关于中药_天然药物新药研发立题问题的几点讨论
关于中药、天然药物注射剂支持立题的非临床药效学研究相关问题的建议
关于中药、天然药物注射剂支持立题的非临床药效学研究相关问题的建议自《中药、天然药物注射剂基本技术要求》发布以来，新申报的中药、天然药物注射剂立题依据中存在的问题较多，特别是注册申请人对“应该提供充分的依据说明注射给药优于其他非注射给药途径，应在有效性或安全性方面体现出明显优势”、“应与已上市的其他同一给药途径、同类功能主治（适应症）的注射剂进行比较，在有效性或安全性等方面具有一定优势或特色”等内容理解不透。
为此，中心内部相关审评人员及外部专家经过多次讨论认为，由于中药、天然药物注射剂的给药途径与传统中药的给药途径不同，安全性风险较大，因此对选择注射给药途径的必要性应提供更为充分的依据，此外，对与上市同类功能主治（适应症）的注射剂进行药效学比较研究时的对照药选择、药效学指标选择、试验设计及结果评价等也提出了相关建议。
具体建议如下：1、关于对照药的选择：首先应在明确受试物的主要药理作用的前提下，再选择与其主要作用相同或相近的1~2个已上市中药注射剂进行比较。
如受试物是从某一中药提取的单一成分，而已上市的中药注射剂也是从该中药提取的有效部位或粗提取物，且功能主治相同或相似，则应选择该中药提取的有效部位或粗提取物注射剂进行比较。
必要时，尚需再选择一个相同或相近作用且临床效果明显的药物（包括中药或化学药）进行比较。
2、关于药效学指标的选择：应根据受试物的作用特点，选择1~2个主要药效学试验的主要指标进行比较，也可将所有多项指标比较的结果拟合后再进行比较。
在进行药效学试验比较时，一般应选择整体动物进行。
如整体动物试验结果难以比较，也可考虑选择离体试验进行比较，但所选指标必须能较好地反映对目标适应症的作用及受试物的作用特点。
3、关于试验结果的评价：为达到试验结果具有可比性的目的，在进行药效学比较研究之前，首先应分别观察受试物与对照药、注射给药途径与非注射给药途径（一般为经口给药）的量效关系（曲线），在此基础上再进行效能与效价的比较，然后结合其他药理效应及安全性等各方面结果进行综合评价。
关于中药新药研发创新的几点思考
关于中药新药研发创新的几点思考中药新药研发创新是推动中医药事业科学发展的关键环节之一。
随着现代科学技术的不断进步和人们对健康的需求不断增加，中药新药研发创新愈发受到重视。
在这方面，我有以下几点思考。
首先，中药新药研发需要继承传统，又要求与时俱进。
传统中药博大精深，在千百年的应用和实践中积累了大量的经验和知识。
因此，中药新药研发需要从传统知识中寻找灵感，并适应现代化发展的需要。
这需要在传统医药的基础上进行创新，结合现代科学的理论和技术，从而发现和开发出更安全、更有效的中药新药。
其次，中药新药研发需要注重科学性和标准化。
在传统中药中，存在着很多药效复杂、成分不确定的情况。
因此，对中药新药的研发必须采用科学的方法来鉴定和评估。
包括从中药材的筛选、提取、纯化到药物活性和安全性的评价等方面，都需要进行科学可靠的实验研究和严格的标准化管理。
只有这样，才能确保中药新药的质量和疗效能够得到有效验证和认可。
第三，中药新药研发需要多学科的协同合作。
中医药涉及到多个学科的知识和技术，如中药学、药理学、化学、生物学等。
因此，中药新药研发需要不同学科的专家之间进行积极地合作与交流。
只有通过多学科之间的协同合作，才能更好地发挥各自的优势，解决中药新药研发中存在的难题，提高研发效率和质量。
第四，中药新药研发需要加强国际交流与合作。
中医药的研究和应用在国际上也引起了广泛的关注。
通过与国际上的相关机构和学者的交流与合作，可以共享研发经验和技术资源，借鉴国际先进的研发理念和方法，进一步推进中药新药研发的创新。
同时，还可以促进中医药在国际上的传播与应用，提高中医药在全球范围内的影响力和竞争力。
