无菌生产工艺验证
无菌原料药生产中无菌工艺验证
无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。
影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。
为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。
无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。
Part 1、模拟介质的选择无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：•没有抑菌作用。
若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。
模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。
如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。
因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。
•模拟介质还应有较好的溶解度。
因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。
•模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。
•对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。
选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。
所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。
一般通过生长促进试验验证。
如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。
Part 2无菌工艺验证的相关要求验证前的准备生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小。
无菌原料药生产工艺验证方案
根据行业规范和公司标准，制定相应的评估标准 。
方法选择
选择合适的评估方法，如对比分析、趋势分析等 。
验证结论与建议
1 2
结论总结
根据验证数据和评估结果，得出结论并总结。
问题分析
分析存在的问题及其原因一步计划
明确下一步的计划和目标，持续改进生产工艺和 管理体系。
05
验证方案
记录验证的具体步骤和实施计划。
设备信息
列出在生产工艺验证过程中使用的全 部设备及其状态、参数等。
验证数据
详细记录每批产品的生产数据，包括 原料药产量、收率、质量检测数据等 。
异常情况
如有异常情况，需详细记录并分析原 因。
评估标准与方法
评估范围
确定评估的范围，如工艺参数、设备使用、原材 料质量等。
03
验证计划与实施方案
验证计划安排
确定验证范围
明确需要验证的无菌原料药品种 、规格、生产工艺及相应的设备
、设施等。
制定验证计划
根据产品特点、生产工艺流程、 设备设施运行状况以及历次验证 情况，制定详细的验证计划，包 括验证的目的、范围、时间、人
员、所需资源等。
确定验证标准
根据产品标准、药典等法规要求 ，结合企业实际，确定无菌原料 药生产工艺验证的标准及合格标
无菌原料药生产工艺验证方 案
汇报人： 日期:
目录
• 验证方案概述 • 生产工艺流程介绍 • 验证计划与实施方案 • 验证报告与评估 • 验证后续工作与安排 • 相关附件与参考文献
01
验证方案概述
验证目的
确保原料药生产工艺 的稳定和可靠性。
评估原料药生产工艺 在变更或设备改造后 的有效性。
无菌生产工艺验证
无菌生产工艺验证
无菌生产工艺验证，是指对无菌产品的生产工艺进行验证，以确保产品在整个生产过程中能够保持无菌状态，避免任何微生物的污染。
无菌生产工艺验证的目的是为了验证生产工艺的有效性，以确保产品的质量和安全性。
验证的内容包括验证设备的清洁和消毒过程、无菌容器的清洁和消毒过程、无菌过滤器的有效性、无菌区的空气质量等。
验证工作需要按照一定的程序进行，一般包括制定验证方案、进行验证实验、分析结果、撰写验证报告等步骤。
在验证方案的制定过程中，需要根据生产工艺的具体要求确定验证的范围和内容。
验证实验通常包括对关键控制点的监测，例如无菌区的空气微生物浓度、细菌菌群的检测等。
