生物制药工艺学
生物制药工艺学5章生物制药工艺学
优先选择技术成熟、性能稳定、操作简便、维护方便的设备，同时要考虑设备的 可扩展性和升级潜力。
车间布局规划原则和实例展示
车间布局规划原则
遵循工艺流程顺畅、物料搬运便捷、空间利用高效、安全卫 生等原则进行车间布局规划。
实例展示
以某生物制药企业的生产车间为例，展示如何根据生产工艺 流程、设备尺寸和产能等因素，合理规划车间布局，包括设 备摆放、物料存放、人员流动等方面的设计。
前景展望
随着科技的进步和生物医药需求的增长，生物制药产业将继续保持快速发展的势头。未来 ，生物制药将在疾病治疗、预防保健、农业、环保等领域发挥更大的作用，为人类健康和 生活质量的提高做出更大的贡献。
02 原料选择与预处理
原料来源及选择原则
动物源原料
选择健康、无疾病、品种明确的动物，确保 原料的安全性和有效性。
资源管理
合理配置人力、物力、财力等资源， 确保质量管理体系的顺利运行。
质量管理体系实施过程监控和持续改进方法论述
过程监控
建立过程监控机制，对关键过程进行实时监控，确保过程稳定和 受控。
数据分析
运用统计技术对数据进行分析，识别过程中的问题和改进机会。
持续改进
采用PDCA循环等方法，对过程进行持续改进，提高过程效率和 质量。
设备维护和保养制度建立
设备维护和保养的重要性
设备是生物制药生产的核心，良好的维护和保养制度能够确保设备稳定运行，延长设备使用寿命，减少故障停机 时间，提高生产效率。
设备维护和保养制度建立
制定详细的设备维护和保养计划，明确维护周期、保养内容和责任人；建立设备维护档案，记录设备维护历史和 故障处理情况；定期对设备进行预防性维护和保养，确保设备处于良好状态。
生物制药工艺学
第一章绪论1. 生物药物：以生物材料为原料或用生物技术、方法制造的药物。
2. 简述生物制药的发展历程及每个时期的代表产品。
1929年，英国的细菌学家弗莱明发现了青霉素。
1944年，美国的放线菌专家瓦克斯曼发现链霉素。
20世纪50年代，维生素、氨基酸、酶制剂等生物药物发酵迅速发展。
20世纪60年代，抗肿瘤维生素、抗病毒维生素、抗虫维生素和农牧业用抗生素等发展迅速。
20世纪70年代，维生素C“两步发酵法”领先国际，生物技术发展迅速。
20世纪80年代，生物技术发展迅速，形成了一个以基因工程为主导，细胞工程、酶工程、发酵工程为中心的现代生物技术体系。
主要的生物技术包括：重组DNA技术、原生质体制备与原生质体融合技术、突变生物合成、组合生物合成、选择性生物催化合成、代谢途径工程、基因工程疫苗、单克隆抗体、组织培养技术、基因治疗等。
3. 生物制药工艺的改进与创新体现在哪些方面。
（1）微生物培养技术的发展发酵生产由最初的表面培养法发展到深层培养法，生产力大大提高。
微生物培养方式有补料发酵、连续发酵、固体发酵、高密度发酵（2）发酵控制技术的发展各种发酵参数（如温度、搅拌转动、通气量、灌压等）从最初的人工测量与控制，发展到自动化仪表测量与控制，再到目前的计算机控制（3）生物反应器制造技术的发展（4）分离纯化技术的发展在生物药物生产中，提取和精制是最终获得商业产品的重要环节，也是生物制药产业核心技术之一。
4. 生物制药行业现行的分离纯化技术分类。
基于溶解度差异的分离纯化技术、基于分子大小差异的分离纯化技术、基于选择性吸附差异的分离纯化技术、基于电荷不同的分离技术、基于对配体亲和力差异的分离技术。