第五，中药新药研发需要加强知识产权保护。
中药新药研发是一项复杂而费时费力的工作，需要投入大量的人力、物力和财力。
为了鼓励更多的科研机构和企业参与中药新药研发，需要建立相应的知识产权保护制度，保护中药新药的研发成果和创新成果。
这可以在一定程度上激励创新者的积极性和创造性，提高中药新药研发的效率和质量。
关于中药新药开发的浅思
关于中药新药开发的浅思王辉（Y40150295）引言中药主要起源于中国，是在中医理论指导下用于预防、诊断、治疗疾病或调节人体机能的药物。
中医和中药在我国已存在和发展了上千年，为人民的身体健康和生活幸福一度做出过巨大贡献。
随着现代科学和现代制药技术的高速发展，中医和中药逐渐退居二线，鉴于此我国适时提出并为之努力了多年要实现中医和中药现代化的目标，前路漫长。
世界中药市场中，日本、韩国所占份额高达80%~90%，作为中草药的发源地，我国所占份额只是全球草药销量的2%。
1997年作为中国第一例通过美国FDA IND（临床前申请）的复方丹参滴丸，至今还没有通过FDA的III期临床实验达到上市批准。
再看看国家中药发展规划中对中药的定位，2016年2月14日，国务院审议并通过了《中医药发展战略规划纲要（2016~2030）》，到2020年，实现人人基本享有中医药服务，中医医疗、保健、科研、教育、产业、文化各领域得到全面协调发展，中医药标准化、信息化、产业化、现代化水平不断提高；到2030年，中医药治理体系和治理能力现代化水平显著提升，中医药服务领域实现全覆盖，中医药健康服务能力显著增强，在治未病中的主导作用、在重大疾病治疗中的协同作用、在疾病康复中的核心作用得到充分发挥。
也就是说，国家层面已经把中药发展列入重大疾病治疗中的协同作用之中，把中药列入非治疗性药物范畴了。
再来看看医药公司的发展，顶级药物公司一个药物的年销售额超过100亿美金早已经不稀奇了，而中药一个产品能过10亿人民币就很了不起了，为什么有如此巨大的差异？究其根源还是创新性的问题：西方的药物销售榜首已经从小分子药物发展到生物大分子药物了，而与之匹配的“免疫治疗”、“精准医疗”理论也逐步建立和完善，而作为指导中药使用的理论——中医到如今还是古代朴素的唯物论和自发的辨证法思想。
中医是通过长期医疗实践逐步形成并发展成的医学理论体系，以阴阳五行作为理论基础，为朴素的“系统论”观点；而西医在文艺复新时期开始逐步剥离古典医学的哲学思辨部分，转而以“实证精神”及“实验精神”为本的科学方法，建立现代医学，追求的是客观证据严谨的逻辑，信服的是精密的方法，以“还原论”为基础。
中药新药临床试验相关问题与分析
中药新药临床试验相关问题与分析随着人们对保健和治疗的需求不断增加，中药作为一种传统医学已经逐渐受到广泛关注。
许多中药新药通过临床试验来评估其疗效和安全性。
然而，中药新药临床试验面临一些独特的问题和挑战。
本文将对中药新药临床试验相关问题进行分析。
首先，中药新药临床试验的药物组成和制造过程相对复杂。
与化学合成药物相比，中药新药通常由多种天然草药组成，药效成分的提取、分离和纯化过程较为繁琐。
这导致了中药新药的质量控制难度较高，每批药物的成分和含量可能存在一定的差异，对临床试验的结果产生影响。
其次，中药新药的药理机制相对复杂。
中药通常通过多个靶点发挥疗效，涉及到多种药理作用和信号传导通路。
这使得中药新药临床试验的设计和结果解读更加困难。
传统的临床试验设计方法可能无法完全适用于中药新药的评价，需要根据中药的特点进行相应的调整和创新。
此外，中药新药的安全性评估也是一个重要的问题。
中药作为天然草药，其成分复杂，其中可能存在着一些具有潜在毒性的成分。
在临床试验中，需要对中药新药的毒副作用进行充分评估，并且制定相应的监测方法和措施。
同时，对于中药新药的长期安全性还需要进一步的跟踪和观察。
