药剂学第四章微粒分散系理论
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第一章绪论1.药剂学：研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制及合理使用的综合性应用技术科学2.剂型：为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，称为药物剂型，简称剂型(Dosage form)3.制剂：为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种，称为药物制剂，简称药剂学任务：是研究将药物制成适于临床应用的剂型，并能批量生产安全、有效、稳定的制剂，以满足医疗卫生的需要。
药物剂型的重要性：改变药物作用性质，降低或消除药物的毒副作用，调节药物作用速度，靶向作用，影响药效药剂学的分支学科工业药剂学物理药剂学药用高分子材料学生物药剂学药物动力学临床药剂学药典作为药品生产、检验、供应和使用的依据第二章：药物制剂的稳定性药物制剂稳定性的概念药物制剂的稳定性系指药物在体外的稳定性，是指药物制剂在生产、运输、贮藏、周转，直至临床应用前的一系列过程中发生质量变化的速度和程度。
药用溶剂的种类（一）水溶剂是最常用的极性溶剂。
其理化性质稳定，能与身体组织在生理上相适应，吸收快，因此水溶性药物多制备成水溶液（二）非水溶剂在水中难溶，选择适量的非水溶剂，可以增大药物的溶解度。
1.醇类如乙醇、2.二氧戊环类 3.醚类甘油。
4.酰胺类二甲基乙酰胺、能与水混合，易溶于乙醇中。
5.酯类油酸乙酯。
6.植物油类如豆油、玉米油、芝麻油、作为油性制剂与乳剂的油相。
7.亚砜类如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。
介电常数(dielectric constant)溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。
溶解度参数溶解度参数表示同种分子间的内聚能，也是表示分子极性大小的一种量度。
溶解度参数越大，极性越大。
溶解度（solubility）是指在一定温度下药物溶解在溶剂中达饱和时的浓度，是反映药物溶解性的重要指标。
溶解度常用一定温度下100g溶剂中(或100g溶液，或100ml溶液)溶解溶质的最大克数来表示，亦可用质量摩尔浓度mol/kg或物质的量浓度mol/L来表示。
微粒分散体系在药剂学中的意义
微粒分散体系在药剂学中的意义
微粒分散体系在药剂学中具有重要的意义，因为它们能够改善药物的生物利用度、稳定性和治疗效果。
以下是微粒分散体系在药剂学中的一些重要意义：
1. 提高药物溶解度和生物利用度：微粒分散体系可以将水不溶性药物转化为更易溶解或更易吸收的形式，提高药物的生物利用度。
2. 延缓药物的释放：微粒分散体系可以通过控制粒子大小和分散度来延缓药物的释放，从而实现长效稳定的治疗效果。
3. 改善药物的稳定性：在微粒分散体系中，药物分子可以被包裹在分散介质中，从而提高其稳定性，防止化学反应或失效。
4. 提高药物的选择性和特异性：微粒分散体系可以通过改变粒子的表面性质和大小来提高药物的选择性和特异性，从而实现更准确的治疗效果。
5. 改善制剂工艺和生产效率：微粒分散体系可以使用常规方法进行制剂和生产，从而提高制剂工艺和生产效率，降低成本。
综上所述，微粒分散体系在药剂学中具有重要的应用前景，有望推进药物研究和开发，提高药物治疗效果和患者生活质量。
微粒分散体系
I
I0
24 3V 2 ( n 2 n02 ) 2
n 2n 4
2
2
I
I0
24 3V 4
2
( n2 n02 n2 2n02
)2
0
I—散射光强度；I0_ —入射光强度；n —分散相的折射率； n0 — 分散介质的折射率；—入射光波长；V —单个粒子的 体积；ν —单位体积中粒子数目。
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五、微粒的电学性质
• 微粒带电原因：电离、吸附、摩擦。
（一）电泳（electro phoresis)
• 定义：微粒分散系中的微粒在电场作用 下，向阴极、阳极做定向的移动。