5. 生物制药产品的分类（1）微生物发酵产物（种类最多）①微生物菌体药物：传统的菌体药物有酵母菌体、单细胞蛋白，新型有灵芝、冬虫夏草菌、茯苓菌、香菇、猴头菇等②微生物酶制剂：如从动物胃膜和胰腺中提取蛋白酶、从植物麦芽中提取淀粉酶等③酶活调节剂：包括酶的抑制剂与酶的激活剂，如用于治疗糖尿病和单纯性肥胖的α-糖苷酶抑制剂（阿卡波糖、米格列醇）；用于治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的胆固醇合成酶抑制剂（洛伐他汀、辛伐他汀）④微生物代谢产物：初级代谢产物包括氨基酸、蛋白质、核苷酸、核酸、酶类、糖类、脂类等；次级代谢产物包括抗生素、色素、生物碱、酶的抑制剂、植物生长素等。
生物制药工艺学 2工艺基础
僧袍芋螺
海鞘来源的抗癌肽 Didemnin B
Didemnin B是一种由7个氨基酸和2个羧 酸组成的带有分枝的环缩肽,既能抑制蛋 白质的合成,也能抑制DNA、RNA的合 成,对黑色素瘤B16细胞周期作用的研究 表明,它可杀伤各期细胞,尤以G1至S期细 胞敏感 ，它可快速完全介导HL-60细胞 凋亡。目前Didemin B已能够人工全合 成,该药完成了临床Ⅱ期实验,最有希望 开发成治疗癌症的新药。此外第二代 didemnins-脱氢didemnins B(aplidine)现 也已进入临床实验。
流体 CO2 SO2 N2O 水 氨 苯 甲苯 甲醇 乙烷 丙烷 丁烷 戊烷 乙烯
临界温度（℃） 31.06 157.6 36.5 374.3 132.4 288.9 318.5 240.5 —88.7 —42.1 10.0 36.7 9.9
临界压力（105Pa） 73.9 79.8 72.7 224.0 114.3 49.5 41.6 81.0 49.4 43.2 38.5 34.2 51.9
第二章 生物制药工艺技术基础
Basis of biopharmaceutical technology
第一节生物制药工艺技术基础
天然生化药物：
以人体、动物、植物、微生物和海洋生物为原料， 应用生物化学的原理、方法与生物分离工程技术加 工制造的一大类天然生物药物。
生物制药的主要流程： 生物材料的获得——生物活性物质的提取— —有效成分的分离纯化—— 后处理及制剂
反胶束相
混合器1 分离器1
进料 前萃取
混合器2
出料
分离器2
后萃取
应用
（一）蛋白质类药物 如蛋白酶、脂肪酶等
（二）、氨基酸 亲水性不同,疏水氨基酸主要在反胶束界面;亲 水性氨基酸在反胶束内部极性水中
生物制药工艺学(王徐整理版)
一、名词解释1、生物药物：生物药物是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，综合利用物理学、化学、生物化学、生物技术和药学等学科的原理和方法，利用生物体、生物组织、细胞、体液等制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品。
2、诱变育种：是利用物理或化学诱变剂处理均匀分散的微生物细菌群体，促进其突变率大幅度提高，然后采用简便、高效的筛选方法，从中选出少数具有优良性状的突变菌株。
3、盐析法：是利用各种生物分子在浓盐溶液中溶解度的差异，通过向溶液中引入一定数量的中性盐，使目的物或杂蛋白以沉淀析出，达到纯化目的的方法。
4、吸附法：指利用吸附作用，将样品中的生物活性物质或杂质吸附于适当的吸附剂上，利用吸附剂对活性物质和杂质间吸附能力的差异，使目的物和其它物质分离，达到浓缩和提纯目的的方法。