针对以上问题和挑战，应采取一系列的措施来提高中药新药临床试验的质量和可靠性。
首先，加强对中药新药的质量控制，确保每批药物的成分和含量的稳定性和一致性。
其次，加强对中药新药的药理研究，深入了解其作用机制，为临床试验的设计提供理论基础。
此外，建立完善的安全监测体系，及时发现并处理药物的毒副作用。
总结起来，中药新药临床试验在药物组成、药理机制和安全性评估等方面存在一系列问题和挑战。
通过加强质量控制、深入药理研究和建立完善的安全监测体系，可以提高中药新药临床试验的质量和可靠性。
进一步推动中药新药的研发和应用，为人们的健康带来更多的选择和效益。
中药新药研制中常出现的问题及分析
中药新药研制中常出现的问题及分析1制备工艺的问题几乎所有的新药在制备工艺上都存在问题，有些甚至有严重错误，即使是申请生产的亦不例外。
众所周知，制备工艺是新药研制过程中最重要的环节，它的改动甚至可以动摇新药的根基。
因此，必须要从试验设计抓起，尽可能避免发生错误。
从分析的品种看，问题主要有以下几方面：1.1剂型选择欠合理：申报单位未充分考虑到药物的性质或临床用药的特点，选择了不合适的剂型。
如：不适合制成软胶囊的却偏偏选择了该剂型；以口服用胶囊剂作为阴道内用药等。
1.2缺少工艺研究资料1.2.1药材前处理不当：未根据提取方式正确地将药材加工成饮片或颗粒，导致提取不完全或过滤困难；有的虽药材处理得当，但存在出粉率偏低等问题；有的则缺少必要的说明，如药材的粉碎程度、出粉率等。
1.2.2未充分考虑挥发油的利用：对有确切药理作用的挥发油未进行提取，或虽提取，却未对提取时间、出油量等进行考察；对如何保证挥发油的稳定性研究不够，如是否需经环糊精包结、包结的技术条件如何等。
1.2.3缺少提取工艺的研究；药材以生粉入药的量过多；未说明同一药材部分提取，部分生粉入药的理由。
此外，正交试验中的错误较多：设计欠合理，将提取与除杂、成型等工艺混为一谈；试验排列错误，水平安排不当；仅以总固体量作为评价指标；评分标准欠合理；缺少结果分析；结果计算错误；确定的最终工艺与试验所得的最佳工艺不符，而又未对两者作必要的比较。
1.2.4缺少除杂工艺的研究：以沿袭传统工艺为理由，未做任何除杂处理；对除杂前后成分的变化本做考察；未说明除杂过程中使用的树脂型号、用量、处理方法等；对醇沉时药液的相对体积质量、乙醇浓度本做优选。
1.2.5缺少成型工艺的研究：未对辅料品种、用量做优选，以致加入辅料过多，特别是有时加入蔗糖过多，不利于临床应用；未认真考虑以某些药材生粉取代辅料；未详细说明工艺的技术条件，如浓缩的温度，清膏的相对体积质量、喷雾干燥的温度、药粉混合的方法等。
我国中药新药研发中的问题与思考
我国中药新药研发中的问题与思考
一、中药新药研发存在的问题1、药效确证难：中药新药开发过程中，需要通过大量实验确定药效，耗费时间和费用比较大。
2、材料来源不稳定：中药的原料材料的品质、供应量和价格等，会对中药新药研发的成功
率产生很大的影响3、检测难度大：中药新药研发过程中经常涉及微量成
分组分构成，微量成分的检测费时费力；4、临床研究难度大：中药新药
研发过程中，由于临床意义不明确、证据不充分、多中心难以实现等问题，导致相关的临床研究难度较大。
5、安全性较低：由于中药新药的研发过
程中不清楚其安全性，容易造成药物不良反应，从而影响患者的安全。
二、思考1、延伸材料来源：应加大对中药新药原料材料种类的拓展，延长供
应来源，保证药品材料的供应量和品质。
2、提高检测质量：运用遗传工程、组学等新技术，提高检测精度，准确检测中药中的微量成分。
3、提
高临床研究质量：应加强中药新药临床研究的管理，开展多中心合作的临
床研究，改善实验室环境，确保研究质量。
4、重视安全性：加强对中药
新药安全性的研究，分析其可能产生不良反应的原因，并采取有效措施降
低不良反应发生的几率。
中药、天然药物新药研发立项阶段的几点考虑
