无菌生产工艺验证的主要内容与方法
工艺验证方案(范例)
制药有限公司制药有限公司1．目的根据注射用头孢西丁钠的工艺规程及岗位标准操作规程，制定工艺验证方案以评价注射用头孢西丁钠工艺的各要素及生产全过程可能出现影响到该产品质量的各种生产工艺变化因素，通过工艺验证结果，以确定本工艺是否可行，确保在正常的生产条件下，生产出质量能符合注射用头孢西丁钠质量标准的产品。
2．适用范围适用于注射用头孢西丁钠生产工艺验证的全过程。
3．责任范围公司验证委员会、注射用头孢西丁钠生产工艺验证小组。
4．内容4.1引言4.1.1背景注射用头孢西丁钠生产用设备、设施及公用系统已进行了全面的验证，验证报告由相应的验证小组整理完成。
随后又进行了三次培养基灌装试验，“培养基灌装试验报告”也由相应的验证小组整理完成。
注射用头孢西丁钠是第一次在本公司生产的无菌粉针剂，此验证方案的设计有助于证明注射用头孢西丁钠产品生产过程的稳定性及生产系统的可靠性。
4.1.2方案目标本产品工艺验证方案的目的在于为评价该产品生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素提供系统的验证计划，以保证实现在正常的生产条件下，生产出符合产品质量标准及局颁标准的注射用头孢西丁钠无菌粉针剂的宗旨。
C B-ZG-307/00 第1 页共34 页4.1.3方案概要本产品工艺验证方案计划在注射用头孢西丁钠无菌粉针剂在本公司最初生产的前3批产品的生产过程中实施。
本方案的第一部分是对本方案的介绍，其中包括必要的相关资料的介绍以助于对本方案的理解及本方案的实施。
第二部分包括阐述无菌生产准备、无菌粉针分装及包装生产工艺工艺流程并说明关键的生产步骤。
第三部分为注射用头孢西丁钠无菌粉针剂的生产文件包括生产处方和生产工艺规程。
第四部分为质量检验标准，其中包括产品质量标准即注射用头孢西丁钠无菌粉针剂成品质量检验内控标准、原料质量、包装材料质量标准及它们的检验操作规程。
第五部分阐述工艺过程的评价方法，具体分为3个生产过程。
（1）无菌生产准备和灭菌过程；（2）无菌分装过程；（3）包装过程。
无菌医疗器械清洗工艺验证报告
无菌医疗器械清洗工艺验证报告一、目的为保证产品配件（以下简称：配件）清洗工艺的产品质量及工艺稳定性，按照质量管理体系的要求，对配件的清洗工艺进行验证。
二、确认项目清洗工艺的方案、配件清洗的效果。
三、方法采取不同的清洗方案进行清洗，通过对清洗后的微粒污染指数、清洗介质的残留量、初始污染菌、PH值、电导率进行测定与未清洗配件本身的污染程度、清洗难易程度对比，以此验证原配件清洗工艺方案的可行性。
四.参加人员五、清洗工艺验证报告一、验证项目配件清洗的方法和清洗时间。
二、验证时间三、验证条件1、生产设备超声波清洗机、盛水容具（水盆）。
2、生产地点二楼净化车间初洗间、精洗间。
3、产品配件：因公司配件种类繁多，根据配件的清洗特点分以下几类,并根据每类配件选出最复杂清洗的代表配件）（详见附件“待清洗产品配件分类表”）A类：与血液、药液直接接触的塑料配件；（选做试验代表配件：输注泵套管）B类：与血液、药液非直接接触的塑料配件；（选做试验代表配件：高压泵螺纹接头）C类：与血液、药液直接接触的金属配件；（选做试验代表配件：穿刺针管）D类：与血液、药液非直接接触的金属配件；（选做试验代表配件：铜帽）4、检验设备：微粒检测仪、。
四、验证方案分别对每类选出的代表配件分别列出以下四种方案，先行设定清洗方法和清洗时间等进行操作。
1．方案12．方案23．方案34．方案4五、操作步骤1、按正常生产流程选取做试验配件生产500件。
2、取400件配件，用上述4种方案分别清洗配件100件，烘干后送检。
3、取100件未洗的同批配件，按正常步骤检验，以最后的检验结果做清洗效果参照。
六、检验方法1、将不同方案的100件配件分别分为3个检验组，每组33件（其中3组34件）。
2、取样方法：根据末道清洗用水分别取适量的纯化水或注射用水，按试验项目特点逐组、逐支或随机抽取5件缓缓冲洗内壁或内侧。
3、按相应试验方法对供试液进行检验，每批供试液做5次，求平均数为检验结果。
无菌生产工艺验证
无菌生产工艺验证
无菌生产工艺验证，是指对无菌产品的生产工艺进行验证，以确保产品在整个生产过程中能够保持无菌状态，避免任何微生物的污染。