5、生物转化：是指外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。
生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制。
6、双水相萃取：不同的高分子溶液相互混合可产生两相或多相系统，利用物质在互不相容的两水相间分配系数的差异来进行萃取的方法。
7、生物分离技术：从动植物或者微生物的有机体或者器官、生物工程产物及其生物化学产品中提取、分离、纯化有用物质的技术过程。
也称生物工程下游技术。
8、絮凝：在某些高分子絮凝剂存在下，在悬浮粒子之间产生架桥作用使胶粒形成大的絮凝团的过程。
9、相对离心力：由于各种离心机转子的半径或者离心管至旋转轴中心的距离不同，离心力而受变化，相对离心力就是实际离心场转化为重力加速度的倍数。
10、亲和吸附剂：由载体及配基偶联构成，在亲和层析中起可逆结合的特异性物质称为配基，与配基结合的层析介质称为载体。
11、细胞破碎：是指利用外力破坏细胞膜和细胞壁，使细胞内容物包括目的产物成分释放出来的技术，是分离纯化细胞内合成的非分泌型生化物质（产品）的基础。
12、亲和层析：在生物分子中有些分子的特定结构部位能够同其他分子相互识别并结合，这种结合既是特异的，又是可逆的，改变条件可以使这种结合解除。
生物制药工艺学
生物制药工艺学生物药物:是利用生物体、生物组织、细胞或其成分，综合应用生物学、生物化学与分子生物学、微生物学与免疫学、物理化学与工程学和药学的原理与方法加工制造而成的一大类用于预防、诊断、治疗和康复保健的制品。
生物药物四大类型:?基因重组多肽、蛋白类治疗剂?基因药物?天然生物药物?合成与部分合成的生物药物3、生物技术制药是运用现代生物技术(包括基因工程、细胞工程、酶工程及发酵工程)，尤其是重组DNA技术和单克隆抗体技术，生产多肽、蛋白质、激素和酶类药物以及疫苗、单抗和细胞因子类药物等。
4、生物技术药物理化性质:?生物材料中的有效物质含量低，杂质种类多且含量相对较高?生物活性物质组成结构复杂，稳定性差?生物材料易染菌，腐败?生物药物制剂有特殊要求 1、生物活性物质提取方法:?酸碱盐水溶液提取法?表面活性剂提取法与反胶束提取法?有机溶剂提取?双水相萃取?超临界萃取技术。
2、生物活性物质浓缩与干燥方法:?盐析浓缩?有机溶剂沉淀浓缩?用葡聚糖凝胶浓缩?用聚乙二醇浓缩?超滤浓缩?真空减压浓缩与薄膜浓缩3干燥常用的方法有膜式干燥、气流干燥、减压干燥4、菌种保存法:?斜面低温保存法、?液体石蜡封藏法、?冷冻干躁保藏法、?液氮超低温保藏法、?甘油冷冻保藏法、?其他干燥保藏法。
5、固化酶是指借助与物理和化学的方法把酶束缚在一定空间内并具有催化活性的酶制剂酶的固定化方法:吸附法、包埋法、交联法、共价键结合法1、细胞培养液的预处理:?细胞及蛋白质的处理，包括加入凝聚剂、加入絮凝剂、变性沉淀、吸附、等电点沉淀以及加入各种沉淀剂;?多糖的去除;?高价金属离子的去除，包括离子交换法和沉淀法。