案例1.1 组方合理性依据不充分
某复方制剂 适应症：高脂血症痰瘀内阻证 研发背景： 源于临床经验方，但未提供原临床应用的具体人群特点 高脂血症为本虚标实之证，但该处方用药多为泄实之药味， 处方用药原则与通常中医组方治疗原则有一定差异 处方中山慈姑、阿魏等，临床鲜见用于高脂血症等 问题 处方中含毒性药材、处方选药以攻法为主，不符合高脂血症 本虚标实、需长期服药的临床实际，存在安全性担忧
中药、天然药物注册分类
1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等 物质中提取的有效成份及其制剂。 2.新发现的药材及其制剂。 3.新的中药材代用品。 4.药材新的药用部位及其制剂。 5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等 物质中提取的有效部位及其制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制 剂。 7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途 径的制剂。 8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的
早期药物发现阶段成药性研究阶段立项立题的重要性成药性判断欠缺二立项阶段的常见问题及案例复方类新药常见问题有效部位新药常见问题有效成分新药常见问题涉及安全性的常见问题1复方类新药的常见问题适应症确定方面确定依据不充分组方合理性依据不充分案例11剂型选择依据不合理案例12给药方式选择不合理案例13组方配伍或配比依据不充分案例1415案例11组方合理性依据不充分某复方制剂高脂血症为本虚标实之证但该处方用药多为泄实之药味处方用药原则与通常中医组方治疗原则有一定差异处方中含毒性药材处方选药以攻法为主不符合高脂血症本虚标实需长期服药的临床实际存在安全性担忧案例12剂型选择不合理某复方软膏制剂虽然立题时考虑到了用药的顺应性但未结合剂型对适应症的需求考虑皮肤科用药软膏剂特点
案例2.2 未与已上市品种进行比较 研究
某片剂 从药材C中提取有效部位 有效部位制剂功能主治：用于慢性乙型肝炎 已上市粗制剂功能主治：用于急、慢性肝炎 属湿热黄疸证者（申报资料中未涉及） 原药材C标准：用于治黄（湿热黄疸）为主
关于中药新药研究的几点看法
关于中药新药研究的几点看法随着我国正式加入WTO，我国医药事业面临巨大的挑战，但是中药新药研究开发遇到了前所未有的机遇。
研究和开发中药新药已成为国内众多医药企业的未来立足之本和当今风险投资的热土。
现在美国颁发了《植物药新药研究指南》，最近世界卫生组织(WHO)还委托我国起草国际植物药质量标准，这一方面说明植物药作为治疗药品开始为国际社会广泛接受，另一方面说明我国中药研究的水平和地位也逐步得到国际的认可。
中药新药研究开发是实现中医药现代化的重要途径和手段，但中药新药研究开发中存在的种种问题是不利于中医药现代化发展的。
这里就笔者经常遇到的几个问题谈一些粗浅的看法。
1 中医药理论在中药新药研究中的指导意义从很大程度上讲，中药新药研制是假中医药理论指导之名，行植物药或天然药物开发之实。
几乎所有的小药新药研究开发都声称是在中医药理论指导下，但主要的研究工作与中医药理论的结合不是很紧密，甚至是脱节的。
在中药新药研究指南或技术要求中，提取工艺、质量标准、药理试验、临床试验等实质性研究的内容和方法，都是参照甚至是沿用西医西药或国际天然要药物研究的模式和要求来制定的。
中医药理论对中药一类、二类新药研究的指导意义是很难体现的。
如中药一类新药制剂实际上为单一化学成分(纯度要求90%以上)，二类新药也是比较纯化的有效部位(可测成分达50%以上)，对这一、二类新药的研制和应用，中医理论的指导和阐释是差强人意的。
