无菌工艺模拟
无菌工艺模拟实验指南(无菌制剂)
附件3无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）1.目的为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。
2.定义本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。
3.范围3.1本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。
3.2本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。
在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。
4.原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结—1 —合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。
开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则：4.1对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点。
评估结果应在试验方案设计时给予考虑。
4.2应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。
尽可能模拟实际无菌生产全过程。
应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。
采用良好设计且受控的无菌灌装系统，特别是自动化的系统如吹灌封、隔离器等，污染率可大幅度降低。
4.3如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。
应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验。
采用风险评估的方式统筹考虑该生产线生产使用的容器类型、规格大小，产品类别，灌装速度、过程中断等环节，进行试验方案的设计。
5.无菌制剂生产工艺及模拟范围无菌生产工艺通常包含：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装，容器密封。
无菌工艺模拟实验的前提
无菌工艺模拟实验的前提
实施无菌工艺模拟实验的前提包括以下几个方面：
1. 设备和场地符合无菌实验要求：实验室和设备必须具备无菌环境要求，包括：空气过滤系统、洁净台、恒温箱、生物安全柜等设备的正常运行，以及实验场地的干净和维持无菌状态的能力。
2. 培养基和培养物的无菌性：确保使用的培养基和培养物是经过高温高压灭菌处理或其他有效方法去除了其中的微生物污染。
3. 维持实验环境的无菌状态：实验过程中严格遵循无菌操作规范，包括：戴好手套、穿戴防护服、佩戴面具等，并定期消毒实验仪器和实验场地，避免微生物的外源污染。
4. 施行严格的无菌技术：涉及到无菌工艺的操作包括：打开和关闭培养基瓶盖、使用吸管或注射器吸取或吸入培养基、接种或转移微生物等过程，都需要遵循无菌操作规范来避免微生物污染。
5. 监测和验证无菌状态：通过在实验过程中进行培养基接种、空气采样等手段，对实验样本和环境进行微生物检测，以验证实验过程中的无菌状态。
只有在以上的前提条件下，才能够有效地进行无菌工艺模拟实验，保证实验结果
的可靠性和有效性。
无菌工艺模拟试验指南
无菌工艺模拟试验指南无菌工艺模拟试验是一项重要的实验室技术，其目的是评估生产过程中无菌条件下的微生物控制能力。
本文将提供一个全面的详细回答，包括无菌工艺模拟试验的定义、目的、步骤、注意事项和结果分析。
一、无菌工艺模拟试验的定义无菌工艺模拟试验是一种实验室技术，用于评估生产过程中无菌条件下微生物控制能力。
该试验通过模拟生产过程中可能出现的污染源和处理方法，评估生产过程中是否存在微生物污染风险。
二、无菌工艺模拟试验的目的1. 评估生产过程中无菌条件下微生物控制能力；2. 发现可能导致产品污染或变质的因素；3. 优化生产流程，提高产品质量；4. 验证清洁和消毒程序是否有效。
三、无菌工艺模拟试验的步骤1. 准备培养基：选择适合所需微生物培养和检测的培养基，并按照说明书配制好。
2. 准备设备：准备好所需设备，包括无菌操作台、培养箱、平板计数器等。
3. 模拟生产过程：根据实际生产过程中可能出现的污染源和处理方法，设计模拟生产过程。
例如，模拟灌装过程中可能出现的微生物污染源和消毒措施。
4. 取样：在模拟生产过程中取样，并将取样液体分别注入含有适当培养基的无菌容器中。
5. 培养：将含有取样液体的无菌容器放入培养箱中，在适当条件下进行培养。
6. 统计分析：在培养周期结束后，使用平板计数器统计不同菌落形态的数量，并进行统计分析。
四、无菌工艺模拟试验的注意事项1. 严格遵守无菌操作规范；2. 选择适合所需微生物培养和检测的培养基；3. 设计合理的模拟生产过程；4. 取样时应注意不要污染；5. 培养时应控制好温度、湿度等条件；6. 统计分析时应注意准确记录数据。