2、细胞破碎方法:机械法(匀浆法、珠磨法、超声法);物理法(干燥法、冻融法、渗透压冲击法);化学法(化学试剂处理、制成丙酮粉、酶解法)生物法(酶解法组织自溶法)3、生物大分子分离纯化原理，1根据分子形状和大小不同进行分离如差速离心2根据分子电离性质差异分离如电泳法3根据分子极性大小及溶解度不同分离如溶剂提取法盐析法，4根据物质吸附性质不同如吸附层析法5根据配体特异性如亲和层析法1、料液与萃取剂接触后，料液中的溶质向萃取剂转移的过程称为萃取，达到萃取平衡后，大部分溶质转移到萃取剂中，这种含有溶质的萃取剂溶液叫做萃取液，而被萃取出溶质的料液称为萃余液 2、影响萃取的因素:?乳化和破乳化?PH ?温度和萃取时间?盐析作用的影响?溶剂的种类、用量及萃取方式的选择3、双水相萃取法是不同的高分子溶液相互混合可产生两相或多相系统，利用物质在互不相容的两水相间分配系数的差异来进行萃取的方法4、影响双水相萃取因素:?成相高聚物的分子量?成相聚合物的浓度(界面张力)?电化学分配(盐类的影响)?疏水效应?温度及其他因素6超临界萃取操作方法:恒温萃取，恒压萃取，吸附法。
生物制药工艺学19章生物制药工艺学
生物药物的合成途径
生物药物的合成途径是指利用生物技 术手段，通过微生物发酵、细胞培养、 基因工程等技术手段生产生物药物的 过程。了解生物药物的合成途径有助 于更好地掌握其生产工艺和质量控制。
生物制药工艺学19章
目
CONTENCT
录
• 生物制药工艺学概述 • 生物制药工艺学的基本原理 • 生物制药工艺学的主要技术 • 生物制药工艺学的生产实践 • 生物制药工艺学的未来展望
01
生物制药工艺学概述
定义与特点
定义
生物制药工艺学是一门研究利用生物技术制备药物的方法和过程 的学科。
特点
生物制药工艺学具有高度专业化和技术密集型的特点，涉及生物 学、化学、药理学等多个领域的知识。
生物制药工艺学与其他学科的交叉融合
生物制药工艺学与化学工程的交叉融合
在生物制药工艺中，涉及到大量的化学反应和分离过程，需要应用化学工程的理论和技术 。例如，在抗体药物的制备中，需要用到蛋白质分离和纯化技术，这些技术就涉及到物理 化学和传递过程的理论。
生物制药工艺学与数学的交叉融合
在生物制药工艺中，需要用到大量的数学模型和计算方法，如反应动力学模型、过程控制 模型等。这些数学模型的建立和应用，将极大地提高生物制药工艺的预测和控制能力。
生物制药工艺学的应用领域
01
02
03
04
疾病治疗药物
生物制药工艺学在开发治疗癌 症、心血管疾病、神经系统疾 病等重大疾病的创新药物方面 发挥着重要作用。
疫苗研发
通过生物制药工艺学的方法， 可以研发针对传染病病原体的 疫苗，提高人类健康水平。
生物制药工艺学课件
基因突变与蛋白质改造
通过基因工程技术对蛋白质进行定点 突变，以改善其功能或提高其稳定性 。
基因治疗
利用基因工程技术将正常基因导入病 变细胞，以纠正或补偿缺陷基因。
基因诊断
利用基因工程技术检测基因突变、单 基因遗传病和多基因疾病，为疾病的 预防和诊断提供依据。
细胞工程技术
细胞培养技术
通过细胞培养技术实现细胞的 大量扩增和生产，用于药物筛
采用先进的分离和纯化技术，如超滤、纳滤、色谱等，降低下游 处理的成本。
基因工程菌的高密度培养
通过优化培养条件，实现基因工程菌的高密度培养，提高单位体积 内的产物产量，降低生产成本。
副产物利用和废物处理
通过合理利用副产物和有效处理废物，降低生产过程中的能耗和物 耗，从而降低生产成本。
05
CATALOGUE
特点
以生物技术为基础，涉及微生物、细胞、酶等生物活性物质的利用，具有高度 专业化和技术密集型的特点。
生物制药工艺学的应用领域
01
02
03
04
抗生素生产
利用微生物发酵技术生产抗生 素等药物。
疫苗制备
利用微生物或细胞培养技术制 备疫苗。
重组蛋白质药物
利用基因工程技术重组蛋白质 并生产药物。
基因治疗