实验过程中需要保持实验环境的无菌状态，以确保实验结果的准确性。
在实验结果的分析过程中，需要根据验证的标准和要求对实验结果进行评估。
如果实验结果符合标准要求，则验证工作可以继续进行，否则需要重新调整工艺参数进行验证。
最后，根据验证结果撰写验证报告。
验证报告需要详细记录验证工作的整个过程和结果，并提出相关的结论和建议。
无菌生产工艺验证是保证无菌产品质量和安全的重要环节，对于药品、食品和医疗器械等行业都具有重要的意义。
通过验证
工作，可以确保生产工艺的有效性，降低生产过程中的风险，提高产品的质量和可靠性。
无菌原料药生产工艺验证
无菌原料药生产工艺验证
无菌原料药生产工艺验证是指通过实验和观察，验证无菌原料药生产工艺的科学性、可行性和有效性的过程。
以下是一般的无菌原料药生产工艺验证流程，共分为三个阶段：设计验证、设备验证和过程验证。
设计验证阶段是验证无菌原料药生产工艺设计的合理性和科学性。
首先，制定验证计划，明确验证目标、内容和标准。
然后，根据工艺设计文档、工艺参数和标准操作程序，开展实验验证。
主要包括悬浮液制备、灭菌处理、过滤、密闭环境下无菌装瓶等工艺步骤的验证。
验证时需进行实验参数优化、灭菌效果验证、细菌培养实验等。
设备验证阶段是验证无菌原料药生产工艺所需设备的性能和操作的可行性。
首先，对所有设备进行全面检查，并确认其符合相关规范和标准。
然后，根据设定的工艺参数和操作要求，进行设备的试运行和操作验证。
验证内容包括设备的恒温、搅拌、压力、密闭性等性能的验证，以及设备操作过程中是否存在漏洞和问题等。
过程验证阶段是验证无菌原料药生产工艺在实际生产过程中的可行性和有效性。
首先，制定验证计划，明确验证目标、内容和标准。
然后，按照工艺参数和操作要求，进行批量生产和验证。
在过程验证中需要进行原辅料接纳、材料清洗和消毒、原料混合、中间检测等工艺步骤的验证。
同时，对中间检测结果进行统计和分析，确保生产工艺的合理性和稳定性。
综上所述，无菌原料药生产工艺验证是一个全面、复杂的过程。
通过设计验证、设备验证和过程验证三个阶段的实验和观察，可以验证无菌原料药生产工艺的科学性、可行性和有效性。
这有助于确保无菌原料药的质量和安全性，提高生产效率和经济效益。
无菌原料药生产的无菌工艺验证
无菌原料药生产的无菌工艺验证[关键词]：无菌原料药,无菌工艺验证,模拟介质,培养基,工艺过程模拟健康网讯：无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。
也称之为无菌工艺。
将非无菌的原材料转化为无菌的原料药的方法很多，目前生产上最常用的是无菌过滤法，即将非无菌中间体或原材料配制成溶液，再经0.2μm孔径的过滤器过滤除菌，在以后一系列精制单元操作中一直保持无菌，最后生产出符合无菌要求的原料药。
典型的无菌原料药精制工艺为：将原材料配制成溶液→过滤除菌→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→混合→分装。
灭菌过程包括除菌过滤、设备灭菌、包装材料灭菌、衣物灭菌等。
这些灭菌过程经过验证方能保证从非无菌状态转化成无菌状态。
无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性能。
验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程，使介质通过整个生产系统，然后取模拟介质培养，观察是否有细菌生长。
1验证前的准备无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。
验证前需做以下准备工作。
1.1生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小，应易于清洁和消毒；产品或物料敞开处的空气要有一定的品质要求；温度和湿度的控制要适宜，应能防止污染和交叉污染。
应重视设计上的细节，减少污染源，确保无菌生产。
1.2公用工程和环境的确认影响产品质量的公用工程如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等都应经过确认，其中任一系统出现故障，都有可能导致产品发生污染。
应制订公用工程的维护计划并按计划执行。
1.3设备和工艺的确认所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。
产品暴露是发生污染并导致无菌工艺验证失败的主要原因之一。