• 微粒受力：静电力、摩擦力
E / 6r
粒子越小，移动越快
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（二）微粒的双电层结构
•
微粒表面带同种电荷，通过静电引力，使反离
• 1980年已制得热力学稳定的氢氧化铝 溶胶，说明制备热力学稳定的微粒分散系 是可能的。
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二、动力学稳定性
• 动力稳定性表现在： 布朗运动 沉降 • 粒子的沉降（上浮）速度符合Stokes方程：
V 2r 2 ( 1 2 ) g 9
防止沉降方法 1. 减少粒度（增加均匀性） 2. 增加粘度 3. 降低密度差 4. 防止晶型转变 5. 控制温度变化
力学、光学、电学性质） • 微粒分散系的物理稳定性（动力学、
热力学）进行较深入的讨论。
1
第一节 概述
• *分散体系：一种或几种物质高度分散在某 种介质中所形成的体系。
• 按分散相粒子大小分类： • 微粒分散体系：1nm~100µm • 微粒给药系统： • 微粒分散体系的特点：多相、热力学不稳定、
药剂学重点
第一章绪论1、药剂学是将原料药制备成用于治疗、诊断、预防疾病所需药物制剂的一门学科。
2、药典是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般国家药典委员会组织编纂、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。
第二章药物溶出的形成理论1、潜溶：在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中的溶解度大，而且出现极大值，这种现象称为潜溶。
2、（理解）药物的溶出速度可用Noyes-Whitney方程表示dC /dt=KS(Cs-C)S:固体的表面积Cs：溶质在溶出介质中的溶解度（固体表面饱和层浓度）C：t时间溶液主体中溶质的浓度第三章表面活性剂阴离子表面活性剂（高级脂肪酸盐、硫酸化物、磺酸化物）1、离子表面活性剂阳离子表面活性剂（苯扎溴铵、度米芬）两性离子表面活性剂（卵磷脂、氨基酸型和甜菜碱型）脂肪酸甘油酯（W/O型辅助乳化剂）蔗糖脂肪酸酯（O/W型乳化剂分散剂）非离子表面活性剂多元醇型脂肪酸山梨坦（W/O型乳剂）聚山梨酯（O/W型乳化剂）聚氧乙烯型聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物2、临界胶束浓度（CMC)：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。
3、亲水亲油平衡值（HLB）：表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲和力。
WbHLBbWaHLBaHLB**+=HLB=∑(亲水基团HLB)+∑(亲油基团HLB)+74、Kraff点：当温度升高至某一温度时，离子表面活性剂在水中的溶解度急剧升高，该温度称为krafft点，相对应的溶解度即为该离子表面活性剂的临界胶束浓度(CMC)。
5、昙点：对聚氧乙烯型非离子表面活性剂溶液，进行加热升温时可导致表面活性剂析出（溶解度下降）、出现浑浊，此现象称为起昙，此时温度称为昙点(或浊点）。
第四章微粒分散体系1、微粒大小完全均一的体系称为单分散体系，大小不均一的体系称为多分散体系。
其测得方法有：电子显微镜法、激光散射法、吸附法、Stokes沉降法。
2、Stokes 定律：ηρρ9)21(*2gr r V -=3、絮凝与絮凝剂：在微粒分散体系中加入一定量的某种电解质，离子选择性的被吸附在微粒表面，中和微粒表面的电荷，而降低表面带电量及双电层厚度，使微粒间的斥力下降，颗粒聚集而形成絮状物，但振摇后可重新分散均匀，这种现象叫做絮凝，加入的电解质称絮凝剂。
微粒分散体系-精品医学课件 (2)
药物微粒分散体系
粗 Suspension 分 Sol 散 Emulsion 体 Microcapsule 系 microsphere
粒径 100nm－100μm
nanoemulsion 胶
Liposome
体
nanoparticle 分
Nanocapsule
散 体