无菌生产工艺验证的目的是为了验证生产工艺的有效性，以确保产品的质量和安全性。
验证的内容包括验证设备的清洁和消毒过程、无菌容器的清洁和消毒过程、无菌过滤器的有效性、无菌区的空气质量等。
验证工作需要按照一定的程序进行，一般包括制定验证方案、进行验证实验、分析结果、撰写验证报告等步骤。
在验证方案的制定过程中，需要根据生产工艺的具体要求确定验证的范围和内容。
验证实验通常包括对关键控制点的监测，例如无菌区的空气微生物浓度、细菌菌群的检测等。
实验过程中需要保持实验环境的无菌状态，以确保实验结果的准确性。
在实验结果的分析过程中，需要根据验证的标准和要求对实验结果进行评估。
如果实验结果符合标准要求，则验证工作可以继续进行，否则需要重新调整工艺参数进行验证。
最后，根据验证结果撰写验证报告。
验证报告需要详细记录验证工作的整个过程和结果，并提出相关的结论和建议。
无菌生产工艺验证是保证无菌产品质量和安全的重要环节，对于药品、食品和医疗器械等行业都具有重要的意义。
通过验证
工作，可以确保生产工艺的有效性，降低生产过程中的风险，提高产品的质量和可靠性。
无菌原料药生产工艺验证
无菌原料药生产工艺验证
无菌原料药生产工艺验证是指通过实验和观察，验证无菌原料药生产工艺的科学性、可行性和有效性的过程。
以下是一般的无菌原料药生产工艺验证流程，共分为三个阶段：设计验证、设备验证和过程验证。
设计验证阶段是验证无菌原料药生产工艺设计的合理性和科学性。
首先，制定验证计划，明确验证目标、内容和标准。
然后，根据工艺设计文档、工艺参数和标准操作程序，开展实验验证。
主要包括悬浮液制备、灭菌处理、过滤、密闭环境下无菌装瓶等工艺步骤的验证。
验证时需进行实验参数优化、灭菌效果验证、细菌培养实验等。
设备验证阶段是验证无菌原料药生产工艺所需设备的性能和操作的可行性。
首先，对所有设备进行全面检查，并确认其符合相关规范和标准。
然后，根据设定的工艺参数和操作要求，进行设备的试运行和操作验证。
验证内容包括设备的恒温、搅拌、压力、密闭性等性能的验证，以及设备操作过程中是否存在漏洞和问题等。
过程验证阶段是验证无菌原料药生产工艺在实际生产过程中的可行性和有效性。
首先，制定验证计划，明确验证目标、内容和标准。
然后，按照工艺参数和操作要求，进行批量生产和验证。
在过程验证中需要进行原辅料接纳、材料清洗和消毒、原料混合、中间检测等工艺步骤的验证。
同时，对中间检测结果进行统计和分析，确保生产工艺的合理性和稳定性。
综上所述，无菌原料药生产工艺验证是一个全面、复杂的过程。
通过设计验证、设备验证和过程验证三个阶段的实验和观察，可以验证无菌原料药生产工艺的科学性、可行性和有效性。
这有助于确保无菌原料药的质量和安全性，提高生产效率和经济效益。
无菌原料药生产的无菌工艺验证
无菌原料药生产的无菌工艺验证[关键词]：无菌原料药,无菌工艺验证,模拟介质,培养基,工艺过程模拟健康网讯：无菌原料药的生产通常是把精制过程和无菌过程结合在一起，将无菌过程作为生产工艺的一个单元操作来完成。
也称之为无菌工艺。
将非无菌的原材料转化为无菌的原料药的方法很多，目前生产上最常用的是无菌过滤法，即将非无菌中间体或原材料配制成溶液，再经0.2μm孔径的过滤器过滤除菌，在以后一系列精制单元操作中一直保持无菌，最后生产出符合无菌要求的原料药。
典型的无菌原料药精制工艺为：将原材料配制成溶液→过滤除菌→结晶→过滤→洗涤→干燥→粉碎→混合→分装。
灭菌过程包括除菌过滤、设备灭菌、包装材料灭菌、衣物灭菌等。
这些灭菌过程经过验证方能保证从非无菌状态转化成无菌状态。
无菌工艺只有经过验证才能确保产品的无菌性能。
验证过程一般是选择合适的介质模拟生产流程，使介质通过整个生产系统，然后取模拟介质培养，观察是否有细菌生长。
1验证前的准备无菌工艺验证是生产、质量、工程和其它部门之间广泛合作的一项工作。
验证前需做以下准备工作。
1.1生产设施的设计和确认生产设施的设计应能使潜在的污染降低到最小，应易于清洁和消毒；产品或物料敞开处的空气要有一定的品质要求；温度和湿度的控制要适宜，应能防止污染和交叉污染。
应重视设计上的细节，减少污染源，确保无菌生产。