为防止或降低污染发生的几率，对暴露产品提供百级空气层流罩非常重要；已灭菌的产品在由灭菌器到生产线过程的保护也至关重要，应尽量避免人员对设备或物料的接触性操作。
1.4设备的清洗和灭菌规程的确认接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。
无菌制剂生产工艺验证研究
摘要：对验证的起源与发展、实施验证的原因、验证的方法与相关因素等进行了阐述，结合工艺验证的相关研究，对无菌制剂的生产工艺设计及风险评估进行了分析，探讨了无菌制剂工艺验证的必要性及无菌制剂工艺验证环节存在的问题和对策，并对验证的未来发展方向进行了展望。
关键词：无菌制剂；工艺验证；最终灭菌；非最终灭菌0 引言药品生产工艺验证最早源于美国CCMP CFR21文件的要求。
美国FDA 现行的《药品生产质量管理规范》中虽然没有对工艺验证进行具体讨论，但是验证这个概念体现在整个文件中。
美国、欧盟、世界卫生组织（WHO）、其他国家GMP以及GxP中都对验证做出了相应的要求。
我国早在1992年颁布的GMP中就对验证有了部分要求；1998年修订版GMP在1992年版的基础上，加强了对验证的要求；2010年修订版GMP中，其验证要求基本上已与欧美等发达国家对验证的要求相一致。
随着GMP的不断发展以及人们对药品质量控制及监管的不断重视，工艺验证得到了全球越来越多制药企业的认可。
工艺验证不仅能满足药政要求，还能保证始终生产出符合预先设定质量的标准产品。
1 验证概况1.1 验证的起源与发展验证是正确、有效地实施GMP的基础，是保证产品质量的关键因素。
可以说，没有经过验证的工艺，是不可能始终如一地保证药品质量的。
验证是一个证实或确认设计的过程，是一个确立文件的过程，是一个提前发现问题的过程。
在验证时，可以安排最差条件试验、极限试验和挑战性试验。
药品工艺验证是一个全面的概念，它包含了影响药品质量的各种因素。
通过详细的设计和生产工艺的验证，可以保证连续批量生产的产品均能达到质量标准。
1.1.1 起源20世纪70年代，美国集中出现了一系列败血症病例，仅1973年从市场撤回输液产品的事件就高达225起。
触目惊心的药害事件引起了美国FDA的高度重视，当局组建了特别调查小组对美国的注射剂生产商进行了全面调查。
整个调查历时几年，调查表明，引起败血症的原因并不是美国的注射剂生产商无菌检查存在问题，也不是其违反了药事法规将不合格品投放到市场中，而是由以下问题引起：无菌检查的局限性、设备或系统设计与制造的缺陷、生产过程中的各种偏差及问题。
无菌生产工艺验证—培养基模拟灌装试验浅析
2.2 多产品简化试验思路
一条灌装线生产多个产品时，根据下列因素可被划分为不同的类型组：
⑴ 灌装工艺。⑵ 不同的容器、密封方式。由此选出两个或更多个下列方面能 涵盖所有其他的相关产品：⑴ 容器的大小、开放或密封的设计。⑵ 灌装线的 速度和干预；⑶ 涉及的操作人员数量。⑷ 储存容器的形式、转移的方式等。 自包装容器代表性选择方面，对于多规格、容器形状不同的灌装生产线，
6. 培养基配制
一般将大豆胰蛋白胨培养基（TSB）配制成3%的溶液，并用湿热蒸 汽灭菌（121℃、15分钟），冷却后的培养基用已清洁灭菌的园筒过滤
器（装入已灭菌的0.22um滤芯）过滤于已清洁灭菌的储罐中（过滤过
程应遵守无菌操作）。 培养基在灌装前保存在储罐中的时间也应挑战至少最长工艺允许 时间。所有在这一段可能进行的操作，如取样、过滤器的完整性试验 等也按实际模拟。 配制用于验证分装生产线的培养基溶液体积应满足灌装所设定的 灌装瓶数需要的量。
应对不同大小、形状的容器进行评估；多数可选用最大敞口直径的容器和最 低生产线速度；有时也应选择容易倒落的小型容器用来代表最差情况，因可 能需要更多的人工干预；当不能兼顾时，应考虑选取有代表性的几种容器进 行培养基模拟灌装试验。
2.3 最差条件设计
2.3.1储存时间的设计
灌装设备、部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌装前能够放置
9.15
10.51 11.84 13.15 14.43
15.7
16.96
10.培养基灌装试验的合格标准
10.培养基灌装试验的合格标准
10.3 合格标准
目前，国际上认可的培养基灌装试验合格标准（允许最大污染率）如下表：
批灌装数量 允许阳性数量 2996～4742 0 4743～6294 1 6295～7751 2 7752～9151 3
无菌原料药生产中无菌工艺验证
无菌原料药生产中无菌工艺验证无菌生产工艺是无菌原料药制备过程中难度最大的工艺验证之一，由于许多原料药无法最终灭菌，原料药在进行过滤、干燥、粉碎、分装等操作过程中就必须尽可能地避免被微生物污染。
