真实性与偏倚
临床科研中常见偏倚及其防止方法第十二章
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3、奈曼偏倚或患病率发病率偏倚 （prevalence-incidence bias）： 病例对照研究中所收集的患者肯定都是 存活的，而存活者中又有新发生和现患 病例。存活的同已死亡者在所研究的因 素方面往往有系统差异，同样新病例和 现患病例间也有这类系统差异从而酿成。
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4、无应答偏倚 non－response bias
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5、 志愿者偏倚
volunteer bias
志愿参加观察研究者同非志愿者在关心健康、注意饮食卫
生及营养食疗、禁烟禁酒、坚持锻炼等方面有系统差异，因志
愿者常被入选为观察对象，而非志愿者常落选，故这样的观察
或研究结果肯定存在选择偏倚，这种偏倚称为志愿者偏倚。 例如，在体育锻炼预防冠心病的观察研究中，志愿参 加者作为试验组，而将非志愿者作为对照，以比较该项措 施的效果。这当然是得不出正确结论的。
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32
6、 失访偏倚 loss to follow-up bias
由于失访而引起的偏倚称为失访偏倚。失访也
是一种特殊的无应答形式，只是它主要发生在前 瞻性队列研究及临床试验中。
失访基本上有两种：
失访—被动失访，一般同所观察的暴露因素或结果 无关，统计学处理 时将这种失访当作截尾数据处理，若数量不大，不至于引起偏倚。 退出—主动退出，一般同所研究的暴露因素或结果关，统计处理时也 当作截尾数据处理。若数量较大，且与研究中的有关变量牵连， 则将产生偏倚。
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二、偏倚的方向： 是一种系统误差，它或偏向正方向，使原 来的真值被夸大或偏向负方向使原来的真值 被缩小，有方向性。向一个方向系统地发生 偏差而不能反映真实情况。 假定：研究中的真实效应用RR(θ)表示， 当RR(θ) =1.0，即为空效应；当RR(θ)>1 为危险效应；RR(θ)<1为保护效应。 为偏 ˆ 。 倚的 RR
08-4影响临床科研质量的因素
8.易感性偏倚(susceptibility bias)
– 在队列研究和前瞻性的临床试验中，观察对 象可能因为各种主客观因素不同，暴露于危 险因素的概率不同，使得各比较组对所研究 疾病的易感性有差异，这就可能夸大或缩小 了暴露因素与疾病的关联强度，产生易感性 偏倚。
– 此外，若两个观察组处于同一疾 病的不同阶段或不同的临床类 型，这两组治疗效果的差异就不 一定是药物疗效的差异，而是易 感性偏倚造成的系统误差。
– 现况研究或病例对照研究，选择现患 病例为研究对象，所获得的某危险因 素的暴露就可能不代表过去的情况。 – 队列研究，由于是客观地观察暴露于 危险因素的频率和程度，故能代表观 察期新发病例的暴露情况， – 这两类病例所得到的某因素与某疾病 的关联必然有差异。
例如： Friedman 等研究高胆固醇与 冠心病关联。
6.失访偏倚(withdraw bias／loss of follow-up)
– 是无应答的另一种表现形式。 – 在队列研究和干预性研究中，由于观察时间 较长，研究对象中有人退出队列，有人迁居 有人死亡，有人因药物副作用而停止治疗， 当观察终止时能够分析结果的人数远少于进 人观察时的人数，这种现象对研究结果的影 响，称为失访偏倚。
9.成员偏倚(membership bias)
– 由于组成观察组的成员与一般人群在 各方面，尤其是健康状况有差异所导 致的系统误差。 – 例如，加拿大有学者进行了体育锻炼 与心肌梗死关系的队列研究，得到参 加规律的体育锻炼能减少心肌梗死复 发的结果。
– 分析两种研究：
• 发现在队列研究中因不能控制参加体育锻 炼的条件，故健康状况好的对象更愿意参 加体育锻炼。 • 而在随机对照试验中，用随机的方法决定 对象是否参加耐力锻炼，由于成员偏倚所 致的体育锻炼对心肌梗死复发有保护作用 的错误结果就不存在了。