非中医专业出身的新药研究人员对”中医药理论”一般比较陌生和发怵，有的干脆采取”规避”的方式，即不走”中药一类新药”，而按”化学药一类新药”研制申报。
多年来中药一类新药的研发极为缓慢，这可能是其中的重要原因之一。
在中药复方提取工艺研究中，复方的优势和配伍关系常常难以得到有效的表达。
多数中药提取路线的制定和工艺条件的筛选，往往”惟有效成分论”。
这里所指的”有效成分”往往是单味药的与复方功效相同或相似的某些药效作用，如保肝药的复方药物，不管是君药还是臣药，不管是佐药还是使药，都是注重提取其中具有保肝降酶作用或与此作用直接关联的成分。
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Casey等研究认为,有排卵型功血月经量过多可能是子宫内膜ET释放相对减少引起的,而无排卵型功血的出血量增多可能是子宫内膜ET释放绝对不足引起的[4]。
在无排卵功血患者的子宫内膜上,血管紧张素活性明显降低,放射自显影表明其受体水平亦明显降低,在血管旁的低水平表达导致螺旋动脉发育较差,血管收缩能力降低,导致月经过多,出血时间延长和不规则出血[5]。
本文结果表明,芪术功血宁颗粒能显著降低不完全流产模型大鼠的子宫出血量,使全血黏度与血浆黏度及红细胞压积值均降低,提示该药治疗子宫出血的作用机制可能与改善子宫局部微循环,促进子宫内膜的修复有关;并且芪术功血宁颗粒能增加血浆中ET与AÒ的含量,加强子宫血管的收缩,从而达到减少出血的目的。
参考文献1Chen B H,C i ud ice LC.Dysf un cti onal u t eri ne b l eed i ng.W est J M ed,1998; 169(5)B2802王晓东,赵军宁,张白嘉,等.药物致早孕大鼠子宫出血模型的建立.中国药理学通报,1999;15(2)B182~1833肖碧莲,高纪,马丽媛.月经血量的测定方法.中华妇产科杂志, 1980;15(3)B159~1604Cas ey m,l M acdonal d Pc.The endot heli n-parathyroi d ho m one related pro-tei n vas oacive pep tide s yste m i n hua m n endo m etri um B modu lati on by trans-f or m i ng gro w t h f actor-B.H um Reprod,1996;11(6)B62~825杜建层,郝国荣,庞义存.血管活性物质与子宫出血关系的研究进展.中国妇幼保健,2006;21B570学术论坛关于中药、天然药物新药研发立题问题的几点讨论*张晓东1,张磊1,潘国凤2(1国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038;2中国中医科学院,北京100700)摘要根据现行药品注册法规背景下相关的要求和规定,结合在中药、天然药物新药审评过程中遇及的各类情况,对当前申报的中药、天然药物新药品种在立题方面存在的常见问题进行了梳理,并就有关见解和观点进行分析讨论。
关键词中药新药;天然药物新药;立题立题是中药、天然药物新药研究开发的根基和轴心,整个新药研究工作都要立足并围绕立题展开;立题目的是否合理,立题依据是否充分是关乎中药、天然药物新药开发成败的关键因素之一。
因此,新药研发的立题问题倍受人们的关注。
对当前中药、天然药物新药开发立题方面存在问题的梳理和分析,需要基于对现行药品注册管理法规和技术指导原则中关于中药、天然药物新药开发立题目的与依据方面具体要求的了解掌握,以及对现行药品注册管理法规背景下中药新药研发立题基本要求的剖析和解读。