1.2公用工程和环境的确认影响产品质量的公用工程如蒸汽、压缩空气、加热、制冷、水系统等都应经过确认，其中任一系统出现故障，都有可能导致产品发生污染。
应制订公用工程的维护计划并按计划执行。
1.3设备和工艺的确认所有的设备、无菌环境、计算机控制系统以及生产工艺都应经过验证。
产品暴露是发生污染并导致无菌工艺验证失败的主要原因之一。
为防止或降低污染发生的几率，对暴露产品提供百级空气层流罩非常重要；已灭菌的产品在由灭菌器到生产线过程的保护也至关重要，应尽量避免人员对设备或物料的接触性操作。
1.4设备的清洗和灭菌规程的确认接触模拟介质的设备表面应清洗灭菌，并防止灭菌后的再污染。
关于无菌医疗器械生产工艺的验证和确认
关于无菌医疗器械生产工艺的验证和确认【摘要】本文结合《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准》法规要求，对无菌医疗器械生产工艺验证和确认过程进行分析和比较，通过纯化水系统、清洗过程的验证举例，提出了无菌医疗器械生产企业如何做好验证和确认活动的方法和建议。
【关键词】无菌产品验证确认2009年12月国家食品药品监督管理局[2009]834号文发布了《医疗器械生产质量管理规范（试行）》，及835、836号文发布了无菌、植入医疗器械的生产实施细则和检查评定标准（试行）的要求，所有无菌、植入医疗器械生产企业2011年1月1日起要执行此规范。
对生产工艺进行验证和确认，是确保无菌产品安全有效的关键环节。
要求验证和确认是规范的一个重要特征，也是企业执行规范的重点和难点。
本文结合《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准》要求，阐述如何开展验证、确认活动。
一验证和确认的概念《医疗器械生产质量管理规范（试行）》中对验证和确认规定了定义：验证：通过提供客观证据对规定要求已得到满足的认定；确认：通过提供客观证据对特定的预期用途或应用要求已得到满足的认定。
该定义与GB/T19000描述的基本一致。
二需要验证或确认的过程在《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则和检查评定标准》中规定了相关的验证或确认的项目，归纳如下：三确认或验证的内容每个具体的过程，确认/验证的要求、方法和步骤不尽相同，但基本内容都是一致的。
主要包括：1、安装确认(IQ)对供应商所供技术资料的核查，对设备、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确证其是否符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。
2、运行确认(OQ)指通过按草拟的标准操作规程(SOP)进行单机或系统的运行试验，俗称试车。
运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求的一系列活动。
3、性能确认(PQ)证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。
灭菌、无菌工艺验证
在对活性成分的结构特点与稳定性进行研究的基础上，可以有针对性的进行处方工艺的优化研究。如活性成分易发生氧化反应，则需要考虑是否需要在工艺中去除氧并采取充氮的生产工艺，或在处方中加入适宜的抗氧剂；如活性成分的稳定性与pH值相关，则需要通过研究寻找最利于主成分稳定性的pH值，当然此时需要关注该pH值在临床治疗时能否接受；如果主成分是因为某些杂质的存在影响了稳定性，则需要通过适宜的手段去除相关的杂质；如果是主成分在某种溶剂系统中稳定性较差，则需要考虑更换溶剂系统，此时同样需要考虑所选用的溶剂系统在临床应用时能否被接受；湿热灭菌的不同灭菌温度和灭菌时间的组合对产品的稳定性的要求有所不同，可以在保证提供所需的SAL的基础上，通过灭菌时间和灭菌温度的调整来确定药物可以耐受的湿热灭菌工艺。
由于灭菌/除菌工艺验证的工作在我国开展的时间不长，基础还不牢靠，因此必然在实际工作中会遇到很多难以预料的问题，故本指导原则只是一个一般性原则，药物研发者应从药物研发的客观规律出发，具体问题具体分析，必要时根据实际情况采用其他有效的方法和手段。同时，本指导原则作为阶段性产物，必将随着药物研究者与评价者对灭菌工艺研究与验证的认知加深，而不断进行修订与完善。
