注射剂地制备实用工艺流程

注射剂的制备工艺流程

1.配制

配液应在洁净区内进行。配液方法通常有稀配法和浓配法两种，根据产品的不同要求，将原料加入溶剂中一次配成注射剂所规定的浓度，或将全部原料加入部分溶剂中，配成浓溶液，加热滤过后再加溶剂至全量。

提高注射剂的澄明度和稳定性的措施：

（1）热处理冷藏，即将配制的注射液加热至950℃以上30分钟后冷藏，使杂质呈胶体分散状态的沉淀而除去。

（2）活性炭处理使用0.1%～1.0%的经150℃干燥活化3～4h的针用活性炭与药液同煮至沸，稍冷后过滤；使用时应注意活性炭对有效成分的影响。加入附加剂，如抗氧剂、止痛剂和pH调节剂等。

2.滤过

（1）初滤常用的滤材有滤纸、绸布、纸浆、滤板等。常用的滤器有布氏漏斗、砂滤棒、板框压滤机等。

（2）精滤常用滤器有垂熔玻璃滤器（球、棒）、微孔滤膜滤器及超滤器等。其中，G3、G4垂熔玻璃滤器一般用于加压或减压过滤，G6垂熔玻璃滤器可用于滤过除菌；0.22μm以下的微孔滤膜可用于无菌过滤。

（3）常用的滤过方式有减压过滤及加压滤过。

3.灌封

灌封包括药液灌注和安瓿熔封，这两步应在同一室中进行。灌封有手工和机械两种灌封操作，大生产常用自动安瓿灌封机。

（1）灌注①应做到剂量准确。②灌装药液尽量不要使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞，以免爆裂或产生焦头。③接触空气易变质的药物，在灌装过程中，应排除容器内空气，可填充二氧化碳或氮等气体，并立即用适宜的方法熔封或严封。

（2）熔封安瓿的熔封应严密，无缝隙，不漏气，颈端应圆整光滑，无尖头及小泡。4.灭菌和检漏

（1）灭菌注射剂熔封或严封后，一般应根据药物性质选用适宜的方法和条件及时灭菌，以保证制成品无菌。中药注射剂多采用流通蒸汽或煮沸灭菌（100℃，30～45分钟），容量较大的可酌情延长灭菌时间。

（2）检漏注射剂在灭菌时或灭菌后，应采用减压法或其他适宜的方法进行容器检漏。目的是将熔封不严的注射剂剔除。

5.印字与包装

注射剂经质量检查各项目合格后方可印字、包装。每支注射液均应标明品名、规格、批号等。包装既要避光又要防止破损，常用纸盒。

中药注射剂原料的准备

配制原料的形式：

①以中药中提取的单体有效成分为原料

②以中药中提取的有效部位为原料

③中药中提取的总提取物为原料（现状）

（一）中药材的预处理

药材原料必须确定品种与来源，鉴定符合要求后，预处理（挑选、洗涤、切制、干燥、粉碎、灭菌）。

（二）中药注射用原液的制备

1、要求：最大限度地除去杂质，保留有效成分。

2、提取与纯化路线选择依据：

（1）根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质；

（2）结合中医药理论确定的功能主治与现代药理研究；

（3）处方的传统用法、剂量；

（4）制成注射剂后应用的部位与作用时间。

3、用途：

可供配制注射剂成品用的原液（或相应的干燥品）。

4、制备方法：

（1）蒸馏法：

本法提取挥发性成分。如：柴胡、野菊花、鱼腥草、艾叶、徐长卿、防风、细辛、大蒜、薄荷、荆芥等均宜用蒸馏法提取有效成分。

方法：系指将药材粗粉或薄片放入蒸馏器内，加水适量，待充分吸水膨胀后，加热蒸馏或通水蒸气蒸馏，收集馏出液。若药材中有效成分为挥发油或其他挥发性成分，则可存在于馏出液内。为提高蒸馏效率和防止有效成分被热破坏，也可采用减压蒸馏法。

影响蒸馏提取的主要因素：浸泡时间、加水倍量、蒸馏时间。

注意：①挥发油饱和水溶液澄明度较差时，加少量精制滑石粉或硅藻土吸附滤过，还可加适量增溶剂。

②蒸馏法制得的原液，不含或少含电解质，渗透压偏低，直接配制需要加适量的氯化钠调整渗透压。

（2）水提醇沉法

本法适用于成分即溶于水又溶于醇，利用在水中不溶或乙醇中不同溶解度的特性。

方法：处方中药材加水煎煮，提取出有效成分，如：生物碱盐、苷类、有机酸类、氨基酸、多糖类等；同时也提出一些水溶性杂质，如：淀粉、蛋白质、粘液质、鞣质、色素、无机盐等。若往水煎液中加入适量乙醇，可以改变杂质溶解性能而将杂质部分或全部除去。当乙醇浓度达到60%～70%时，除鞣质、树脂等外，其他杂质已基本上沉淀而除去。如果分2～3次加入乙醇，浓度又逐步提高，最终达到75%～80%，则除去杂质的效果更好。