利用基因工程技术治疗遗传性 疾病和癌症等疾病。
生物制药工艺学课件
CATALOGUE
目 录
• 生物制药工艺学概述 • 生物制药工艺流程 • 生物制药工艺中的关键技术 • 生物制药工艺的优化与改进 • 生物制药工艺的法规与伦理问题
01
CATALOGUE
生物制药工艺学概述
生物制药工艺学Leabharlann 定义与特点定义生物制药工艺学是一门研究利用生物技术制备药物的方法和过程的学科。
生物制药学——第二章 生物制药工艺学基础
一、生物材料与生化活性物质
（一）生物制药的生物材料来源
生物资源：主要有动物、植物、微生物的组织、器 官、细胞与代谢产物。
开发新途径： 动植物细胞培养、微生物发酵、 基因工程、细胞工程、酶工程等。
一、生物材料与生化活性物质
红霉素 杀念珠菌素 Bialaphos FK506
（约8700种）
放线菌产生的多种多样的次生代谢产物
Hygromycin B
Kanamycin B
Rifamycin SV
Cephamycin C
Erythromycin streptomycin
Spinosyn A
Abamectin
Validamycin A
人源性生化药物 动物生化药物 植物生化药物 微生物源生化药物 海洋生物生化药物
生化制药的六个阶段：
1.原料的选择和预处理 2.原料的粉碎 3.提取：
从原料中经溶剂分离有效成分，制成粗品的工艺过程。 4.纯化：
粗制品经盐析、有机溶剂沉淀、吸附、层析、 透析、超 离心 、膜分离、结晶等步骤进行精制的工艺过程。 5.浓缩、干燥及保存 6.制剂：
生化成分：氨基酸、蛋白质、酶、激素、糖类、 脂类、维生素等。
新的有效生物药物逐年增加：天花粉蛋白、木瓜 蛋白酶、天麻多糖等。
5、微生物—细菌
常用细菌发酵法生产乳酸、醋酸、丙酮、丁醇。主 要发展领域有： （1）氨基酸：
利用微生物酶可转化对应的α酮酸或羟基酸产生 氨基酸。 （2）有机酸：柠檬酸、苹果酸、乳酸
生物材料来源
1、动物脏器 2、血液、分泌物和其他代谢产物 3、海洋生物 4、植物 5、微生物
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生物制药工艺学
一、离心技术
1. 制备超离心三种转子P318
2. 制备超离心三种离心方法P320
3. 沉降速度和沉降系数 P328 ①沉降速度：
即在离心力作用下，物质粒子于单位时间内沿离心力方向移动的距离。
②沉降系数：
即物质粒子在单位离心场中的沉降速度，量纲为秒。
一般所说沉降系数为S 20,w 。
4. 分析超离心的两种方法 P331 Svedberg 方程式：
测分子量实质是用不同方法测其沉降速度。
原理
测量量
沉降速度法
根据沉降速度测出沉降系数以推出分子量。
界面位移量与离心时间。
沉降平衡法
特定平衡下,离心力与扩散力平衡，液面浓度为0，
池底浓度为2c 。
任意两位移处的浓度。
5. 超离心的其他两种应用P334
①对生物大分子的均一性估计；
②生物分子形状、大小及水合度的判断。
二、膜分离技术
1. 各向同性膜与各项异性膜P341
①各向同性膜：厚度大，孔隙为圆柱体。
流速低，易堵塞。
②各向异性膜：1）正反两面结构不同：功能层是孔径一定、薄的“皮肤层”，支
持层为孔隙大得多、更厚的海绵层；
2）喇叭口滤膜，孔隙为圆台形。
2. 截留分子量P343
分子量截留值是指阻留率达90%以上的最小被截留物质的分子量。
3. 浓差极化现象P346
超滤是在外压作用下进行的。