根据现行5药品注册管理办法6附件一的规定,3号申报资料为新药立题目的与依据,要求中药、天然药物制剂应当提供处方来源和选题依据,国内外研究现状或生产、使用情况的综述,以及对该品种创新性、可行性、剂型合理性和临床使用必要性等的分析,包括和已有国家标准的同类品种的比较;中药还应提供有关传统医药的理论依据及古籍文献资料综述等。
同时,现行药品注册管理法规背景下,对中药新药研发立题在符合中医药理论,重视临床应用基础,以临床需求为导向,关注资源、环护和可持续发展等方面提出了基本要求[1]。
根据现行药品注册法规背景下相关的要求和规定,结合我们在中药、天然药物新药审评过程中遇及的各类情况,本文拟对当前申报的中药、天然药物新药品种在立题方面存在的常见问题进行梳理,并就有关见解和观点进行分析讨论。
希望能为有关工作提供一些参考。
1中药、天然药物新药研发立题的实质现行药品注册管理法规要求对新药研发立题的目的与依据进行详细的说明。
撰写立题目的与依据不仅仅是完成申报资料的撰写要求,保证申报资料的完整性,更为重要的是要在撰写过程中完成一个重要的立题调研工作过程。
一个具体中药、天然药物新药品种的开发立题并非纯粹的相关申报资料的撰写,中药、天然药物新药研发的立题源于深入的调查研究和综合的分析思考,其实质是一个系统、科学、严谨的工作过程。
当前申报新药品种常见的问题是立题目的与依据往往停留于资料的撰写,缺乏深入调查研究和综合分析,例如缺乏对拟定适应症的深入研究和认识,缺乏对品种特点和优势的分析,缺乏对后续临床试验和开发过程中可能面临的风险的充分评估等。
2立题目的与依据的具体内容和核心要求药品注册管理办法中明确中药、天然药物开发立题目的与依据的具体内容包括处方来源和选题依据、国内外研究现状或生产、使用情况的综述,以及对该品种创新性、可行性、剂型的合理性和临床使用的必要性等的分析;中药则还包括有关传统医65中药药理与临床2008;24(5)*/十一五0国家科技支撑计划项目)))/中药研发与上市前技术评价标准的研究0(2006BA I21B10)药的理论依据及古籍文献资料综述。
分析上述要求,其核心体现的是要求对具体品种的临床应用定位、适应症、拟解决的临床问题以及品种的特点进行明确和阐述。
临床应用定位主要是明确临床使用的根本性方案,主要包括明确是治疗用药还是辅助用药,是单独用药还是联合用药等使用原则问题;明确适应症主要是要具体明确用于何种疾病或中医证候,或者是想改善何种临床症状;而对于拟解决临床问题的明确,需要基于对适应症的全面认识,包括对适应症的中医病因病机、治法治则的认识,对适应症的现代医学病理病机的认识,对适应症现有治疗方法的认识,对适应症诊断标准、疗效判定指标和标准的认识,对适应症预后和转归的认识以及对适应症的流行病学认识等等;在上述因素明确的前提下,才能突出品种的个性特征,亦即品种的自身特点。
简而言之,对立题目的与依据核心要求的考虑其实解决的是怎样设计,如何入手进行具体品种研究的问题。
当前申报的中药、天然药物新药常见的问题包括:¹临床应用定位不明确。
如肿瘤适应症药物,在临床试验实施前未能明确是辅助用药还是单用抗肿瘤药。
º适应症过于宽泛,缺乏研究依据。
如有些品种将适应症定为慢性肝炎,但是提供的非临床药效学研究资料仅就保肝降酶方面做了考察,不但现有的研究结果尚不足以支持,而且过于宽泛的适应症使得后续临床试验难以开展。
»适应症确定不符合现阶段医学界治疗学的共识。
如中药复方制剂在没有自身突出特点的前提下定位用于消化性溃疡的治疗。
¼注册目的与选题研究内容不对应。
如申报用于乙型病毒性肝炎的品种,而提供的资料却只有降酶或抗肝纤维化方面的研究资料。
½与已上市品种或已有治疗方法比较无明显优势,具体研究比较未落实到药效及临床设计中。
这主要常见于一些改变剂型或给药途径的品种,以及一些进行二次开发的品种。
¾申报资料仅论述立题的背景,缺乏对品种在该背景下尚需进行哪些研究以说明其安全性、有效性和质量可控性的整体描述。