药液醇沉时，一般放置12～24小时或24小时以上，若能低温冷藏则更有利于杂质的充分沉淀。

水煎液往往还含有一些水不溶性杂质，醇沉也难以除去，应在醇沉、滤过、回收乙醇后，再加水混匀，冷藏24小时，又可除去一些杂质。如此醇、水交替处理，杂质除得完全，有利于提高注射液的澄明度。

注意：鞣质、水溶性色素、树脂不能完全除去。

（3）醇提水沉法

本法适用于成分即溶于醇又溶于水。

方法：将中药原料用一定浓度的乙醇用渗漉法、回流法提取，即可提取出生物碱及其盐、苷类、挥发油及有机酸类等；虽然多糖类、蛋白质、淀粉等无效成分不易溶出，但树脂、油脂、色素等杂质却仍可提出。为此，醇提取液经回收乙醇后，再加水处理，并冷藏一定时间，可使杂质沉淀而除去。

40%～50%的乙醇可提取强心苷、鞣质、蒽醌及其苷、苦味质等；60%～70%乙醇可提取苷类；更高浓度乙醇则可用于生物碱、挥发油、树脂和叶绿素的提取。

注意：①鞣质、水溶性色素、树脂不能完全除去。

②脂溶性色素较多，溶液颜色较深。

（4）双提法

蒸馏法与水醇法的结合。

如果处方内药材既需要挥发性成分，又需要不挥发性成分时，可采用“双提法”。双提法是先将药材用蒸馏法提出挥发性成分，再以水提醇沉法或其他方法提取不挥发性成分，最后将两部分合并，供配注射液用。

（5）超滤法

中药水煎液中有效成分的分子量多在1000以下，而一般无效成分（鞣质、蛋白质、树脂等）分子量较大，在常温和一定压力下（外源氮气压或真空泵压），将中药提取液通过一种装有高分子多微孔膜的超滤器，可达到去除杂质，保留有效成分的目的。

常用的高分子膜有醋酸纤维膜（CA膜）、聚砜膜（PS膜）等。通常选用截留蛋白质分子量为10000～30000的膜孔范围，用于中药注射剂的制备。

本法的特点是：

①以水为溶剂，保持传统的煎煮方法；

②操作条件温和，不加热，不用有机溶剂，有利于保持原药材的生物活性和有效成分的稳定性；

③易于除去鞣质等杂质，注射剂的澄明度和稳定性较好。

此外，尚有透析法、离子交换法、有机溶剂萃取法、树脂吸附法、酸碱沉淀法、反渗透法、石硫法、离子交换法可供选用。

（三）除去注射剂原液中鞣质的方法：

1、鞣质性质：

鞣质多元酚的衍生物，中药植物药材中广泛存在，即溶解于水又溶解于醇，有较强的还原性，在酸、酶、强氧化剂存在或加热时，可发生氧化、水解、缩合反应，生成不溶性物质。

2、除鞣质目的：

①一般纯化方法不容易除尽，经灭菌会产生沉淀，影响澄明度，制剂的稳定性差。

②鞣质与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白，注射时刺激疼痛，往往在注射部位结成硬块。除去鞣质通常用下列几种方法。

3、除鞣质方法：

（1）明胶沉淀法与改良明胶沉淀法

明胶是一种蛋白质，与鞣质在水溶液中能形成不溶性的鞣质蛋白，因而可除鞣质，该反应在pH4.0～5.0时最灵敏。

①明胶沉淀法：在中药水煎浓缩液中，加入2%～5%明胶溶液，至不产生沉淀为止，静置、滤过除去沉淀，滤液浓缩后，加乙醇，使含量达75%以上，以除去过量明胶。

②改良明胶沉淀法：水煎液浓缩，加入2%～5%明胶后稍经放置，不须滤过即再加入乙醇至含酸量达70%～80%，静置过夜，滤过即得，该法可降低明胶对中药中黄酮类成分和蒽醌类成分的吸附作用。

（2）醇溶液调pH值法（碱性醇沉法）

将中药的水煎液浓缩加入乙醇，使其含酸量达80%或更高，冷处放置，滤除沉淀后，用40%氢氧化钠调至pH为8，此时鞣质生成钠盐且不溶于乙醇而析出，经放置，即可滤过除去。注意：醇浓度与PH越高，除鞣越多。但有些酸性成分会被除掉。醇溶液调PH不易超过8。（3）聚酰胺除鞣质法

聚酰胺又称锦纶、尼龙、卡普隆，是由酰胺聚合而成的高分子化合物。分子内含有许多酰胺键，可与酚类、酸类、醌类、硝基类化合物形成氨键而吸附这些物质。鞣质为多元酚的