品质量标准
表1 质量指标
9
10
10.1验证前的准备与灭菌
10.1.1洁净区的清洁与消毒
10.1.2原辅料检验合格
10.1.3所有的标准、岗位操作法、岗位操作规程应批准10.2操作依据
10.2.1生产操作规程
10.2.2清洁规程
10.2.3无菌过滤工艺验证
10.3 A无菌滤液的制备
10.3.1在过滤前后对过滤器进行起泡点试验
孔径，m
10.4
10.4.1在过滤前后对过滤器进行起泡点试验
孔径，m
10.5
10.6过滤、洗涤、干燥
10.6.1分离结束后，抽取母液的样品检测母液中产品的含量（包括母液中可能出现的结晶）。
抽取包装后的成品，进行全检
10.6.4.1检测报告
11验证结果与评价
11.1验证批号
11.2
11.3收率
11.4产品质量
11.5
偏差及原因：
11.6
12偏差
列举验证中的所有偏差，以及整改措施和追踪依据。
13稳定性试验
对现行稳定性数据进行分析以便证明产品在整个使用期间内保持其质量指标。
14再验证：以下情况需进行再验证
14.1关键工艺过程或工艺参数发生变化。
14.2产品质量标准改变。
14.3主要原辅料变更（包括产地变更）。
14.4主要生产设施、设备改变。
14.5周期性的再验证，一般不超过3年。