肿瘤基因和肿瘤抑制因子
分子生物学第二十二章癌基因、抑癌基因
癌基因和抑癌基因
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肿瘤的发生是细胞生长和细胞分化紊乱 所致的细胞无节制增殖的结果。
癌基因—细胞正增殖信号 抑癌基因（肿瘤抑制基因）—细胞负增殖信号 基因组维护基因
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癌基因和肿瘤抑制基因在细胞增殖中的作用 3
癌基因、抑癌基因与细胞生长
抑癌基因 癌基因
产物
负调控 正调控
细胞
生长因子
4
第一节
增强。 2．表达融合蛋白
慢性粒细胞性白血病:bcr-abl融合基因 9号染色体ABL → 22号染色体BCR → BCR-ABL融合基因→融合蛋白BCR-ABL
(TPK活性)
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（四）原癌基因获得启动子或增强子而激活
原癌基因的上游插入外源性启动子或增强子， 可激活原癌基因，使其表达产物增多。 例：禽白血病病毒（ALV）感染细胞后诱发
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（三）BCR-ABL慢性粒细胞白血病治疗的重要分子靶点
慢性粒细胞白血病患者的9号染色体与22号染 色体之间发生易位，从而融合产生了癌基因BCRABL，编码的蛋白质BCR-ABL具有持续活化的蛋白 酪氨酸激酶活性，能促进细胞增殖，并增加基因 组的不稳定性。
例如： 在95%的慢性粒细胞白血病患者中都伴随有
节细胞生长与分化的多肽类物质。
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作用模式 内分泌 (endocrine) 旁分泌 (paracrine) 自分泌 (autocrine)
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二、生长因子作用机制
与膜受体结合
与胞内受体结合
酪氨酸激酶活化
胞内相关蛋白 质被磷酸化
产生相应第二信使
生长因子–受体
蛋白激酶活化 复合物，活化
相关基因
启动因子
癌基因与抑癌基因
Packaging Of rotrovirus
Replication Component
gog LTR pol env LTR LTR gog pol
Replication Defection
env LTR
Protooncogene “captured” from host cell genome
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3．点突变Point mutation
典型实例ras癌基因：p21 ras密码子12，13，61是突变“热点”。
H-ras第12位密码子GGC 变为 GTC,编码的氨基酸由甘氨酸变为 缬氨酸，这样其产物p21-ras蛋白的结构发生变化而导致基因的活化。 检测方法： 限制性内切酶长度多态性、单链构象多态性、寡核苷酸探针杂交、 变形高压液相色谱和PCR直接测序等。
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4．染色体移位Chromosomal translocation
不同染色体的一部分合并，造成基因重排、表达增加。
Burkitt淋巴瘤：chromosome 8q(c-myc) 14.2.22 c-myc 活化 慢性髓细胞性白血病(CML)：chromosome 9大部位(c-abl) chromosom22一段，c-abl基因活化
cytoplasmic serine Threonine kinases
guanine nucleotide Exchange proteins
nuclear transcription factors
cytoplasmic Membrane associated Tyrosine kinases
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用方式是修复损伤DNA（DNA修复基因）、阻止恶性细胞的转移、
《肿瘤遗传学》
淋巴系统恶性肿瘤、白血病 淋巴瘤，皮肤癌
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5
(二) 遗传性肿瘤