3复方制剂开发的立题目的和依据按现行5药品注册管理办法6,中药、天然药物复方制剂主要包括中药复方制剂、天然药物复方制剂以及由中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂三类。
其中中药复方制剂是情况较为复杂、申报品种数量最多、研发立题方面存在问题较多的一类。
3.1中药复方制剂的处方来源和组方合理性问题在申报资料中明确拟开发中药复方制剂的处方来源,可以反映处方的临床应用历史情况,为品种的有效性和安全性提供一定的参考依据。
目前较为多见的处方来源主要包括经典名方、临床经验方、科研方以及医院院内制剂等。
此类制剂要求简述处方来源、应用、筛选或演变情况过程,重点关注处方来源或临床应用历史的可靠性,不能只是在申报资料中说明该品种原组方有临床使用历史,应该拿出具体详细的证明性材料,如以前作为医院院内制剂使用于临床,应提供批准院内制剂的批件;如是经典名方,应明确出处,是否经过加减,如何加减等;如是临床医生的经验方,应提供具体规范的临床观察总结报告,明确原临床适应病证、用法用量、疗程、疗效特点、安全性情况等,建议此类临床观察应尽量说明病例纳入标准、药效指标及疗效判定标准,以及设置的对照情况、运用的分析统计方法和临床观察质量控制方法。
中药复方制剂的处方合理性阐述主要是从中医药理论和中医临床用药经验来分析说明组方的科学性,包括处方中君、臣、佐、使药味的划分及各自的功效、性味归经是否符合中医立方遣药的原则,复方功效的概括是否符合中医方剂理论的认识,整体治疗原则是否符合现代中医常规认识等等;明确处方中是否含有毒性药材及十八反、十九畏等配伍禁忌,含有毒性药材的需要说明毒性药材的日用量,明确是否超出药典规定。
对于中药复方制剂的处方来源和组方合理性的阐述,只是为品种的有效性安全性评价提供了一定的参考依据,但不能完全代表处方的合理性和安全有效。
更有力的支持依据来源于后续科学的研究数据。
当前申报的品种在这方面存在的问题主要包括:不够重视处方来源的分析阐述,忽视处方来源及合理性分析与药物研究评价的重要关系,未能提供处方来源的证明性材料等。
3.2中药复方前期临床使用经验与后续开发研究的桥接和关联性问题当前申报的许多中药复方制剂都是源于临床经验方、院内制剂或协定方,但在开发过程中,往往忽视以往使用时的提取工艺、用药剂量,后期研发的新药在工艺、剂量等方面较原方的相应内容已经发生了很大的变化;或者在后期的研究过程中,对于中医证型的选择、适应症类型的确定等方面,偏离了原方使用的中医证型或具体疾病类型。
这会极大地削弱以往的临床应用经验对现在开发的新药制剂有效性、安全性评价的参考价值。
因此,应充分重视中药复方前期临床使用经验与后续开发研究的桥接和关联性分析,包括工艺、用法用量、临床适应病证、疗程、适用人群等的对应性考虑。
3.3天然药物复方及由中药、天然药物和化学药组成的复方制剂天然药物复方制剂的组方合理性论证应当提供多组分药效、毒理相互影响的试验资料及文献资料,注意对文献报道的合理应用,总体上说就是要用实验数据说明处方的合理性。
由中药、天然药物和化学药组成的复方制剂中的药用物质必需具有法定标准;申报临床时应当提供中药、天然药物和化学药之间药效、毒理相互影响(增效、减毒或药理作用机制互补)的比较性研究资料及文献资料,提供中药、天然药物对化学药生物利用度影响的试验资料;申报生产时应当通过临床试验证明其组方的必要性,并提供中药、天然药物对化学药人体生物利用度影响的试验资料。
4有效部位和有效成分制剂开发的立题目的和依据中药、天然药物有效部位和有效成分制剂的研究开发主要包括以下几种情况[2]:4.1富集有效部位或有效成分,提高临床疗效例如已有粗制剂,但疗效不显著,不能满足临床疗效需求,经研究发现是其中某一个或某一类成分起作用,通过分离提纯,加以富集,加大用量,增强疗效。