五、无菌工艺模拟试验结果分析通过对试验结果的统计分析，可以评估生产过程中无菌条件下微生物控制能力，发现可能导致产品污染或变质的因素，并优化生产流程，提高产品质量。
如果试验结果显示存在微生物污染风险，则需要进行相应的改进措施，并重新进行试验。
综上所述，无菌工艺模拟试验是一项重要的实验室技术，其目的是评估生产过程中无菌条件下微生物控制能力。
无菌工艺模拟PPT课件
关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最 差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最 差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。
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培养基灌装设计
3.1培养基和培养温度的选择 3.2灌装装量及规格的选择 3.3灌装的持续时间 3.4灌装速度与瓶子规格 3.5人员数量
3.6人为干预
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培养基灌装设计
3.7剔废原则 3.8储存时间 3.9环境监测及取样 3.10验证的频率 3.11抑菌作用的避免
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3.1培养基和培养温度的选择
➢ 培养基的选择 ✓适应广谱微生物生长，包括细菌和真菌 ✓较好的澄明度，较小的粘度 ✓易于除菌过滤 ✓常用培养基：大豆胰蛋白肉汤（TSB） ✓厌氧培养基仅在特殊情况下使用
评价结果，确定实际生产中（如灌装前的调试、加入无菌原辅材料、无菌连接、 灌装和密封）产品污染的可能性。
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如何进行无菌工艺模拟？
➢ 在培养基灌装设计中，工艺条件的选择应选取合理的 “最差条件”，用最差条件来对工艺流程、设备和整个 体系进行挑战。最差条件是指在工艺允许范围内正常生 产时可能遇到的最差情况，并不包括由于偏差引起的超 出工艺要求的特殊情况。如果在最差条件下能获得好结 果，说明在比最差情况要好的实际生产中，无菌保证的 可靠性更有保证。
容器
隔离柜
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无菌工艺产品的无菌保证
内源性的影响因素
◦ 系统 ◦ 设备 ◦ 工艺过程 ◦ 物料和中间体的质量
外源性的影响因素
◦ 人员
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工艺模拟试验的通常流程
将培养基暴露于设备、容器胶塞密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际 生产完成工艺操作。
冻干产品无菌工艺模拟试验方案改进及实施研究
1、引言无菌工艺模拟试验是指采用微生物培养基替代无菌产品，对整个无菌生产工艺进行评估验证的技术，通常也被称为“培养基灌装试验”。
需要把培养基灌装于无菌容器中，并在无菌生产环境中进行转运，通过模拟此无菌工艺的过程，最后将灌封有培养基的容器在适当温度下进行培养，检查容器内微生物的生长状况，来对无菌工艺模拟试验的结果进行评价，评价该试验是否在操作过程中产生了污染。
通常将此试验应用于非最终灭菌的无菌产品中，而对最终灭菌产品没有强制的要求。
根据《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》（Good Manufacturing Practice of Medical Products，GMP）以及附录1的“无菌要求”，无菌产品的生产应当进行培养基灌装试验。
在无菌生产过程当中，对于直接接触药物的设备、部件、灌装容器以及原料，虽然已经过灭菌，但是当采用这些要素进行无菌生产时，仍然会由于各种因素导致产品发生污染，从而影响了无菌产品的质量。
因此，无菌工艺的评估应当采用一种更合适的方式进行。
无菌工艺模拟试验，是对无菌工艺进行评估的一种验证技术，采用培养基模拟完成实际无菌生产操作后，可以对结果进行评价，借以确定实际生产中产品被污染的概率。
Part 2、无菌工艺模拟试验方案技术要求广西梧州制药（集团）股份有限公司生产的无菌产品为冻干制剂，故以冻干产品的无菌工艺模拟试验来模拟整个工艺过程，包括从部件、材料的灭菌准备，一直到完成灌装和轧盖等整个过程。
而对于无菌工艺模拟试验方案的设计中，工艺条件的选择应当选取合理的“最差条件”，即整个工艺流程，应采用最差条件来进行试验。
最差条件即在工艺规程允许范围内，正常生产会遇到的最差情况，其并不包括由偏差引起的超出工艺要求的特殊情形。
如果在最差条件下培养基灌装试验仍然取得好的结果，那么说明在比最差条件还要好的正常实际生产过程中，无菌保证水平会更有保证。
2.1无菌工艺模拟试验最差条件设计冻干产品的无菌工艺模拟试验最差条件设计，可以包括在准备阶段将物料、灌装器具、设备等按照工艺要求在无菌条件下放置允许的最长时间；灌装时可以在关键区域保留最多的人员；模拟在工艺允许范围内更长的灌装时间；控制无菌工艺模拟试验灌装速度等。
无菌工艺模拟参考
1.目的OBJECTIVE制定本方案的目的主要是为了证明位于一楼的流感分装线适合用于分装流感疫苗半成品。