少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤。 这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传，常为双侧性 或多发性，发病早于散发型病例。 遗传性肿瘤虽然少见，但在肿瘤病因学研究上有重要
意义。
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1、单基因遗传的癌肿
1)视网膜母细胞瘤（retinoblastoma)
肿瘤遗传学（Cancer Genetics)
应用遗传学的基本原理、方法， 从不同的角度探讨肿瘤与遗传的 关系，逐渐形成的一个新的学科。
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每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分 裂，… 假定存在一些抑制分裂确定的染色体，它的丢失将 引起肿瘤细胞的无限生长… ，另一方面，假定还存在促进 分裂的染色体， …当受到某种刺激激活时，细胞就发生分 裂… ，由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势， 是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。
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Li-Fraumeni综合征（LFS）是以乳腺癌为主的癌家族综合征， 呈AD， 还患有脑瘤，骨肉瘤，横纹肌肉瘤，白血病，肺癌， 结肠癌，肾上腺皮质癌等。
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3.同卵双生子发病一致率研究
77对白血病患者双生子调查: 同卵双生者发病一致率高 遗传因素
20对同卵双生子发病部位调查: 患者均患同一部位的同样肿瘤 遗传因素
90％的 Burkitt 淋巴病例中14号 染色体(14q+)。
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其他标记染色体:
视网膜母细胞瘤— del（13）（q14） Wilms瘤— del (11）（p13) 甲状腺瘤— inv (10) (q11q21)
肿瘤相关基因
肿瘤是一种基因疾病
证据： 1、当肿瘤细胞分裂时，产生的两个子细胞都 是肿瘤细胞。 2、化学致癌物质正是引起DNA损伤的物质。 3、癌基因转染正常细胞可转变为肿瘤细胞。
说明：遗传信息的变化是肿瘤发生的原因。
过程：
致癌因子（carcinogens）：环境的，内源的，……
相关基因（cancer-critical genes）的突变
第一节癌基因
癌基因的特点 3.当前普遍认为原癌基因的产物与细胞生长有关。 已证明rad基因在成纤维细胞、上皮细胞可促进细胞生长甚至 恶性转化，但对某些神经细胞起着抑制生长和促进分化的作用。 因此，原瘤基因或肿瘤基因的功能－促进生长还是促进分化， 依细胞的种类而差异。
二、癌基因的命名
通常根据逆转录病毒株及其转化细胞来命名 以三个斜体小写字母表示，如： src avian Rous sarcoma virus（鸡Rous肉瘤 病毒） erb avian erythroblastosis virus（鸡成红细 胞增多症病毒） sis simian sarcoma virus（猴肉瘤病毒）
全球恶性肿瘤的流行状况 2000年世界癌症发病1,006万人，死亡621 万人，现患2241万人。发病与死亡比10年 前增长约22%。
恶性肿瘤流行特征
（一）时间趋势 （二） 地区分布 （三） 人群分布
年龄 性别 种族 职业
表1 世界恶性肿瘤新病例（万）
地区
世界 发达国家 发展中国家 非洲 亚洲（日本） 亚洲（其他）
2.原癌基因(proto-oncogene):细胞基因组中处于不表达或 其表达不引起正常细胞发生恶性转化的癌基因称为原癌基 因。(正常细胞内未被激活的癌基因)
用于基因治疗的基因包括三大类
用于基因治疗的基因包括三大类。
第一类是正常基因，它是从健康人体内分离得到的，它可通过同源重组方式置换病变基因或依靠其表达产物弥补病变基因的生理功能，这些基因常用于治疗各种基因缺陷型遗传疾病如血友病、地中海贫血病等。
第二类是反义基因，它主要用于治疗获得性分子疾病，通过反义基因体内表达产物(RNA)或与病毒激活因子编码基因互补，或与肿瘤基因mRNA互补，从而阻断其表达。
第三类是自杀基因，这是一类编码能杀伤癌变细胞的酶蛋白基因，它们存在于病毒、细菌和真菌中，能将无毒的细胞代谢产物转变为有毒的化学物。