临床试验中的基本概念
特点
只能反映某一特定时点 因果并存，不能确定因
的情况
果关系
分析性研究
病例-对照研究
回顾性研究 从结局如患某种疾病追溯到暴露因素 以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例
，以不患有该病的但具有可比性的个体作为对 照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集 既往各种可能的危险因素的暴露史，经过统计 学检验，分析因素和疾病之间是否有关联，推 断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素， 从而达到探索和检验疾病假说的目的。
Ⅱ—1级证据
由设计良好的非随机对照试验中获得的证据
Ⅱ—2级证据
由设计良好的队列研究或病例对照研究获得的证据 （最好是多中心研究）
Ⅱ—3级证据
由多个时间序列的有或没有干预的研究获得的证据。 重要的非对照试验的结果有时也可作为这个等级的证据
Ⅲ级证据 来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威性意见
A级推荐
良好的科学证据支持该干预行为
B级推荐 C级推荐 D级推荐
尚可的证据支持该干预行为
没有足够的依据推荐或反对该干预行为， 但在其它场合可能会推荐
尚可的科学证据反对该干预行为
E级推荐
良好的科学证据反对该干预行为
什么地点 WHERE
什么时候 WHEN
为什么 WHY
描述性研究
描述性研究
个案报告(case report) 病例系列报告(case-seriels report) 横断面研究(cross-sectional studies) 监测(surveilliance) 生态学相关性研究(ecological correlational
临床试验中的基本概念
暴露
指研究对象曾经接触过某些因素，或具备某些 特征，或处于某种状态。这些因素、特征或状 态即为暴露因素。
纵向研究的文献质量评价标准
纵向研究的文献质量评价标准在进行文献质量评价时，应依据科学、规范的评价标准，而不是靠评价者的主观感觉、临床或研究经验来判断。
通常，文献质量评价的基本要素包括文献内部真实性、临床重要性和适用性3个方面。
(一）内部真实性内部真实性是指某个研究结果接近真值的程度，即研究结果受各种偏倚的影响程度。
偏倚主要来源于4个方面。
1.选择偏倚选择偏倚主要发生在选择和分配研究对象时。
如果在分配研究对象时，所采取的随机方法不完善，可能会造成各组的基线资料不具有可比性，从而亏大或缩小护理干预措施的效果。
另外，如果用于分组的随机序列公开化，使得研究者和研究对象能够预计到下一个研究对象会将会入选到哪一组，可能会掺杂研究者或患者的主观因素，从而带来偏倚。
因此，为了降低选择偏倚，在分配研究对象时，应采用严格的随机法，并对随机分配方案做到分配隐藏。
分配隐藏的措施包括下列几种:由不直接参与研究的药房人员或中心办公室人员控制随机分配方案;采用相同外观的、按顺序编号的药物容器;使用按顺序编号不透明密闭信封等。
分配方案的隐藏应至少维持到实际分配研究对象时，确定某研究对象被分配到哪一组后，不要随意改变分组情况。
2.实施偏倚实施偏倚主要发生在干预措施的实施过程中。
指除了要验证的措施外，向实验组和对照组提供的其他措施也不相同，从而出现系统偏差，降低实施偏倚的措施是将干预方案进行标准化，并尽可能对研究对象和干预提供者实施盲法。
如果干预提供者知道研究对象接受的时哪一种干预，会有意无意的对干预组的研究对象提供格外的关注;如果研究对象知道自己接受的是哪一种措施，会倾向于提供更多症状。
另外，在研究过程中，如果对照组的研究对象由于各种原因有意或无意地应用了实验组的措施，也会导致实施偏倚。
3.失访偏倚失访偏倚是指在研究的随访过程中，实验组和对照组因退出、失访、违背干预方案的人数或失访者的特征不同而造成的系统差异。
失访的原因往往是发生副反应、疗效差、出现并发症、搬迁或死亡等，如果失访率较高或各组间失访情况不一样，会使研究结果失真。
RCT试验严格评价真实性需要关注的要点