影响产品是否无菌的因素相当多，如生产的设计及其设备布局、生产环境状况、所有与生产相关的设备及物料的污染状况、人员操作和卫生状况等，每一个环节对最终产品的质量都举足轻重。
为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，将需要通过一系列的验证来确保产品的无菌性。
无菌工艺验证需要解决很多问题，如模拟介质的选择、无菌工艺验证的相关要求、设备的灭菌、如何达到全培养的目的、达到无菌的组织保证以及最终结果分析等，任何一项问题没有处理好，都会对最终结果造成影响。
1模拟介质的选择无菌原料药对模拟介质的选择很关键，选择的模拟介质应有如下特征：(1)没有抑菌作用。
若模拟介质有抑菌作用，将会对生产系统中的细菌生长产生抑制作用，以至于不能培养出细菌，产生假的结果。
模拟介质最好具有促进细菌生长的作用。
如果选择对细菌生长有促进作用的固体培养介质做验证，对生产环境的保护则特别重要。
因为，如果有些操作是使介质暴露的，介质的尘粒会飘散到某些较难清洗的地方，如空调系统的送风口和回风口附近，给细菌在该处的滋生创造了条件，所以应有措施保护不易清洗的死角不被介质污染。
(2)模拟介质还应有较好的溶解度。
因为若溶解性能不好，悬浮在培养基中的模拟介质使培养基发生混浊，影响结果的判断。
(3)模拟介质加入培养基后，不应影响培养基的质量，pH不发生大的变化，以适应大多数细菌的生长。
(4)对设备没有腐蚀性，对人体无害，对环境不发生污染。
选择模拟介质，需要根据各公司的具体情况而定，目前多数厂家采用培养基灌装试验来证明其无菌工艺的可靠性。
所用的培养基应有较好的溶解性，营养程度要高，能够满足多种微生物的生长。
一般通过生长促进试验验证。
如生产工艺是在厌氧条件下，选用的培养基应能够使厌氧微生物生长。
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综合考虑生产过程中所有的潜在的污染源，评估工艺控制 有效性，考虑最差的情景模拟，挑战极端的环境等
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无菌工艺验证设计
要素（影响因素）
模拟试验的前提 模拟试验次数和频次 试验持续的时间 试验批量
灌装体积和速度 冻干工艺模拟试验 培养基选择与检测 最差条件设计
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常规生产条件下的再验证频率，每年至少两次，每次至少灌装一 批。
由于不同时间的气候状态不同，务必考虑对实际生产操作的每个 班次进行培养基灌装试验；
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模拟试验的次数和频次
每次产品或生产线的变化都必须进行书面的变更控制系统评估。任何 可能影响无菌工艺性能的变更或时间都必须进行额外的培养基灌装试 验来评估．例如：
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最差条件设计
干预
哪些种类的干预需要在模拟试验中考察？ 每种干预需要模拟多少次？
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最差条件设计
如何确定在模拟试验中进行的干预操作
将生产线分成四个区域 列出每个区域中可能进行的干预，如加胶塞、调节装量、倒瓶处 理、环境监测、设备故障处理。。。
在风险分析的过程中，考虑以下几点，进而将干预分成两组：关 键干预、非关键干预
Байду номын сангаас
一般情况下可选择乳糖、甘露醇或聚乙二醇6000
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模拟物料的选择
聚乙二醇PEG6000
性状：流动性粉末 稳定性：稳定且高压消毒后仍保持其稳定性 溶解性：良好的溶解性，能与水任意比例相溶，并与许多有机物 相溶，可溶于液体培养基
在试验的浓度下无抑菌性(甘露醇对白色念珠菌有轻微的抑菌性) 安全性：无毒、无刺激
通常要求3000支；按照新版GM P判断标准，建议执行5000瓶。
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试验的批量
批量设计
二是须考虑被验证工艺的日常实际生产批量。