外源压力迫使分子量较小的溶质通过薄膜，大分子被截留在膜表面，并逐渐形成浓度梯度，产生浓差极化现象。
✘害处：引起流速下降、影响膜的选择透过性。
✔解决方法：振动、搅拌、错流、切流等技术。
4. 五种微孔滤膜P355
5. 三种测微孔滤膜孔径的方法P356
6. 微孔滤膜的应用P361
①mRNA的测定以及纯化：
使用硝酸纤维膜吸附与mRNA配对的DNA单链，然后将放射性mRNA样品溶液过膜使目的mRNA与DNA单链配对结合。
最后洗涤游离RNA，并用胰核糖核酸酶处理除去残留RNA。
②环状DNA的纯化
环状DNA链打开后，变为一条环状链和一条单链。
用硝酸纤维膜结合单链，而环状链过膜，即可纯化得到环状单链DNA。
三、制备型高效液相色谱
1. 柱色谱相关参数P365
①分离度R s
用来表示两组分间分离程度，为两组分保留值之差与峰宽之和的一半之比。
②理论塔板数N
理论塔板数越高，柱效能越高。
③容量因子k’
溶质在固定相中的总摩尔数与流动相中的总摩尔数之比。
对于一定的柱子、溶剂和分离温度，样品容量足够小时，k’是一个常数。
④选择因子α
表示柱子对难分离物质对的选择性的好坏。
2. 分离条件最佳化P368
未过载前，α、k’都是常数，N主要受流速u影响；
过载后，α、k’、N都随过载加剧而减小，而受u的影响变小。
所以过载后主要靠增加柱长来提高柱效，而流速u可以尽可能的高来提高单位的产量。
3. 制备型HPLC经常遇到的三种情况P368
①待分离的成分呈单一主峰：
分析分离→增加分离度→负荷极限（少量高纯度）→过载收集产品（大量纯物质）②两个或更多的主要成分
过载→中心切割两峰的组分→快速除杂→平衡到最初恒溶剂状态→再次分离
③待分离的成分含量较少
负载极限获得分离最佳化条件→柱过载富集→分部收集预期范围的组分→选择其中含量高的浓缩后再分离
4. 制备型HPLC常用检测系统P375
紫外检测器（UV）：高灵敏度
示差折射检测器（RI）：低灵敏度，更适合制备型HPLC
荧光检测器
5. 制备型HPLC的应用P378
*肽的保留时间可用氨基酸及其残基的保留常数之和来预测。
四、生化药物制造工艺
1. 氨基酸类药物的制造方法 P391 ①水解法
优点
缺点
酸水解法 ✔迅速而彻底
✔无消旋作用 ✔工业上多采用此法
✘色氨酸被全部破坏，丝氨酸、酪氨酸被部分破坏
✘产生大量废酸破坏环境 碱水解法 ✔迅速彻底
✔色氨酸不被破坏
✘产生消旋作用
✘含羟基和巯基的氨基酸全部被破坏 ✘工业上多不采用
酶水解法 ✔反应条件温和，无需特殊
设备
✔氨基酸不被破坏 ✔无消旋作用
✘水解不彻底，还有较多多肽类 ✘工业上多不采用
②发酵法 ③酶转化法
制备L-天冬氨酸和L-丙氨酸：
④化学合成法
2. 氨基酸输液P400
多种结晶L-氨基酸按特定比例混合制成的静脉内输注液称为氨基酸输液。
总体E/N在1: 1~1: 3之间。
输液中通常加入山梨醇或木糖醇。
木糖醇无变色反应，人体利用它又与胰岛素无关。
3. 分离纯化早期使用方法的选择P411
早期分离方法的选择原则是以低分辨率、负荷量较大者为合适。
4. 多肽的化学合成P416
一般合成方向：C→N
5. 胰岛素P425
①结构：
胰岛素氨基酸数
A链21
B链30
A链、B链之间有两个二硫键，A链本身还有一个二硫键。
酶促半合成法：用胰蛋白酶的氨酰转移功能，将猪胰岛素B30位的丙氨酸转变成苏氨酸即得人胰岛素。
②工艺路线：
6. 用酶解法、发酵法和半合成法制备核苷酸P442