RCT试验严格评价真实性需要关注的要点真实性是指一系列观察或研究所作推论的准确性（accuracy），即所得结果反映研究对象真实情况的程度。
它主要包括两个方面的内容：内部真实性（internal validity）和外部真实性（external validity）。
内部真实性是指：单个研究结果接近真实值的程度，即受各种偏倚因素，如选择偏倚、实施偏倚、失访偏倚及测量偏倚的影响情况。
外部真实性又称为适用性（applicability），主要是指研究结果是否可以应用于研究对象以外的其他人群，即研究结果的使用价值与推广条件，主要与研究对象的特征、干预措施和结局指标的选择标准有关。
一项无内部真实性的结果，不可能具备外部真实性，但具有内部真实性，不一定就具备外部真实性。
所以我们在评鉴一篇文献时，首先应该关注其内部真实性，然后再探究其外部真实性。
外科临床研究的偏倚和真实性分析
本刊特稿文章编号：1005-2208（2010）01-0014-04外科临床研究的偏倚和真实性分析楼文晖【摘要】外科临床研究的结果有内在和外在的真实性，内在真实性与研究的设计和实施有关，反映的是临床研究的真实可信性；外在真实性反映的是研究结果是否有推广价值。
临床研究的设计和实施过程中因各种原因而产生偏倚，会影响研究的内在和外在真实性。
通过双盲、随机、研究方案的标准化等措施可一定程度上避免偏倚的产生。
外科医生熟悉临床偏倚产生的环节和原因，有助于判断外科临床研究结论的真实性，从而在自己的临床实践中更好地运用研究结果。
【关键词】外科；临床研究；偏倚；真实性中图分类号：R6文献标志码：CBias and validity in surgical clinical trial LOU Wen-hui.Department of General Surgery,Zhongshan Hospital, Fudan University,Shanghai200032,ChinaAbstract There are internal validity and external validity in clinical trial.Internal validity closely related to clinical trial design and execution,which reflects the accuracy of its conclusions about an intervention’s effects on a given group of subjects under a study’s specific circumstances.External validity deals with the applicability of a study’s conclusions to the real world.Bias generated during the design and execution of clinical trial will jeopardize the internal and external validity。
流行病学研究中常见的偏倚及其控制
两种结果
无差异性错误分类（均衡性） 暴露或疾病的错误分类同研究分组无关，各比 较组间不存在差异；在多数情况下模糊了研究 组的差异，使OR偏低
差异性错误分类（非均衡性） 暴露或疾病的错误分类同研究分组有关，各比 较组间存在差异；造成高估或低估效应值
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无差异性错误分类
研究真实数据 高脂肪 膳食 60 40 低脂肪 膳食 40 60 错误分类数据 高脂肪膳 食 48 32 低脂肪 膳食 52 68
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假设上述病例组和对照组按照肝硬化入院率30%、支气管炎入 院率60%，乙肝入院率为40%的比例到医院就医。
肝硬化合并乙肝的入院人数=200*0.3+（200-200*0.3）*0.4=116 肝硬化不合并乙肝的人员人数=800*0.3=240 支气管炎合并乙肝的入院人数=200*0.6+（200-200*0.6）*0.4=152 支气管炎不合并乙肝的入院人数=800*0.6=480