但这并不意味着生产过程中对污染可以完全不加控制。仅从控制热原的角度，也应当遵循工艺卫生规范，控制产品的微生物污染。如果实际生产中能够严格遵循GMP的要求，这一点是可以实现的。
2.1.3
阶段及常规生产阶段的信息、指示菌（对灭菌程序呈现强耐热性的试验菌）以及生物负荷的信息。只有积累了这类有价值的信息后，才能制定比过度杀灭法F0值低的热力灭菌程序，同时产品的无菌保证水平不会降低。使用热力较低灭菌程序更有利于药品的稳定性，使产品的有效期延长。正是因为这个原因，残存概率法更适合那些处方耐热性较差的最终灭菌产品。
注射剂无菌工艺验证
注射剂的无菌保证工艺无菌制剂包括直接注入体内的注射剂或直接用于创面及黏膜的非胃肠给药制剂。
由于这类制剂的特殊给药部位，无菌制剂的质量及安全风险显著高于其他类别制剂，必须保证最终产品的无菌性。
一、注射剂的无菌保证工艺分类注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌(无菌)生产工艺。
目前，注射剂的无菌保证工艺主要有两种1、终端灭菌工艺(terminal sterilization process) 在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后，通过湿热灭菌方式除菌。
一般来说，本方法成本低，无菌保证水平高，适宜于大容量注射剂的灭菌。
2、无菌生产工艺(aseptic processing) 是指以防止污染为目的，在无菌系统环境下，通过除菌过滤法或无菌操作法，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平。
无菌生产工艺和终端灭菌工艺具有不同的系统要求、不同的除菌方法和不同的无菌保证结果，这是由于无菌生产工艺对环境系统的要求高，且影响无菌操作的因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌工艺低。
无菌生产工艺一般适宜于粉针剂，亦可适宜于临床需要，但不能进行终端灭菌的小容量注射剂。
目前评价无菌生产工艺是否有效，多注重无菌生产工艺的设计是否合理，所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，以保证灭菌(无菌)工艺的可靠性。
“无菌保证水平”(sterility assurance level,SAL)为产品经灭菌( 除菌)后微生物残存的概率。
SAL是评价灭菌(无菌)工艺的效果的重要指标。
该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。
为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL，不得大于10的（-6次方），即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一;而采用无菌生产工艺的产品,其SAL一般只能达到10的（-3次方），可见非终端灭菌制剂存在微生物的概率远远高于终端灭菌制剂，故仅限于临床必须注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
33
球 菌 属 的 某 些 菌
微
杆 菌 非 芽 孢 杆 菌
菌
浅 金 黄 色 单 胞
洋 葱 假 单 胞 菌
球 形 芽 孢 杆 菌
B/A grade Bacteria ID Results
Micrococcus
G+ Chryseomonas luteola Burkhol cepacia Bacillus sphaericus Bacillus pumilus Bacillus firmus Bacillus cereus Bacillus mycoides Aer.hydrophila gr.l
– 可氧化物质 – 溶剂系统中的重量变动 – 析出物分析，吸附分析 – 完整性试验 – 流量变化 – 外观物理变化 – 生物截留能力
38
过滤器的完整性试验