因为实际生产批量与无菌工艺操作所持续的时间和灌装速度密切相 关，而培养基灌装的持续时间应足以涵盖实际生产条件下的全部操作， 并且培养基的灌装数量应能反映出在等于或小于实际生产的灌装速度下 产品及容器所暴露时间的“最差状况”，因此当某无菌生产线的实际生 产批量大于3000瓶时，则培养基的灌装批量不得少于3000瓶，当无菌生 产线的实际生产批量最多不超过3000瓶时，则按日常最大批量灌装即可 。
例如 采用正常灌装速度的０.７－０.８倍速度进行灌装
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冻干机模拟试验
方法一：培养基灌装半压塞后，转移到冻干机，进行模拟冻干试 验。注意冷冻干燥温度不低于3度，因为温度过低会使某些微生 物死亡或受到损伤，造成生产过程污染水平较低的假象。
方法二：向西林瓶中灌封一定装量的灭菌注射用水，接着冷冻干 燥。再把灭菌好的培养基无菌操作灌入到瓶内进行轧盖，培养。
对冻干操作，FDA建议使用不封闭的容器暴露在部分抽空的设备 内来模拟正常工艺，不需要冷冻的物品，必须小心操作确保培养 基处于有氧状态，以避免抑制潜在的微生物生长。
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培养基选择
培养基选择（无菌溶液分装）
革兰氏阳性菌的生长 革兰氏阴性菌的生长 酵母菌和霉菌的生长 较好的澄明度，较小的粘度 可除菌过滤
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背景
终端灭菌工艺相对比较简单。 无菌工艺涵盖更多的工艺变量，各个组成部分的灭菌方法不尽相 同，引入偏差的环节比较多，而且任何人为操作过程都是潜在的 污染源。只有不适用于终端灭菌处理的产品才考虑使用无菌工艺 过程。
因此，本部分内容不涵盖终端灭菌工艺。
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无菌工艺验证的方法和目的
如果不能失败原因不切且，则通常应重新进行至少连续三批 的模拟试验
一条生产线在退役前，进行一次无菌灌装，表明本次模拟到 上次模拟之间灌装的若干批产品质量是可靠的
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试验持续的时间
设计原则
重要参数：无菌工艺的运行时间 真实的模拟
尽可能模拟操作过程引入的潜在污染风险 最差条件模拟
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追求卓越 止于至善
无菌生产工艺验证
---培养基模拟灌装试验
BEIJING GELEG SCI.-TECH.CO.LTD
北京齐力佳科技有限公司
内容提示
无菌工艺验证概述 培养基模拟灌装试验设计 培养基模拟灌装试验实施 试验结果的解释 试验失败的调查
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一.无菌工艺验证概述
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为了确保无菌生产工艺系统无菌的可靠性和适应性，需通过 一定的验证方法来对其进行验证
非培养基模拟灌装试验 培养基模拟灌装试验
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无菌工艺验证的方法和目的
非培养基模拟灌装试验 是提供足够的试验数据支持，证明在其生产过程中无论是产 品还是其他材料所暴露的区域都是A级洁净区，而且A级的洁净区 域连续覆盖全部分装生产线并覆盖环绕关键生产设备，对整个生 产过程均进行动态监控。 这种验证方法可能发展到要求必须包括在生产全过程中连续 不断地进行空气质量监测。（适合液体分装）
设备和设施的改变； 会影响空气质量和气流方向的设备改变； 参与生产的主要生产人员改变； 首次增加生产班次； 环境监测结果异常在没有任何变化的情况下，某个区域的空调关 闭时间超过验证的时间段
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模拟试验的次数和频次
其他情况：
如果因培养基灌装试验出现阳性，通过失败调查，找出原因 并纠偏后重新灌装的，灌装时间、班次要与初始灌装的时间 、班次相同
灌装数量：小批量，至少要满批量；大批量，一般至少5000瓶。
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最差条件设计