Nanomicell
系
粒径 <100nm
临界聚沉浓度
三、 空间稳定理论
（一） 实验规律
相对分子质量大小高分子对微粒保护作用的影响
(a)较小相对分子量高分子；(b)中等相对分子量高分子；(c)较高相对分子量高分子
敏化作用(sensitization) ：高分子在粒子表面覆
盖度q ＝0.5时絮凝效果最好，微粒聚集下沉
（二） 理论基础 1、两种稳定理论
3
r3( 0)g
在高度为dh的体积内粒子所受的总扩散力：
F扩散 Ad ARTdC
粒子总数为： LCdV LCAdh
每一个粒子所受到的扩散力：F扩散
ARTdC LCAdh
RT LC
dC dh
(二)沉降与沉降平衡
达平衡时，重力与扩散力大小相等、方向相反：
F扩散
1）体积限制效应理论： 两微粒接近时，彼此的吸附层不能互相穿透 2）混合效应理论： 微粒表面上的高分子吸附层可以互相穿透。
四、空缺稳定理论
亦称自由聚合物稳定理论。
五、微粒聚结动力学
快聚结 慢聚结
架桥聚结 聚合物
有效覆盖 微粒表面
小部分覆盖 微粒表面
空间保护作用 架桥聚结
★
Tyndall现象的本质 是粒子对光的散射
药剂学：药物微粒分散体系的基础理论
三、微粒分散系的光学性质
当一束光照射到微粒分散系时，可以出现光的吸
（二）沉降——Stokes’定律
• 粒径 较 大 的 微 粒 受 重力作 用 ，静 置 时 会 自 然 沉降 ， 其沉降速度服从 Stokes ’ 定律： (4-11)
r愈大，微粒和分散介 质的密度差愈大，分散 介质的粘度愈小，粒子 的沉降速度愈大。
2r 2 ( 1 2 ) g V 9
– 小分子真溶液（<10-9m;<1nm） – 胶体分散体系（10-7～10-9m;1~100nm） – 粗分散体系（>10-7m;>100nm） • 微粒：直径在10-9～10-4m的微粒，其构成的分散体系统称为 微粒分散体系。如微米与纳米级大小的各种给药载体/系统。
微粒分散体系的特殊性能：
①多相体系：
微球表面形态
Scanning electron micrography of ADM-GMS（阿霉素明胶微球）
微球橙红色，形态圆整、均匀，微球表面可见孔 隙，部分微球表面有药物或载体材料结晶。
2．激光散射法——动态光散射法
• 对于溶液，散射光强度、散射角大小与溶液的性质、溶质 分子量、分子尺寸及分子形态、入射光的波长等有关，对 于直径很小的微粒，雷利（瑞利）散射公式：
微粒大小与体内分布
＜ 50nm 的微粒能够穿透肝脏内皮， 通过毛细血管末梢或
淋巴传递进入骨髓组织。
静脉注射、腹腔注射0.1～3.0m的微粒能很快被单核吞噬 细胞系统吞噬，浓集于巨噬细胞丰富的肝脏和脾脏等部位。 人肺毛细血管直径为2m，＞2m的粒子被肺毛细血管滞 留下来，＜2m的微粒则通过肺而到达肝、脾等部位。 。 注射＞ 50m 的微粒，可使微粒分别被 截留在肠、肾等相 应部位。
11-药剂学-药物微粒分散系的基础理论
2.高分子聚合物在固体微粒表面上的吸附构型 高分子在溶液中具有一定的挠曲性和一定数量 的活性基团，这些活性基团能吸附在固体微粒 表面上而使吸附的高分子具有一定形状。 其吸附的高分子构型取决于固体微粒和高分子 聚合物的性质以及它们之间的相互作用。如固 体微粒表面吸附点的数目、高分子聚合物的链 长与活性基团的数目和位置、高分子聚合物在 溶剂中的溶解度等都是影响其吸附构型的重要 因素。 这样可将吸附高分子聚合物的构型分成六种形 式。
当微粒的半径大于1μm后，微粒的平均 位移只有0.656μm/s，已不显著，在分散 介质中受重力场作用而匀速运动，此时 应按Stoke′s定律，其沉降或上浮的速 度u以下式表示：
2a (ρ − ρ ) g u= 9η
2 0
式中，a——微粒的半径；g——重力加 速度；η——分散介质的粘度；ρ和 ρ0——微粒和分散介质的密度。
吸附高分子的构型
（二）高分子化合物的稳定作用 高分子化合物对微粒分散系的稳定作用主要体 现在以下几方面：高分子吸附层存在，产生一 种 新 的 斥 力 势 能 ─ 空 间 斥 力 势 能 (Steric Repulsive Energy)；高分子的存在减小微粒 间的Hamaker常数，因而也就减少了范德华引 力势能；带电高分子被吸附会增加微粒间的静 电斥力势能。 总的势能VT： VT= VA + VR + VS 中， VA—— 吸 引 势 能 ， VR—— 静 电 斥 力 势 能 ， VS——空间斥力势能。