表达载体的构建是基因治疗成功与否的关键，理想的载体应该是滴度高、能感染大量的细胞、制备方便且重复性好、能定向进入目的细胞并整合到宿主染色体特异位点、能以附加体的形式稳定存在、转录单元有可调控的操纵元件、不含有能激发免疫反应的组分。
目前在基因治疗中使用的载体包括病毒型载体和非病毒型载体两类，病毒型载体包括腺病毒载体、痘苗病毒载体、单纯疱疹病毒载体和反转录病毒载体等，它是基因治疗中使用的主要载体；非病毒型载体包括脂质体载体和多聚阳离子载体等。
目前已建立多种适合基因治疗的基因转移方法。
常见的体内疗法中包括病毒颗粒直接注射法、重组DNA分子直接注射法、呼吸道吸入法、基因枪转移法和电穿孔法等。
体外疗法一般采用病毒转染法。
（1）肿瘤的基因治疗。
肿瘤的发生与细胞中染色体DNA结构的变化密切相关。
随着经济和环境等各种因素的影响，恶性肿瘤的发生率不断升高，而传统治疗方法的治愈率低、复发率和死亡率高。
随着对肿瘤发病机制的研究，越来越多的肿瘤相关基因被克隆。
因此，利用基因治疗的方法对肿瘤进行治疗已成为一种重要的选择。
目前对肿瘤的基因治疗主要采取以下策略，即抑癌基因治疗法、基因修饰瘤苗法、免疫基因治疗法和自杀基因治疗法。
反义癌基因治疗是通过封闭癌基因、抑制癌基因的过度表达而实现的。
利用反义癌基因与肿瘤细胞内癌基因mRNA等结合，减少癌基因的表达或调整癌基因表达的比例。
癌基因抑癌基因和生长因子
02
针对抑癌基因的治疗策略还可以通过抑制抑癌基因的突变来实现。例如，通过 使用分子诊断技术检测抑癌基因的突变，并使用相应的治疗方法抑制突变的发 生。
03
针对抑癌基因的治疗策略还可以通过改变抑癌基因的结构来实现。例如，通过 改变抑癌基因编码的蛋白质结构，从而增强其抑制肿瘤的作用。
针对生长因子的治疗策略
作用机制
直接作用
生长因子与细胞表面的受体结合，激活细胞内的信号转导通路，调节细胞的 增殖、分化和凋亡。
间接作用
通过与其他细胞因子的相互作用，调节细胞的生长、分化、凋亡和迁移。
与人类疾病的关系
01
02
正常生理状态下，生长因子在维持细 胞稳态和组织器官功能中发挥重要作 用。
但在某些情况下，生长因子的异常表 达或功能失调与肿瘤、糖尿病、心血 管疾病等的发生发展密切相关。
针对生长因子的治疗策略主要是通过 抑制生长因子的表达，从而抑制肿瘤 的生长和扩散。例如，使用抗体药物 抑制生长因子的表达，或者通过使用 小分子抑制剂抑制生长因子的活性。
针对生长因子的治疗策略还可以通过 阻断生长因子信号转导通路来实现。 例如，通过阻断生长因子与其受体的 相互作用，从而抑制肿瘤细胞的增殖 和生存。
癌基因可以通过合成和分泌生长因子来促 进细胞增殖和分化，还可以通过激活细胞 表面受体的方式促进细胞生长。
生长因子也可以通过调节癌基因的 表达和激活细胞内信号传导通路来 影响细胞的增殖和分化。
抑癌基因和生长因子的相互作用
抑癌基因和生长因子在细胞生长和分裂过程中起着协同作用。
抑癌基因可以调节细胞内信号传导通路和基因表达，从而抑制细胞的过度增殖和分化，而生长因子可 以通过激活细胞表面的受体来调节细胞的生长和分裂。
肿瘤基因治疗研究
肿瘤基因治疗研究随着分子生物的发展，肿瘤基因治疗实验研究和临床应用都有了很大的进步，这种治疗方法有望彻底改治愈肿瘤。
本文就肿瘤抑癌基因治疗，抑制肿瘤血管形成治疗，免疫基因治疗的策略，从其理论基础和相关实验研究进展进行了分析，并就肿瘤基因治疗的新途径，取得的主要成就，存在的问题及展望进行了综述。
标签：肿瘤；基因治疗多种疾病与基因的结构有或功能改变有关，因而萌生了从基因水平疾病的想法[1]，目前随着肿瘤的发病机制在基因水平上得以阐明，从而加快了肿瘤的基因治疗发展，肿瘤基因治疗包括很多治疗策略，这些策略可分为两类：免疫和分子途径。
1基因治疗的途径基因治疗有二种形式：①体细胞基因治疗[2]，正在广泛使用，②生殖细胞基因治疗，能引起遗传改变而受到限制。
基因治疗是以改变遗传物质为基础的DNA重组技术，需要将目的基因传递到细胞内，这一过程必须载体的协助才能达到目的，因此载体在基因的转移中担任重要角色。
随着免疫学的发展和基因技术研究的不断加深，结合病毒载体、免疫基因和转基因等方法在肿瘤的基因治疗中取得了许多成就，为肿瘤的治疗展现了广阔的应用前景。
2免疫基因治疗常用方法有：①细胞因子基因治疗：将某些细胞因子基因如IL-2、IL-4、IL-6、B7-1，GM CSF等转染肿瘤细胞后，增强机体对肿瘤细胞的免疫反应。
②肿瘤抗原基因免疫治疗：将某些肿瘤抗原基因如MHC基因等转染肿瘤细胞，增强肿瘤细胞免疫原性。
③反义基因治疗：应用反义核酸在转录和翻译水平，通过碱基互补原则封闭某些异常基因的表达，反义核酸被称为信息药物[3]。
④用抗体抑制癌基因的产物杀灭肿瘤细胞。
2.1肿瘤抑制基因治疗虽然已发现了多个抑癌基因，但早年和现代的细胞杂交，染色体转移，基因转染等功能性研究皆证明，纠正和恢复任何抑癌基因的缺陷，都有可能逆转细胞的致癌性。