储存时间设计 灌装设备、灌装部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌装前能够放置 的最长时间
无菌灌装时间设计 应考虑可造成潜在污染风险的相关因素（例如操作工的疲劳） 无菌过滤后存放在储罐内的培养基到实际生产时产品的最长储存时间 后再灌装：最保守的设计应在培养基灌装中模拟用时最长的瓶子满批 量生产需要的时间，其中包括正常的干扰时间（换班、设备维修）
10000
0.033 20,30,30,20
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最差条件设计
无菌取样操作 容器的密闭系统 班次变化＼中途休息和合适的更衣次数 无菌设备连续和断开的类别 人员：培养基灌装时模拟无菌区可能容纳最多的人数 灌装速度与规格：最慢的速度，最大的瓶子规格；最小的瓶子规格， 最快的速度
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最差条件设计
生产环境设计
培养基灌装试验必须在足以代表实际生产的环境下进行 在特别的颗粒度和微生物质量的空气条件下，或是特殊的生产控制 和预防措施下进行的灌装试验将导致不正确的评估
支持广谱微生物的生长
一般情况下可以选用大豆胰蛋白胨液体培养基，在特定的条件下可 以考虑使用厌氧培养基（硫代硫酸盐培养基）。
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培养基选择
培养基选择（无菌粉末分装） 如果采用干粉培养基直接分装的：
革兰氏阳性菌的生长 革兰氏阴性菌的生长 酵母菌和霉菌的生长 可以在干粉状态下灭菌，如在适当温度下进行微生物培养１４天 后检查应无菌
可达性（操作的难易程度） 产品接触 暴露时间 临近环境
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模拟灌装试验实施
如何确定在模拟试验中进行的干预操作
关键干预必须在试验中模拟 非关键干预可以分类，以一种最差情况代表同区域内的其他干预
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最差条件设计
干预次数的确定
确定10批中灌装单元的数量 计算出正常生产与模拟灌装数量的比例 确定在10批中每一区域内的干预的平均执行次数 使用同一比例加上安全限度计算出模拟试验中的干预次数
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背景
终端灭菌产品 其工艺在规定的洁净环境条件下进行分装和封口，但这样的产品＼环 境＼容器和封闭系统并非完全无菌，产品在最后需要经过灭菌过程 （如加热或辐射）的处理。无菌保证水平小于10-6。
非最终灭菌产品（无菌工艺） 无菌工艺中，产品＼环境＼容器和封闭系统首先分别使用无菌方法处 理，然后在严格的环境下进行操作完成最后的制剂产品，不再进行灭 菌操作。无菌保证水平通常为10-3---10-6。
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灌装体积和速度
灌装体积
为了保证有足够数量的培养基与容器的内表面充分接触，便 于观察到微生物的生长状况，在灌装培养基时，每个容器的 灌装体积不得少于其总容积的三分之一，（可以将容器单元 倒转或彻底旋转混匀 ）。
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灌装体积和速度
分装速度
培养基灌装程序必须充分解释生产期间的生产速度范围．每 次培养基灌装操作必须评估一个生产线速度，必须选择的速 度进行合理的解释．
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模拟物料的选择
模拟物料的选择（无菌粉末分装） 如果采用先分装模拟物，再加培养基的，则模拟物质的选择应符合 以下要求： 可以在干粉状态下灭菌，如在适当温度下进行微生物培养１４天 后检查应无菌 稳定\惰性物质 流动性好 可溶于液体培养基 在试验的浓度下无抑菌性(甘露醇对白色念珠菌有轻微的抑菌性)
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最差条件设计
干预次数的确定
正常生产中 四个区域的 执行干预次 数 模拟试验 中四个区 域执行干 预的次数 0.7,1,1,0.7 安全限度 模拟试验 （3倍） 中四个区 域执行干 预的最少 次数 2,3,3,2 2,3,3,2