• 目的是确定过滤系统不存在使液体不经过过滤介质到达过
滤器下游的通道
压力表
– 起泡点试验
– 前向流试验（扩散流）
注: 上游：压力表 下游：流量计
12
FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证的要求
• 原则：只有当药品的检验方法、生产设施、工艺流程、包 装等能确保药品的性质、含量、质量和纯度时，药品申请 才会被批准
• 资料要求：无菌药品的工艺验证必须包含在申报资料中 • 两级责任制：
– CEDR负责资料的审核 – 地方药监负责现场检查
• 目的1：申报资料的真实性 • 目的2：GMP符合性检查
更衣间 清洁/灭菌间
其他C级区房间
测试项目 空气悬浮粒子*
空气浮游菌 表面微生物
沉降菌 空气悬浮粒子*
空气浮游菌 表面微生物
空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物
监测频率 每周一次 （*每月一次）
每周一次 （*每月一次）
每月一次
25
辅助区环境监测频率
洁净室 辅助区所有房间
测试项目
空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物
7
二、无菌生产工艺验证原则与申报资料要求
无菌生产工艺验证原则 以无菌保证为核心，在充分评估工艺各步骤微 生物污染风险的基础上，利用现有的科学技术， 对风险控制手段的有效性进行确认
8
无菌冻干粉针剂生产工艺流程
过滤器及安装操作， 过滤前溶液含菌量
气体，容器管道
环境，人员操作， 转移
配料
原料，辅料，配料器具，环境，人员操作
原材料
生产过程
产品
水 原料药 辅料 气体 容器/密封件
设备 容器、设备的清洗灭菌 配料、过滤、灌装全过程 人员 环境及培养基灌装
无菌试验 无菌包装
10
遵循的法规要求
• 中国GMP有关无菌生产工艺的有关规定以及洁净室悬浮粒子、 沉降菌和浮游菌检测的国家标准
• 《药品生产质量管理规范实施指南》中有关无菌生产的指导 原则
23
无菌灌装区环境监控频率
洁净室
测试项目
监测频率
无菌灌装间 产品转移间 灭菌釜卸载间
更衣间
产品转移间 清洁间
物流缓冲间 更衣间
空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物
沉降菌 操作人员 空气悬浮粒子 空气浮游菌 表面微生物
每批一次或无生产 时每周一次
每周一次
24
物料准备区环境监控频率
洁净室 配液间 压盖间
FDA《无菌生产工艺指南》第五页
22
制订环境监控方案的原则
• 明确监控的关键控制点
– 给产品构成最大风险的位置，如产品暴露位置、直接接触表面 – 人员
• 科学建立控制标准和方案
– 标准应满足无菌生产微生物控制要求，并结合取样点位置和生产操 作的相互关系
– 建立警戒和纠偏标准 – 进行数据分析
• 全面监控、动态监控 • 定期的环境再验证
• 无菌生产工艺
–药品的各个部件（产品，容器和密封件）分别经过灭菌 处理，再在高洁净度的环境中组装最终产品，但产品装 入其最终容器后不再进行灭菌处理。
6
如何制造出高质量的无菌药品？
• 对生产工艺的深刻理解 • 识别、评估各工艺步骤对无菌性，热源，微粒等
质量因素及其影响程度 • 在工艺过程中采取有效控制手段（控制点） • 对这些手段的有效性进行验证 • 遵循相关法规的要求
法 • 生产用水需要达到纯化水要求，并控制内毒素 • 对除菌、灭菌或去内毒素步骤需评估对产品理化
性能的影响
19
3.2 生产环境验证和控制
• 范围包含所有工艺步骤 • 遵守相关的GMP规范 • 验证是考察静态和动态时的环境质量 • 生产时实行动态监控
20
环境验证的范围
• 空气净化系统的验证（温湿度，压差，空气 流向，风速，高效过滤器泄漏测试）
手术、烧伤及严重创伤 眼部给药 耳、鼻及呼吸道吸入 阴道、尿道给药 直肠给药
4类-含动物组织的口服制剂 5类-兼用途径
3
注射剂的风险 风险1-微生物污染 风险2-热源的污染 风险3-不溶性微粒 风险4-纯度
其他风险 安全性（组织的刺激性，毒性反应） 渗透压 pH
13
FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证具体内容要求（1）