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第四节 混杂偏倚
混杂因素 与研究的因素和研究的疾病均有关，若在比较的 人群组中分布不均可以掩盖或夸大因素与疾病之间 真正关联的因素。
混杂偏倚 在流行病学研究中，由于一个或多个混杂因素的 存在，掩盖或夸大了研究因素与疾病（事件）的真 实联系。 42
混杂因素必须满足的条件：
必须与所研究的疾病有关； 必须与所研究的因素有关； 必须不是研究因素与研究疾病因果链上的中间环节
混杂偏倚与前两种偏倚的区别。
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混杂偏倚 假关联 继发关联 直接因果关联的歪曲
E C ？ D
（1）继发关联
E F ？ D 图5 混杂偏倚引起假关联 F
E ？ D
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（2）直接因果关联的歪曲 （3）直接因果关联的歪曲
临床流行病学名词解释
1.临床流行病学 :应用现代流行病学和生物统计学的原理和方法，从患病群体探讨疾病的病因、诊断、治疗、预后和临床决策的规律，通过严格的设计、定量的测量及客观的评价，为疾病防治提供科学依据。
2.暴露因素：指接触过某种因素或具有某种特征或处于某种状态。
这些因素、特征或状态称为暴露因素或研究变量。
暴露因素可以是生物的、物理的、化学和机体的,是与疾病或某些医学现象发生有关的因素。
3.真实性:也称效度或准确度，指测量值与实际值的符合程度，即测量值与真值的接近程度。
在试验的评价中，真实性是指待评价试验的测量结果与“金标准”测量结果的吻合程度。
4.RCT：随机对照试验临床随机对照试验是在病人中进行的，通过比较治疗组与对照组的结果而确定某项治疗或预防措施的效果与价值的一种前瞻性研究。
临床随机对照试验是选定患有某种疾病的病人，将他们随机分为两组，试验组和对照组，对实验组病人施加某种预防或治疗的干预措施后，随访并观察一段时间，比较两组病人的发病结局，从而判断干预措施的预防或治疗效果。
5。
盲法：为了避免试验的执行者与受试者甚至资料分析者一方或多方主观偏性的影响，使其不知道研究对象的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施，这种试验方法称为盲法(blinding)。
6.普查：是为了了解某病的患病率或健康状况，在特定时间内，对特定范围的人群中每一成员进行的调查或检查。
特定时间应该很短，甚至是某一时点。
一般为1～ 2 天、1～ 2 周或 1～ 2 个月，最长不宜超过 2～ 3 个月。
特定范围是指某一地区或具有某一特征的人群。
7. RR （relative risk） :即相对危险度，是表示暴露与疾病等生物学事件关联强度大小最重要的指标，又称作率比或危险比，是暴露组与非暴露组人群发病率或死亡率的比值,表明暴露组发病或死亡的危险性是对照组的若干倍.8.双盲,执行医疗措施的医护人员和受试者均不知道受试者的分组情况，接受的是试验措施还是对照措施.主要避免来自两方面的观察偏倚。
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三 样本水平的变异性
定义
不同样本的研究所得结果的差异性
来源
抽样方式 样本大小 测量误差
分类
描述性结果的样本变异性（图1） 分析性结果的样本变异性（图2）
样本水平的变异性
通过不同样本研究所得结果的差异性 为什么高水平的血清总胆固醇是不利的或 不健康的？
这可以在关于血清总胆固醇与心血管死亡
风险呈正相关的研究中找到答案。 如Framingham心脏研究。
来源
个体状态 测量误差
表2 个体水平的变异来源
变异来源 个体状态
特
点
日间变异， 年龄、 膳食或运动改变， 环境因素 （季节、 温度等）
测量误差
仪器标度差，仪器精密度差，仪器读数或记录错误
二 群体水平的变异性 来源 个体间遗传变异 环境变异 测量误差 特点 变异程度常常大于个体的变异 也受到测量误差的影响 可确定“正常值”范围
OR= (60╳60)/(40╳40)=2.3