将通过无菌工艺模拟来证明包括物料灭菌（消毒）、设施、环境、人员操作等因素在内的生产工艺各个环节可以保证产品的无菌性。
另外，无菌工艺模拟还将培训相关操作人员的无菌操作技术并进行流感生产的资质确认。
2.方法介绍METHOD INTRODUCTION在工厂的流感疫苗分装包括以下工艺步骤：注射器盒子的解包、疫苗分装与加塞、插杆与贴签。
无菌工艺模拟将模拟上述步骤以证明工艺的无菌保证能力。
流感疫苗生产战役前，流感分装线须进行连续3个独立批次的无菌工艺模拟，对每班进行连续3次的合格试验；而流感生产后也应进行1次的无菌工艺模拟以证明生产线在生产期间的无菌保持能力。
3.参考文献REFERENCE DOCUMENTS- 无菌分装工艺的模拟- 流感疫苗分装工艺规程- 2013年流感分装线无菌工艺模拟计划- 2013年度流感疫苗无菌工艺模拟（报告）4. 职责与人员RESPONSIBILITIES AND PERSONNEL4.1 职责 RESPONSIBILITIES- 生产部门在质量部门的指导下负责方案的起草与实施；- 综合支持部门负责洁净室的清洁；- 工程部门负责公用设施的维护；- QC负责本方案中无菌试验、生物负荷与微生物促生长试验等的开展与记录；- 质量部负责审核与批准验证方案和报告，监督并协调各相关部门以保证验证的顺利开展。
4.2 人员 PERSONNEL- 参与人员包括：The attendances include:5.计划PLANNING2014年的流感疫苗无菌工艺模拟分两部分进行：－大约在3月份，流感战役前，对分装线进行无菌工艺模拟，分装3批培养基。
－流感战役后，再进行一次无菌工艺模拟以证明流感分装过程中分装线的适用状态，分装1批培养基。
流感战役前的3批无菌工艺模拟；3runs before flu campaign:－流感战役前的1批无菌工艺模拟；6.设备、设施与物料EQUIPMENT, FACILITIES AND MATERIAL6.1. 物料MATERIALS✓约12L TSA培养基溶液（于20L玻璃瓶中✓初级包材Primary packaging material:- BD注射器- BD注射器的胶塞✓次级包材Secondary packaging material:- BD注射器的插杆20升缓冲瓶✓ 250毫升及1000毫升取样瓶✓ OPTICAP 10’’滤器 MIDISART 2000 空气滤器 MIDISART 2000vent filter✓ Sartofluor T8空气滤器硅胶管 Silicone tubing✓ C-Flex 管道 C-Flex tubing✓ IKA MIDI MR1磁力搅拌器✓手套箱用消毒剂- 70％异丙醇溶液70% IPA solution- 70％乙醇溶液70% Ethanol solution6.2. 设备EQUIPMENTS6.3. 设施FACILITIES-注射器分装线位于厂区的一楼：7.操作步骤OPERATING PROCEDURE- 在工厂的流感疫苗分装包括以下工艺步骤：注射器盒子的解包、疫苗分装与加塞、插杆。
无菌工艺模拟精品PPT课件
1：无菌工艺模拟的重要性 2：GMP对无菌工艺模拟的要求 3：无菌工艺模拟验证的设计 4：培养结果的评价 5：发现污染后调查 6：模拟灌装常见问题讨论
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定义：
—无菌工艺模拟：无菌工艺模拟试验就是指采用微生物培养 基替代产品（无菌粉末分装的培养基灌装试验实际是将产 品替代品溶入培养基中，不是直接替代产品）对无菌工艺 进行评估的验证技术。
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培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。批量 较小的产品，培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。 培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应遵循以下要求：
（1）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品； （2）灌装数量在5000至10000支时：
1. 有1支污染，需调查，可考虑重复试验； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （3) 灌装数量超过10000支时： 1.有1支污染，需调查； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （4）发生任何微生物污染时，均应进行调查。
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➢ 灌装规格的选择
✓一般来说培养基灌装可以针对规格最大和最小的容器进 行，除非其他不同规格容器的灌装工艺有很大差别。在 初始验证时可以进行两次最大规格容器和一次最小规格 容器的灌装挑战。在以后的周期性半年度灌装可以轮换， 每次挑战一种规格。
