维生素B12(综述)

维生素B12中国居民膳食营养素参考摄入量（2013版）摘录维生素B12的化学名称为钴胺素（Cobal-amin），是一种预防和治疗恶性贫血的维生素。

20世纪30年代，美国内科医生Castle WB发现在正常人胃部可分离出一种“内因子”（Intrinsic Factor，IF），但在恶性贫血病患的胃分泌物中该因子缺失，患者食用动物的肝脏之后，能改善病情。

1948年美国学者Rickes和英国的Smith及Parker各自从肝脏中分离出一种具有控制恶性贫血效果的红色晶体物质，定名为维生素B12。

1963年英国生物化学家D.C.Hodgkin利用X射线确定其分子晶体结构。

1973年完成人工合成。

近年来有关人群维生素B12营养状况的研究引起重视，人群维生素B12的缺乏率为3%~29%（Bailey，2004）。

欧美国家人群血浆维生素B12水平存在明显的种族和性别差异，并且有随年龄增加逐渐下降的趋势（Russell et al.,2001；Stabler and Allen，2004）。

中国成年人群血浆维生素B12水平也存在明显的地区和性别差异，南方人群血浆维生素B12水平高于北方人群，女性高于男性（郝玲等，2004）。

2007~2008年中国四城市2002名2~7岁儿童维生素B12营养状况流行病学调查结果显示，研究人群血清维生素B12平均水平为755ng/L，维生素B12缺乏检出率为1.5%，边缘性缺乏检出率为3.2%（李宁等，2009）。

一、结构与理化性质维生素B12是一组含钴的类咕啉化合物。

其结构式系由4个还原性吡咯环相连结成一个称为咕啉（corrin）的大环，中心是一个钴元素。

维生素B12一般的药用形式是氢钴胺，其化学名为α-5,6-二甲基苯并咪唑-氰谷酰胺，其中的氰基（CN）可由其他基团代替，成为不同类型的钴胺素。

结构式如图11-4-1所示。

维生素B12为红色结晶，可溶于水，在PH值4.5~5.0的弱酸性条件下最稳定，强酸（PH ＜2）或碱性溶液中则分解。

遇热有一定程度的破坏，但快速高温消毒损失较小。

遇强光或紫外线易被破坏。

二、消化吸收和代谢食物中的维生素B12与蛋白质相结合，在胃内酸性环境中释放出游离钴胺素，游离钴胺素与壁细胞分泌的咕啉结合蛋白结合成R蛋白复合物。

在小肠中该复合物被胰蛋白酶分解，释放出游离钴胺素。

后者与胃黏膜细胞分泌的内因子（IF）结合成维生素B12-IF复合物，并与回肠黏膜上皮细胞的维生素B12-IF受体结合，使维生素B12再次游离并在回肠部被吸收。

游离钙和碳酸氢盐有利于维生素B12的吸收。

各种因素引起胃酸过少，胰蛋白酶分解不足及回肠疾病均可降低维生素B12的吸收率（Hambidge，2010）。

蛋、肉和鱼中的维生素B12有25%~65%被吸收（Russell et al.,2001；Stabler and Allen，2004）。

健康成人膳食维生素B12的吸收率约为50%（IOM，1998）。

维生素B12进入血循环后，与血浆蛋白结合为维生素B12运输蛋白，包括钴胺传递蛋白Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ（Transcobalamin Ⅰ，TCI，Transc-balaminⅡ，TCⅡ，Transco-balaminⅢ，TCⅢ）。

TCⅡ是维生素B12主要转运蛋白，将维生素B12运输至细胞表面具有TCⅡ-维生素B12特异受体的组织，如肝、肾、骨髓、红细胞、胎盘等，通过受体介导胞吞作用进入细胞，在细胞内与转运蛋白分离后参与体内代谢反应。