①酶解法：
②发酵法生产肌苷酸：
7. 酶分离和纯化工作中的注意事项P471
①防止酶蛋白变性
②防止辅助因子流失
③防止酶被蛋白水解酶降解
8. 溶菌酶P488
溶菌酶为结合酶。
9. 黏多糖 P504
①动物来源含有氨基己糖的多糖称为黏多糖，又称糖胺聚糖。
黏多糖中多含有糖醛酸、硫酸化的糖残基，故又称酸性黏多糖。
②多糖纯化： 目标特性 原理
试剂
乙醇沉淀法 改变溶液极性，降低多糖溶解度；加盐如醋酸盐助沉淀
乙醇+醋酸盐 多级沉淀法 用不同有机溶剂沉淀不同分子量的多糖
乙醇、丙酮、乙醚 季铵盐络合法 酸性黏多糖带负电，与带正电的季铵盐离子产生络合物
CTAB + CPC 阴离子交换层析法 酸性黏多糖带负电，可用阴离子交换树脂吸附
DEAE 凝胶过滤法
根据分子量大小不同分离
Sephadex G 、Sepharose 6B 、Sephacryl S
10. 肝素 P514
N-硫酸基与抗凝血作用密切相关。
肝素与碱性染料如天青A 反应，可使染料光吸收往短波方向移动，如天青A 在pH3.5时特征吸收峰为620nm ，结合肝素后移向505~515nm ，在此波长下光吸收值增加与肝素浓度成正比。
五、微生物药物制造工艺
1. 抗生素分类P572
①按作用机制分类：
②按化学结构分类：
2. 青霉素P580
青霉素在水溶液中极易被破坏而失活，温度升高或在酸性、碱性条件下分解更快。
提炼过程应在低温、快速、严格控制pH下进行。
产青霉素菌：绿色丝状菌、白孢子球状菌。
滤液萃取到醋酸丁酯时，pH2.0~2.5；反萃取到水相时，pH6.8~7.2。
与某些金属或有机胺结合成盐后，由于极性增大，溶解度大大减小而自溶剂析出。
3. 环孢菌素P596
免疫抑制剂，环孢菌素A的出现大大增加了器官移植的成功率。
4. 克拉维酸P599
与青霉素等β-内酰胺类抗生素具有很好的协同作用。
5. 洛伐他丁P600
洛伐他丁为第一个上市的HMG-CoA还原酶抑制剂。
六、生物制品制造工艺
1. 生物制品P601
生物制品是应用普通的或通过基因工程、细胞工程、蛋白质工程、发酵工程获得的微生物、细胞和动物或人源的组织、液体等生物材料，制备的用于预防、治疗、诊断人类疾病的药品。
2. 活疫苗与死疫苗P606
3. 毒种的选择和减活P608
①毒种必需持有特定的抗原性；
②毒种应有典型的形态和感染特定组织的特性，并能在传代中长期保持；
③毒种在特定组织中能大量增殖；
④毒种不会在人工增殖中产生神经毒素或其他毒素；
⑤毒种在传代中不会出现恢复原致病力的现象；
⑥分离毒种和形成毒株的全过程中不能被其他病毒污染，需要持续保持历史记录。
4. 菌种的选择P612
①该菌种需有一定的抗原性，能在机体内引发特定的免疫反应；
②该菌种具有典型的形态、培养特性，并能长期保持；
③该菌种能在人工培养基上大量增殖；
④如系制备死菌菌苗，菌种需在培养过程中产生较小毒性；
⑤如系制备活菌苗，菌种在培养过程中不能出现毒性恢复；
⑥如系制备类毒素，菌种在培养过程中应能产生大量典型类毒素。
5. 杀菌、灭活和脱毒情况检查P615
①无菌试验（死菌苗）
②活毒检查（灭活疫苗）
③解毒试验（脱毒类毒素）
七、基因治疗与基因药物
1. 基因治疗与基因药物P632
所谓基因治疗就是将具有治疗意义的基因重组进真核表达载体，直接转移到人体中，表达具有治疗作用的多肽和蛋白质，以达到治疗疾病的目的。
用于基因治疗的核酸等就称为基因药物。
2. 存在的问题与发展P641。