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最保守的设计：在培养基灌装试验中，模拟用时最长的瓶子 满批量生产所需要的时间，其中包括正常的干扰时间（换班、 设备维修）。
其他的设计：
✓ 1.在生产完成后接着进行无菌工艺模拟验证 ✓ 2.为了减少灌装瓶数，在每批生产刚开始及结束前均灌装培
养基，中间空运行灌装机以达到所需要的时间
◦ 在任何情况下模拟了与实际生产不相同的情况，都要有记 录，并解释原因
◦ 在正常生产过程中所需的最长时间，包括可能发生的事件， 人员的换班等，应予以模拟
无菌灌装工艺模拟实训报告
一、实训背景随着医药行业的不断发展，无菌灌装工艺在药品生产中扮演着越来越重要的角色。
为了提高我国医药企业的竞争力，培养具备无菌灌装工艺操作技能的专业人才，我校开展了无菌灌装工艺模拟实训。
本次实训旨在使学生掌握无菌灌装工艺的基本原理、操作步骤、设备维护及安全知识，提高学生的实践操作能力。
二、实训目的1. 使学生了解无菌灌装工艺的基本原理和操作步骤。
2. 培养学生无菌操作技能，提高无菌意识。
3. 使学生熟悉无菌灌装设备的操作和维护方法。
4. 提高学生应对无菌灌装过程中突发事件的能力。
三、实训内容1. 无菌灌装工艺基本原理无菌灌装工艺是指在生产过程中，通过严格的操作程序和设备控制，使产品在灌装过程中不受到微生物污染的一种生产方式。
无菌灌装工艺主要包括以下步骤：（1）物料准备：对物料进行灭菌处理，确保物料无菌。
（2）设备准备：对灌装设备进行清洗、消毒，确保设备无菌。
（3）灌装：将灭菌后的物料灌装到无菌容器中。
（4）封口：对灌装后的容器进行封口处理。
（5）检验：对灌装后的产品进行微生物检验，确保产品无菌。
2. 无菌操作技能培训（1）无菌操作基本要求：穿戴无菌工作服、手套、口罩等，保持工作环境整洁，防止微生物污染。
（2）无菌操作步骤：手部消毒、物料传递、设备操作、容器清洗、封口等。
（3）无菌操作注意事项：避免交叉污染，严格控制操作时间，保持无菌环境。
3. 无菌灌装设备操作与维护（1）设备操作：熟悉设备结构、操作流程，确保操作规范。
（2）设备维护：掌握设备保养知识，定期进行设备检查、清洁、润滑等维护工作。
4. 无菌灌装过程突发事件应对（1）设备故障：立即停止操作，查找故障原因，排除故障。
（2）物料污染：立即停止操作，对污染源进行消毒处理，重新进行物料准备。
（3）人员污染：立即停止操作，对污染人员进行隔离，进行手部消毒。
四、实训过程1. 理论学习：通过课堂讲解、资料查阅等方式，使学生掌握无菌灌装工艺的基本原理、操作步骤、设备维护及安全知识。
无菌工艺模拟试验培训课程(PDF 38页)
暂存 压盖
人员操作 时间
人员操作 时间
灌装速度 灌装时间长短 干扰操作及次数 人员数量 停机操作……
转移操作 时间 暂存位置时
间
时间
药品认证管理中心
干扰操作
种类：任何进入百级层流的操作都为干扰 操作，应包括所有类型的干扰操作 ，
常规的（灌装线装配，称量调节，加胶塞，处 理倒瓶，取样，环境监测）
非常规的（设备故障，灌装线堵塞，轨道调节 ，拆卸/替换破损的部件）
确保其内壁和瓶塞充分接触培养基
培养基促生长试验 应由有资质的人员进行检查 无缺损的瓶均应该培养，任何不作培养的瓶子都
应说明不作培养的原因 要进行物料平衡计算
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药品认证管理中心
培养基灌装的先决条件 洁净室/设备的验证状态确认 经过重大维修或变更后进行了生产线的运 行确认或性能确认 参与培养基灌装的人员接受了培训
药品认证管理中心
灌装速度、瓶子尺寸、灌装量
几个原则
速度慢，产品暴露时间长；速度快，有时造成较多 的干扰
瓶子大（包括敞口大小），灌装速度慢 尽量按产品实际灌装体积，如不可行，体积应能充
分接触所有表面、并足够支持微生物生长
举例：
多规格的瓶子 - 最慢的速度，最大的瓶子规格;最小 的瓶子规格，最快的速度
单一规格的瓶子 – 正常或略慢速度
药品认证管理中心
最差条件挑战
最长允许的灌装时间（如考察操作人员疲劳操 作风险）ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
有代表性的正常性操作活动的数量、种类和复 杂性，非常规的干扰和各类突发事件（如维修 、灌装中断等）
冻干过程 无菌设备的装配
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药品认证管理中心
最差条件挑战
人员数量及其活动，换班，休息，更衣等 具有代表性数量的无菌操作（如添加容器，密
无菌工艺模拟试验指南
今日，国家药品监督管理局发布了《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》，作为实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的指导性文件，指南计划于2018年10月1日生效。
指南全文如下：无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）1. 目的为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。
2. 定义本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。