OR= (60╳68)/(40╳32)=3.2
表 图 8-3 无差异性错误分类和差异性错误分类的示例
信息偏倚常见的种类
差异性信息偏倚的常见类型
不应答偏倚 回忆偏倚 报告偏倚(说谎偏倚) 社会期望偏倚 诊断怀疑偏倚 暴露怀疑偏倚 测量偏倚
真实性的反面（研究误差）
概念 研究结果与客观实际存在不符合的地方 分类 系统误差 随机误差
一 内部真实性（internal validity）
定义 研究结果与实际研究对象真实情况的符合程 度，回答一个研究本身是否真实或有效 改善措施 限制研究对象类型 限定研究的环境条件 限定干预措施
源群体
180 ，174，215，305
样本A
305，276，195，215，170
高胆固醇率
= 40%
233，276，146，195
205，188，190，295 170，164，248，162 220，219，228，250
样本B
295，146，220，162，228
=20%
样本C
219，164，190，188，233
1976 年，Miettinen 详细讨论了偏倚的定义，
并给出分类框架,分三类 选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚
偏倚 定义
属于系统误差，在研究或推论过程 中所获得的结果系统地偏离其真实值 特点 具有单方向性 可高于真值，也可低于真值 分类 选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚
一 选择偏倚 （ selection bias ） 研究者在挑选研究人群时由 于选择条件受限制或设计失误所 致的系统误差 常见种类 控制方法
E C D
(1)继发关联
E ？ F D
(2)直接因果关联的歪曲
E ？ F ？ D
(3)直接因果关联的歪曲
图 8-4 混杂偏倚引起假关联
调控方法
分层分析 多变量分析
配比
随机化分配
限制进入
真实性（validity） 定义
研究收集的数据、分析结果和所得结 论与客观实际的符合程度 两个方面 内部真实性 外部真实性
?
图A
F
?
图B
D
D
混杂偏倚
例如 静脉吸毒E与性乱F都是HIV感染D的 危险因素，吸毒者易发生多性伴行为， 即吸毒同HIV感染既存在直接关联（E→D） 又存在间接关联（E→F→D），吸毒与多 性伴没有确定的时间先后而呈双向相关， 多性伴F将对吸毒E与HIV感染D的直接因 果关联起混杂或歪曲作用。
混杂偏倚
0
5
10
15
五年内发生 心肌梗死风险（%）
研究 B（研究对象 2000 人，随机分配到两组） 膳食改良组 降胆固醇药物组
0
5
10
15
五年内发生 心肌梗死风险（%）
图2
膳食与药物预防心机梗死的样本变异性示例
图2，研究A和研究B中膳食改良组五年内发生 心梗死的风险为9%，降胆固醇药物组为6% A样本较小（200人），两组效应指标（心肌梗 死风险）的95%可信限较大，从而发生重叠， 统计检验无显著性差异 研究B样本较大（2000人），两组效应指标的 95%可信限较小，从而未发生重叠，统计检验 有显著性差异 一般而言，研究样本越大，效应估计值的抽样 误差越小（95%可信限越小），统计检验能发 现的两组间效应差值越小
二 外部真实性（external validity） 研究结果与推论对象真实情况的 符合程度，又称普遍性，回答一个 研究能否推广应用到研究对象以外 的人群
内部真实性与外部真实性的联系
推论代表性不好，内部真实性可能好， 而外部真实性差 增加研究对象的同质性（如限制类型如 年龄、职业、体质特征或疾病分型等）， 可改善内部真实性 增加研究对象的异质性，可改善外部真 实性
OR= (60╳60)/(40╳40)=2.3
研究真实数据 研究真实数据
OR= (48╳68)/(52╳32)=2.0 差异性错误分类 差异性错误分类
错误分类数据 错误分类数据
心肌梗死 对 照
高脂肪 膳食 60 40
低脂肪 膳食 40 60
心肌梗死 对 照
高脂肪膳 食 60 32
低脂肪 膳食 40 68
定义 是一种纯粹由混杂偏倚产生的关联 即怀疑的病因（暴露）E与疾病D并不存在 因果关系，而是由于两者（E,D）有共同的原因 C，E,D同C存在关联，从而继发产生E与D的关联。 E
C
?