当微粒半径a>1μm后，则微粒就要沉降 或上浮，动力稳定性较差。因此为了减 小微粒沉降或上浮的速度，则通过增加 分散介质的粘度，加入增稠剂，调节微 粒与分散介质的密度差，使ρ≈ρ0。这 样可提高此微粒分散制剂的稳定性。 但最主要的是减小微粒的半径，当微粒 半径a从 10μm减小为 1μm时，其沉降 速度从4.36×102μm/s降低为 4.36μm/s，相差100倍。
药剂学第四章微粒分散系理论
三、微粒大小与体内分布
粒径不同，分布部位不同 骨髓、肝、脾、肺、肾、肠等 靶向制剂
四、微粒大小与测定方法
单分散体系 微粒大小完全均一的体系 多分散体系 微粒大小不均一的体系 几何学粒径、比表面积径、有效粒径等 测定方法
电子显微镜法 –透射电镜（TEM）、扫描电镜 （SEM）
激光散射法
一、絮凝与反絮凝
絮凝与反絮凝 微粒分散度大，有聚集趋势 ，微粒荷电，阻碍聚集， ζ电位在20— 25mV，效果最好。
絮凝剂，反絮凝剂
絮凝(flocculation)
系混悬微粒形成絮状聚集体的过程，加入的电 解质称絮凝剂。
反絮凝
系向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝 状态变为非絮凝状态的过程，加入的电解质称 反絮凝剂。 絮凝剂和反絮凝剂。量的多少
吸附层：由吸附的带电离子和反离子构 成。 扩散层：由少数扩散到溶液中的反离构 成。
双电层(electric double layer)亦称扩 散双电层，即带相反电荷的吸附层和扩 散层。 ξ-电势(zeta-potential)即双电层之间
的电位差。
第三节、微粒分散体系稳定性
。 分散体系的物理稳定性主要表现为粒径 的变化，微粒的絮凝、聚结、沉降、乳析和 分层。
质中所形成的体系。 分散相 分散介质 真溶液 直径＜10-9m
胶体分散体系 直径 10-7-10-9m 纳米乳、纳米 脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束
粗分散体系 直径＞10-7m 微囊、微球、混悬 剂、乳剂
二、微粒分散体系特性
1. 多相性，相界面 2. 粒径小，表面积大，表面自由能高，热
难溶性药物制成混悬剂时，微粒的大小往往不 一致，当大小微粒共存时，微粒的溶解度与其 微粒的直径有关，在体系中微粒的半径相差愈 多，溶解度相差愈大，混悬剂中的小微粒逐渐 溶解变得愈小，大微粒变变得愈来愈大，沉降 速度加快，致使混悬剂的稳定性降低。故制备 混悬剂时，除考虑粒径大小外，还应考虑其大
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S1和S2分别为半径为 r1、r2的药物的溶解度， R 为气体常数，T为绝对温度。 难溶性药物制成混悬剂时，微粒的大小往往不 一致，当大小微粒共存时，微粒的溶解度与其 微粒的直径有关，在体系中微粒的半径相差愈 多，溶解度相差愈大，混悬剂中的小微粒逐渐 溶解变得愈小，大微粒变变得愈来愈大，沉降 速度加快，致使混悬剂的稳定性降低。故制备 混悬剂时，除考虑粒径大小外，还应考虑其大
第三节、微粒分散体系稳定性
。 分散体系的物理稳定性主要表现为粒径
的变化，微粒的絮凝、聚结、沉降、乳析和 分层。
一、絮凝与反絮凝
絮凝与反絮凝 微粒分散度大，有聚集趋势 ，微粒荷电，阻碍聚集， ζ 电位在20— 25mV，效果最好。 絮凝剂，反絮凝剂
絮凝(flocculation)
系混悬微粒形成絮状聚集体的过程，加入的电 解质称絮凝剂。
第二节微粒分散系的性质与特点
一、分散体系热力学性质 表面自由能 Δ G = σ Δ A
表面积增加 Δ A ，热力学不稳定 σ 降低；表面活性剂
二、分散体系、微粒的动力学性质
（一）Brown运动 布朗运动 （二）Stok’s 定律
重力沉降
沉降速度符合斯托克斯(Stokes)定律： V= 2 r 2(ρ1 –ρ2 ) g ----------------------------------9η
第四章 药物微粒分散系的基础理论
概述 主要性质与特点 物理稳定性
本章重点