3. 范围3.1本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。
3.2本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。
在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。
4. 原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。
开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则：4.1对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点。
评估结果应在试验方案设计时给予考虑。
4.2应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。
尽可能模拟实际无菌生产全过程。
应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。
采用良好设计且受控的无菌灌装系统，特别是自动化的系统如吹灌封、隔离器等，污染率可大幅度降低。
4.3如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。
应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验。
采用风险评估的方式统筹考虑该生产线生产使用的容器类型、规格大小，产品类别，灌装速度、过程中断等环节，进行试验方案的设计。
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1.在生产完成后接着进行无菌工艺模拟验证 2.为了减少灌装瓶数，在每批生产刚开始及结束前均灌装培
养基，中间空运行灌装机以达到所需要的时间
◦ 在任何情况下模拟了与实际生产不相同的情况，都要有记 录，并解释原因
◦ 在正常生产过程中所需的最长时间，包括可能发生的事件， 人员的换班等，应予以模拟
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正常的（灌装线装配，称量调节，加胶塞，处理倒瓶，取 样，环境监测）
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无菌工艺模拟试验的方法按照生产工艺特点一般可 以分为：溶液灌装、悬浮液制剂灌装、冻干产品灌 装、粉末灌装和无菌霜剂、乳膏剂、乳剂、凝胶灌 装等
溶液灌装、悬浮液制剂灌装、 冻干产品灌装、粉末灌装。
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概况（冻干产品为例）
转移瓶塞
轧盖机
洗瓶机
干热隧道
冻干机 灌装机
容器
隔离柜
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内源性的影响因素
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为模拟较差条件，生产线运行速度及灌装时间与产 品生产批次相比，均需进行调整； 最快速度灌装最小容器（操作困难）； 最慢速度灌装最大容器（使暴露时间最长）。
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培养基灌装时模拟无菌区可能容纳最多的人数 无菌区工作人员至少每年参与一次培养基灌装 不是每个人员都要参与最差条件的模拟
培养温度的选择
先在20~25℃最少培养7天，然后在30~35℃的范围继续 培养7天。
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灌装装量
每只容器的灌装体积不少于总容积的1/3 同样，灌装体积也不宜过大 既要考虑到瓶倒转或旋转时，培养基可以完全接触到容器
内表面，避免由于培养基灌装量偏少造成微生物不能生长 的情况出现，亦可保证避免空气不足造成微生物不能生长。
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在培养基灌装设计中，工艺条件的选择应选取合理的 “最差条件”，用最差条件来对工艺流程、设备和整个 体系进行挑战。最差条件是指在工艺允许范围内正常生 产时可能遇到的最差情况，并不包括由于偏差引起的超 出工艺要求的特殊情况。如果在最差条件下能获得好结 果，说明在比最差情况要好的实际生产中，无菌保证的 可靠性更有保证。
◦ 系统 ◦ 设备 ◦ 工艺过程 ◦ 物料和中间体的质量
外源性的影响因素
◦ 人员
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将培养基暴露于设备、容器胶塞密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际 生产完成工艺操作。
对装有培养基的密闭容器进行培养以检查微生物的生长。
评价结果，确定实际生产中（如灌装前的调试、加入无菌原辅材料、无菌连接、 灌装和密封）产品污染的可能性。