D
例如 高血清胆固醇是冠心病的危险因素，高血 清胆固醇可产生沉积于眼睑的黄色瘤，从而导致
黄色瘤与冠心病的继发关联。另外，E与C也可以
研究结果的真实性与偏倚
主要内容
研究结果的变异性 研究的偏倚 研究的真实性
引言
研究结果的解说涉及到研究的真实性与 因果推断的问题。研究结果的真实性直 接关系到是否获得正确的结论，而真实 性需要通过变异性估计来确定 对于因果关系的研究，从研究结果如何 做出正确的因果推断，也是非常重要的
研究结果的变异性
描述性研究的选择偏倚
主要体现在样本对总体的代表性上 如不是采用随机抽样而是使用方便样本，或某些 特定群体（志愿者、因特网利用者等）造成的外部效 度（外推）受限问题。 控制方法
尽量采用随机抽样，避免样本选取的偏向
对特定群体的结果在外推上要谨慎等
分析性研究的选择偏倚
主要体现 研究对象进入、排除、不参与或失访等与研究
误差
定义
指对事物某一特征的度量值偏离真实 值的部分，即测定值与真实值之差 分类 随机误差 系统误差（偏倚）
举例：用动脉血压计测量某人血压（实际值为 80mmHg），各次读数的均值为100mmHg，系统 误差和随机误差可用以下图示
发 生 频 次
系统误差
随机误差
80
100
舒张压 （mmHg）
来自于被调查者
来自于调查者
来自于测量仪器
控制方法
明确资料收集方法和严格质量控制 尽可能采用盲法 采用客观指标的信息 采用调查技巧避免回忆偏倚 资料校正
三 混杂偏倚
暴露因素与疾病发生的相关(关联)程度受
到其他因素的歪曲或干扰
判定方法
专业知识
分层分析进行定量判别
继发关联（secondary association）
高胆固醇率 = 25% （>240mg/dL）
=0%
图1 源群体与样本高胆固醇率的样本变异性示例
源群体高胆固醇率为25%，样本A为40%，样本B为 20%，样本C为0%。如果增大样本含量，样本的变异性 会减少，样本的高胆固醇率对群体的代表性会增大
研究 A（研究对象 200 人，随机分配到两组） 膳食改良组 降胆固醇药物组
变异性
描述性和分析性数据（指标）的变动 或波动
表1 变异性的水平
变异性水平 个体 变异的来源 个体生物学变异、测量误差
群体 样本（研究）
个体间遗传学变异、环境变异、测量误差 抽样方式、样本大小、测量误差
一 个体水平的变异性
定义
某个体特征测得值的变化，可以是个体真 值随时间的改变，也可以是由于测量误差引起 的变化
象的代表性，增加应答和减少失访等
选择偏倚的控制
随机选择研究对象； 选择多种对照； 明确规定纳入和排除标准； 选择依从性高的对象，掌握调查技巧； 延长收集病例的时间； 尽量采用敏感的疾病早期检查技术，或 者开展观察期较长的纵向调查；
二 信息偏倚（information bias）
在收集和整理有关暴露或疾病资料时所 出现的系统误差，主要发生在观察、收集资料 及测量等实施阶段。
暴露或处理因素存在关联，由此增大或减少暴露与疾病、 处理与效应的关联，导致效应估计的偏倚。 控制方法 分析研究对象的选取是否同暴露或处理因素有关
常见选择偏倚 入院偏倚
失访偏倚
志愿者偏倚
确定有无选择偏倚的关键
把握选取环节或已入选对象，是否存在人为
增大或减少研究因素与结局的关联程度
控制方法
严密掌握对象选取的各个环节，注意选取对
由于相关（因果方向不明）而产生继发关联。 例如 吸烟是胰腺癌的危险因素，吸烟又与喝咖 啡存在相关（没有确定的时间先后），从而造成 喝咖啡与胰腺癌的继发关联。
直接因果关联的歪曲 如果怀疑病因E与疾病D既存在直接关联，又存 在间接关联(图A)或与其他危险（保护）因素F存在 相关(图B)，暴露E与疾病D的直接因果关联程度或 方向将可能受到混杂干扰，即得到歪曲的关联估计 值。 E E F
图3 血压计法测量舒张压值的分布