掌握微粒分散系的相关概念及范围，微粒分散系 的特性 熟悉微粒分散系的重要性质与特点 掌握微粒分散体系的热力学稳定性、动力学稳定 性、Stokes定律。 熟悉絮凝与反絮凝的概念及DLVO理论 了解空间稳定理论、空缺稳定理论、微粒聚结动 力学
小的一致性。
三、微粒大小与体内分布
粒径不同，分布部位不同 骨髓、肝、脾、肺、肾、肠等 靶向制剂
四、微粒大小与测定方法
单分散体系 微粒大小完全均一的体系 多分散体系 微粒大小不均一的体系 几何学粒径、比表面积径、有效粒径等 测定方法
电子显微镜法 –透射电镜（TEM）、扫描电镜 （SEM） 激光散射法
Tyndall现象
散射与反射
1。散射光强和入射光波长的四次方成反比 2。分散相与分散介质的折射率相差越大， 散射光越强 3.散射光强和分散体系的浓度成正比 4.散射光强和质点的体积成正比
四、微粒分散体系的电学性质
(一) 电泳
电泳速度与粒径大小成反比
(二) 微粒的双电层结构
当VA>VR时，很快聚集在一起，不易再分散。
三、空间稳定理论
空间稳定作用—微粒间大分子
高分子，阻碍微粒接近 与溶剂、微粒的亲和力 分子量大，效果好 溶剂影响
四、空缺稳定理论
自学
五、微粒聚结动力学
自学
粒度 溶液剂 分子性 好
胶体分散体系 溶胶剂 1-100nm 粗分散体系 混悬剂 差 ﹥100nm
反絮凝
系向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝 状态变为非絮凝状态的过程，加入的电解质称 反絮凝剂。 絮凝剂和反絮凝剂。量的多少
常用的有枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、洒石酸盐、 洒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。
第三节 二、DLVO理论
(一) 微粒间的Vander Waals吸引 能 (二) 双电层的排斥作用能 (三) 微粒间总相互作用能 (四) 临界聚沉浓度
布朗运动
好
差
差
好
微粒分散体系 500nm-100μm
反离子、吸附层、扩散层 动电位 ζ 微粒越小，动电位ζ 越高
吸附层：由吸附的带电离子和反离子构
成。
扩散层：由少数扩散到溶液中的反离构
成。
双电层(electric double layer)亦称扩 散双电层，即带相反电荷的吸附层和扩 散层。 ξ-电势(zeta-potential)即双电层之间 的电位差。
第一节 概述
概念
分散体系
分散相、分散介质 小分子真溶液 ＜10 –9 m nm 胶体分散体系 10 –7 ~10 –9 m 1-100nm 粗分散体系 ＞ 10 –7 m 100nm 微粒分散体系 10 –9 ~10 –4 m 1nm100μm
第一节 概述
势垒随溶液中电解质浓度的增加而 降低，当电解质浓度达到某一值时，势能曲线为 零，体系由稳定转为聚沉。
混悬剂的微粒间有静电斥力，同时也存在着引力，即 范德华力。 V：为位能
VT=VR+VA
VT：微粒之间总位能。 VR：排斥力位能。 VA：吸引力位能。 当VR>VA时，不易聚集。 当VA很小时，可形成疏松的聚集体，振摇易分散。
（1）微粒的沉淀 微粒沉降速度可按Stockes定律计算： V为沉降速度，r为微粒半径， ρ1和ρ2分别为 微粒和介质的密度，g为重力加速度，η 为 分散介质粘度。 Stockes公式的运用条件： ①混悬微粒子均匀的球体; ②粒子间无静电干 拢；③沉降时不发生湍流，各不干拢;④不受 器壁影响。
三、微粒分散体系的光学性质
1. 多相性，相界面 2. 粒径小，表面积大，表面自由能高，热 力学不稳定 3. 聚结不稳定性
微粒分散系的性能与作用
1. 溶解速度与溶解度高
2. 3. 4. 5.
分散度高、稳定性 体内分布选择性 某些微粒可起缓释作用 改善药物体内稳定性
Ostwald Freundlich方程：
一、药物微粒分散体系的定义 分散体系：是一种或几种物质高度分散在某种介 质中所形成的体系。 分散相 分散介质 真溶液 直径＜10-9m 胶体分散体系 直径 10-7-10-9m 纳米乳、纳米
脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米胶束 粗分散体系 直径＞10-7m 微囊、微球、混悬 剂、乳剂
二、微粒分散体系特性