• A.厂房和设施
– 布局图，包括洁区划分 – 设备分布图
• B.总体生产流程介绍
– 产品过滤 – 溶液储存时间 – 关键操作
• C.容器、密封部件、设备和器具的灭菌去热源过程
– 分别灭菌溶液的工艺过程 – 完整的批生产记录
14
FDA新药申报资料对无菌药品工艺验证具体内容要求（2）
17
3.1 原辅料的控制
• 无菌原料药
– 其本身的生产工艺应按无菌生产工艺验证原则 进行
– 包装和运输应是考察重点
• 非无菌原料或辅料
• 尽可能降低微生物负荷- ＜50 CFU/g • 生产的洁净环境 • 设备与其他物料及人员 • 生产用水
18
非无菌原料或辅料关键控制点
• 精烘包阶段环境至少十万级以上 • 人员着装、人流物流控制，环境清洁规程 • 设备清洁规程，设定内控限度 • 预先采取高温或过滤是降低微生物污染的有效方
34
3.3 过滤系统的验证
• 无菌过滤是截留微生物 • 具有一定的风险
– 制造过程中的不均一性 – 对过滤介质的化学腐蚀 – 机械缺陷 – 过高的压力
35
过滤器验证项目
化学性能 • 兼容性 • 析出物
物理性能 完整性
-产品/水起泡点 -扩散流 吸附
过滤器选择考虑要点： 1. 是否起到无菌过滤的作用 2. 是否产生额外的物质（析出物） 3. 是否吸附了主药（药液） 4. 过滤器的稳定性如何，能否保证在整个过滤
• E.培养基灌装失败时的措施 • F.环境监测
– 应用的微生物方法 – 监测酵母菌、霉菌和厌氧菌的方法和频率 – 超标时的措施
• G.密封系统完整性 • H.无菌检查方法和放行标准 • I.内毒素检查方法 • J.有关上述所有内容的文件列表
16
三、无菌生产工艺验证的具体内容和方法
• 厂房和设施（布局、空气净化系统包括HEPA,WFI系统） • 器具、容器的灭菌除热原过程 • 灌装部件、胶塞的灭菌过程 • 洗瓶、干热去热原过程 • 配液罐、储液罐及管道、冻干机灭菌过程 • 过滤除菌过程 • 灌装过程（环境、人员监测） • 容器密闭性 • 综合验证：培养基灌装试验（工艺模拟实验） • 实验室控制（微生物测试标准方法、无菌检查）
Wall
Floor
ISP Room 17 Enviromental Trending 2004-5~2005-3
CFU/m3 or CFU/25m3
7 6
5 4 3 2 1 0
2004-5
2005-3
31
细菌鉴定
• 确定污染源，为制订整改措施提供帮助 • 提供放行/报废依据 • 用于培养基灌装 • 用于消毒剂的效率测试
若压力不到指标，就 产生起泡，就可能有
渗漏
压力表
滤芯 流量计
39
无菌过滤器微生物挑战试验
• 目的：证实过滤器是有能力截获微生物，而且超过了工艺 物流自身最大的生物负荷
• 模拟实际工艺的压力流量等参数 • 菌种：缺陷型假单胞菌 • 数量：按过滤器面积107个/cm2 • 步骤
28
人员控制
• 无菌服、头套、眼罩、人员操作行为 • 无菌灌装人数控制 • 人员资格认定
– 体检，操作培训，着装培训，着装测试 • 着装测试方法 • 年度资格再确认制度
29
洁净室工作人员取样点分布图
1
2
3
6
5
4
1
4
5
3
2 6
1
2 4 5
6 3
眼罩也为取样点 30
环境监测数据的分析
Airborne 杆 菌 属
蜡 状 芽 孢 杆 菌
草 状 芽 孢 杆 菌
嗜 水 气 单 胞 菌
0
10
20
30
80
Bacteria ID Results (灌装区细菌鉴定结果) Jul.01~Nov.04
G+球菌 G-杆菌 G-球菌 霉菌 芽孢杆菌 G+非芽孢杆菌
77% （主要来源于人） 8% 5% 1% 5% 4%
配液
无菌过滤
氮气保护条件下储存待 灌装
灌装
容器，WFI，配料容器，环境，操作
物料准 备
洗瓶
胶塞，过滤器， 灌装部件，清洁 工具，灭菌釜， 清洁及灭菌过程
西林瓶，WFI， 洗瓶机，干热灭 菌设备
冻干干燥，压橡胶塞
冻干机密闭性
压铝盖 灯检
压盖前储存时间，转 移，胶塞密闭性，压 盖后的密闭性
9
无菌工艺无菌性的保证因素
• 《药品生产验证指南》 • FDA《无菌生产工艺指南》 • FDA《工艺验证一般原则》《新药申报资料对灭菌工艺验证的