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灌装规格的选择
一般来说培养基灌装可以针对规格最大和最小的容器进 行，除非其他不同规格容器的灌装工艺有很大差别。在 初始验证时可以进行两次最大规格容器和一次最小规格 容器的灌装挑战。在以后的周期性半年度灌装可以轮换， 每次挑战一种规格。
22
最保守的设计：在培养基灌装试验中，模拟用时最长的瓶子 满批量生产所需要的时间，其中包括正常的干扰时间（换班、 设备维修）。
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培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。批量 较小的产品，培养基灌装的数量应至以下要求：
（1）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品； （2）灌装数量在5000至10000支时：
1. 有1支污染，需调查，可考虑重复试验； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （3) 灌装数量超过10000支时： 1.有1支污染，需调查； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。 （4）发生任何微生物污染时，均应进行调查。
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第四十七条 无菌生产工艺的验证应包括培养基模拟灌装试验。 应根据产品的剂型以及培养基的选择性、澄清度、浓度
和灭菌的适用性选择培养基。应尽可能模拟常规的无菌生产工 艺，包括所有对产品的无菌特性有影响的关键操作，及生产中 可能出现的各种干预和最差条件。
培养基模拟灌装试验的首次验证，每班次应连续进行3次 合格的试验。空气净化系统、设备、生产工艺及人员重大变更 后，应重复进行培养基模拟灌装试验。培养基模拟灌装试验通 常应按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批。
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药品检验 局限性？
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从药品审评的角度来看，药品检验不仅是对于所 设定的质量检查项目的考核，更是对药品生产工 艺的全面考察。药品生产中任何检验手段都是有 局限性的，因此，严格控制并把握好药品生产的 每个过程，同时把这种细致体现在质量标准及药 品检验中，才能生产出质量无懈可击的药品。
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无菌生产工艺样
1
1：无菌工艺模拟的重要性 2：GMP对无菌工艺模拟的要求 3：无菌工艺模拟验证的设计 4：培养结果的评价 5：发现污染后调查 6：模拟灌装常见问题讨论
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定义：
—无菌工艺模拟：无菌工艺模拟试验就是指采用微生物培养 基替代产品（无菌粉末分装的培养基灌装试验实际是将产 品替代品溶入培养基中，不是直接替代产品）对无菌工艺 进行评估的验证技术。
最差条件---在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相
关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最 差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最 差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。
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3.1培养基和培养温度的选择 3.2灌装装量及规格的选择 3.3灌装的持续时间 3.4灌装速度与瓶子规格 3.5人员数量
品被污染的随机
性，无法确定最 差点。
取样数量的局限
性，并不是每个
单位制剂都能进 行检查。
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目的： – 评估在既定无菌生产环境和过程控制条件下生产无菌
产品的能力 – 证明指定的无菌工艺设计和变更是否可行 – 证明无菌工艺过程中的相关操作是否可行 – 评估无菌工艺人员的操作水平（资格确认组成部分） – 证明符合GMP的要求 – 发现无菌工艺过程中潜在的微生物污染因素
3.6人为干预
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3.7剔废原则 3.8储存时间 3.9环境监测及取样 3.10验证的频率 3.11抑菌作用的避免
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培养基的选择 适应广谱微生物生长，包括细菌和真菌 较好的澄明度，较小的粘度 易于除菌过滤 常用培养基：大豆胰蛋白肉汤（TSB） 厌氧培养基仅在特殊情况下使用