这些研究在肺癌，肠癌，乳腺癌，鼻咽癌等多个肿瘤中得到了广泛的验证，并成为发展肿瘤抑制基因治疗肿瘤的理论根据。
癌基因、抑癌基因、生长因子
癌基因、抑癌基因和生长因子肿瘤的发生是由于细胞的增殖与分化失常所导致的恶性生长现象。
在正常情况下，细胞的增殖受到多种因素的调控，调控失衡可能引起异常的增殖和持续的分裂。
细胞的正常生长与增殖是由两大类基因来调控的，一类是正调节信号，促进细胞生长和增殖，并阻止其发生终未分化，调控失常时表现为肿瘤细胞的恶性生长，现已知多数癌基因（oncogene）起这一作用；另一类为负调节信号，抑制增殖，促进分化、成熟和衰老，最后调亡（apoptosis），抑癌基因（ancer suppressive gene，anti-oncogene）则在这方面发挥作用。
当这两类信号在细胞内产生的效应相互拮抗，维持平衡，对正常细胞的生长、增殖和衰亡进行精确地调控。
当这两类基因中任何一种或它们共同的变化，即有可能引起细胞增殖失控导致肿瘤的发生。
癌基因与抑癌基因的作用机制涉及基因表达调控及细胞分裂，分化过程。
这些生物学效应又与癌基因表达产物——类生长因子多肽及其受体有着极为密切的关系；癌基因可以编码类生长因子多肽及其受体分子，通过细胞内信息传递系统刺激细胞增殖。
由此可见，肿瘤的发生与癌基因、抑癌基因及生长因子三者的功能是密切相关的。
第一节癌基因癌基因最初的定义是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因。
它是细胞内总体遗传物质的组成部分，人们将这类存在于生物正常细胞基因组中的癌基因称为原癌基因（proto －oncogenes，pro－onc）或称细胞癌基因（Cellular－oncogene，c－onc）。
在正常情况下，这些基因处于静止或低表达的状态，不仅对细胞无害，而且对维持细胞正常功能具有重要作用；当其受到致癌因素作用被活化并发生异常时，则可导致细胞癌变。
癌基因的名称一般用3个斜体小写字母表示，如 myc、 ras、 src等。
一、病毒癌基因肿瘤病毒是一类能使敏感宿主产生肿瘤或使培养细胞转化成癌细胞的动物病毒，根据其核酸组成分为DNA病毒和RNA病毒（即逆转录病毒retrovirus）。
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肿瘤基因和肿瘤抑制因子
是与癌症密切相关的两个重要遗传元素。
肿瘤基因是一种能直接促进癌症发生
的基因，而肿瘤抑制因子则是抑制癌症细胞生长的基因。
在正常情况下，它们两者之间的平衡能够防止癌症的发生，但当它们之间的平衡被破坏后，癌症就会出现。
本文旨在深入探讨这两个重要的基因以及它们如何影响人类健康。
肿瘤基因，也被称为癌基因，是一种能够促进癌症发生的基因。
它们与正常基
因不同，因为它们含有突变，导致它们的功能被改变，使得它们在过多条件下促进细胞生长和分裂。
具有这些突变的肿瘤基因分为两类：第一类，调节细胞周期的基因；第二类，则控制细胞凋亡的基因。
其中，常见的调节细胞周期的肿瘤基因是Ras基因，这是一种重要的肿瘤基因，被发现在人类的许多不同癌症中。
Ras基因有三个不同类型：H-Ras，K-Ras和N-Ras，它们能够促进细胞分裂，但当突变时，能够一直向细胞发送分裂信号，导致
不受控制的分裂，从而引发癌症。
其他常见的肿瘤基因包括：p53、BRCA1和BRCA2等。
与肿瘤基因相对的是肿瘤抑制因子。
这些基因能够阻止癌症的发生。
它们的作
用在于控制和限制细胞周期，并在发现一些细胞有缺陷时启动细胞凋亡。
不幸的是，当肿瘤抑制因子的功能被改变时，会导致细胞失去凋亡功能，使得患者容易患上癌症。
现在已经知道，多种人类肿瘤都是因为肿瘤抑制基因被突变或者失活所引起的，例如，BRCA1和BRCA2基因突变与乳腺癌和卵巢癌有关。
目前，研究人员正在尝试利用的突变来识别癌症。
比如，肺癌患者常有一个叫
做EGFR突变的突变，而治疗药物伊沙匹隆就是靶向这种突变，能够抑制肿瘤的
生长和扩散。
而BRCA1和BRCA2基因的突变则被用来确定患者需要接受类似乳
腺切除手术的风险预测。
此外，也对新型肿瘤治疗的发展产生了影响。
目前，癌症治疗的主要方法之一是通过化疗或放疗杀死癌症细胞。
然而，由于化疗和放疗是对正常细胞和癌症细胞都有影响的，所以通常会导致副作用。
然而，如果将肿瘤基因和肿瘤抑制基因作为治疗的靶点，会减少对正常细胞的损伤，从而减少了化疗的副作用。
总之，是癌症研究中的重要遗传因素，它们与癌症的发生和发展密切相关。
尽管我们对其作用和机制的理解还相对较少，但随着技术的不断发展，将成为未来癌症研究和治疗领域的重要方向。