体内维生素B12的储存量为2~3mg，其中约50%储存于肝脏（Carmel，2006）。

每日有小量的维生素B12分泌入胆汁，维生素B12的肝肠环对其重复利用和体内稳定十分重要，正常情况下约有一半可被重吸收。

维生素B12主要从粪便排出，此外通过皮肤和肾脏也有丢失。

每日丢失量为储存量的0.1%~0.2%（IOM，1998；Carmel，2006）。

三、生理功能维生素B12在体内以甲基B12（甲基钴胺素）和辅酶B12（5-脱氧腺苷钴胺素）两种辅酶形式存在并参与生化反应。

（一）甲基转移酶的辅酶作为甲基转移酶的辅助因子参与蛋氨酸、胸腺嘧啶的体内合成，从而促进蛋白质和核酸的生物合成。

例如甲基B12作为蛋氨酸合成酶的辅助因子，从5-甲基四氢叶酸获得甲基后转而供给同型半胱氨酸，并在蛋氨酸合成酶的作用下合成蛋氨酸。

（二）参与甲基丙二酸-琥珀酸异构化过程体内代谢过程中，由甲基丙二酰辅酶A转变成琥珀酰辅酶A的反应需要辅酶B12参与。

当维生素B12缺乏时，此反应不能进行，导致血清中甲基丙二酸堆积，尿中甲基丙二酸排出量增多。

四、缺乏与过量的危害（一）缺乏维生素B12缺乏症并不罕见，其对健康的影响，特别是对老年人的影响越来越引起重视（Loikas et al.,2007）。

素食者、母亲为素食者的婴幼儿和老年人是维生素B12缺乏的高危人群（Assantachai and Lekhakula，2007；Clarke et al.,2004）。

膳食摄入不足；各种因素引起胃酸过少；胰蛋白酶分泌不足；回肠疾病及血清全转钴胺素Ⅱ运输蛋白合成减少等均可导致维生素B12吸收减少，进而导致维生素B12缺乏。

有研究表明常染色体隐性遗传病造成的先天性维生素B12转运及代谢异常也会导致维生素B12缺乏（Robert，2003）。

1.巨幼红细胞贫血维生素B12参与细胞的核酸代谢，为造血过程所必需。

维生素B12缺乏时，5-甲基四氢叶酸脱甲基转变成四氢叶酸的反应不能进行，进而引起合成胸腺嘧啶所需的5,10-亚甲基四氧叶酸形成不足，以致红细胞中DNA合成障碍，诱发巨幼红细胞贫血。

2.神经系统损害维生素B12缺乏可引起斑状或弥漫性的神经脱髓鞘，这种进行性的神经病变起始于末梢神经，逐渐向中心发展累及脊髓和大脑，形成亚急性复合变性，出现精神抑郁、记忆力下降、四肢震颤等神经症状（Smith and Refsum，2009；Black，2008）。

有研究认为维生素B12引起的神经系统损害是由于甲基维生素B12不足导致蛋氨酸和S-腺苷蛋氨酸合成障碍所致，甲基的传递活性被认为是神经系统发挥正常功能的基础。

3.引起高同型半胱氨酸血症维生素B12缺乏与叶酸缺乏一样可引起高同型半胱氨酸血症，维生素B12缺乏导致同型半胱氨酸不能转变为蛋氨酸而在血液中堆积。

高同型半胱氨酸血症不仅是心血管疾病的危险因素，还可对脑细胞产生毒性作用而造成神经系统损害。

有研究显示维生素B12缺乏可能与阿尔兹海默病、抑郁症、衰老和认知能力下降等疾病的发生或疾病的严重程度有关，但目前尚无定论（Stabler and Allen，2004；Robert，2003）。

（二）过量迄今未见从食物或补充剂中摄入过量维生素B12有害人体健康的报告（IOM，1998；EFSA，2006）。

长期给恶性贫血患者口服或肌注维生素B12量高达1~5ng/d未观察到有害作用（IOM，1998；SCF，2006）。

曾有报告提到一例痤疮患者可能与注射维生素B12有关（Hathcock，2004）。

五、营养状况评价（1）血清全转钴胺素Ⅱ反映维生素B12负平衡的早期指标。

HoloTCⅡ是把维生素B12释放到所有DNA合成细胞的循环蛋白质，约含血清维生素B12的20%，在血清中半衰期仅6min，因而维生素B12肠道吸收停止后1周内即可降到正常水平以下（Herbert，1987）。

一般以血清holo TCⅡ水平≤29.6pmol/L（40pg/L)可定为维生素B12负平衡（Clarke et al.,2007；Carmel，2002）。

（2）血清全结合咕啉（维生素B12结合咕啉）结合咕啉是循环中维生素B12的储存蛋白质，约含血清维生素B12的80%。

血清全结合咕啉与肝脏维生素B12的储存相平衡，当结合咕啉≤110pmol/L（150pg/mL）时表示肝脏维生素B12储存缺乏，进入维生素B12缺乏的第二期。

（3）脱氧尿嘧啶抑制试验用于维生素B12缺乏的第三期，及生化改变的评价。

当骨髓细胞或淋巴细胞的DNA合成降低时该实验出现异常。

（4）血清维生素B12浓度这是一个反映体内储存的指标，目前大多数实验室把传统的120！180pmol/L界值范围定义为正常。

（5）血清同型半氨酸及甲基丙二酸在维生素B12缺乏时其含量增高。

六、膳食维生素B12参考摄入量（一）推荐摄入量（适宜摄入量）1.成人国外维生素B12需要量研究大多是通过给维生素B12缺乏患者（恶性贫血）肌肉注射不同剂量的维生素B125，以血液学特性和能适当维持血清维生素B12浓度为基础计算出来的。

Darby等对恶性贫血患者肌肉注射不同剂量的B12，观察发现一半患者达到维持最大红细胞生成的B12肌注计量是1.4ug/d。

其他一些对恶性贫血患者的短期或长期试验也得到相近结果。

对若干B12摄入较低（0.3~1.5ug/d）者的调查也提示B12至少需要1.5ug/d。

因此，视1.5ug/d为患者的平均需要量。

由于恶性贫血患者借助内因子在肠道吸收维生素B12时不能充分发挥功能，不能重新吸收排泄到胆汁中的维生素B12，可使维生素B12损失量达0.5ug/d左右，因此推算有正常肠道吸收能力的健康成年人需要量时，应减去其损失量，即1.0ug/d，并用吸收率（50%）校正，得到男女成人维生素B12的EAR＝（1.5-0.5）/0.50＝2.0ug/d。

设CV＝10%，得到RNI＝2.4ug/d（IOM，1998）。

需要量的测定还可采用要因加算法，即要补偿维生素B12丢失所需的膳食维生素B12摄入量，也即膳食维生素B12需要量＝维生素B12日丢失量/维生素B12吸收率。

法国2001年和荷兰2003年用要因加算法分别计算出膳食维生素B12需要量为2.0ug/d（Doets et al.,2013）。

如果我们使用文献中较认可的数据计算（IOM，1998；Doets et al.,2013）即用维生素B12身体储存量平均范围1060~3900mg、维生素B12每日丢失身体储存量0.1%~0.2%和食物吸收率50%计算，则膳食维生素B12需要量粗略地在2~16ug/d范围。

测定维生素B12需要量的较理想方法是给低维生素B12状态受试者补充不同剂量维生素B12，以达到正常状态的日摄入量作为需要量数值。

Dullemeijer等（2013）对2010年前发表的健康人群所有随机对照试验、前瞻性队列研究、病例-对照研究和横断面研究中有关膳食维生素B12摄入量和维生素B12状态（血清或血浆维生素B12、甲基丙二酸（MMA）、血清全转钴胺素等）关系进行了剂量-反映关系的明确切点水平，也即未能得到可接受的维生素B12需要量数值（Doets et al.,2013）。