逆合成分析法
课件6：3.4.2逆合成分析法
[O] 4
C— OH
O
CH3CH2OH
1 +H2O
(石油裂解气) CH2
+Cl2 2
CH2
H2C— OH H2C— OH
水 3解
H2C— Cl H2C— Cl
O
OO OO
【练习1】如何合成环乙二酸乙二酯？ C CH2
C CH2 O
采用逆向合成法分析并OOH
氧化
4 OHC-CHO
C CH2 酯化
5
C CH2 O
HOCH2-CH2OH
3 氧化 HOCH2-CH2OH
加成
CH2=CH2
1
2 水解 BrCH2-CH2Br
学与问
CH3 HSCH2CHCO N
COOH
卡托普利为血管紧张 素抑制剂，临床上用于 治疗高血压和充血性心 力衰竭。请计算一下该 合成路线的总产率为多 少？
【学与问】（教材P66）
第2课时 逆合成分析法
学习目标 熟知有机合成遵循的基本规律，学会设计合理 的有机合成路线和你合成分析方法，学会有机 合成推断题的解题方法。
伊莱亚斯·詹姆斯·科里提 出了系统化的逆合成概念， 将合成线路设计变成了一门 严格思维逻辑科学，借助计 算机辅助有机合成。
伊莱亚斯·詹姆 斯·科里
逆合成分析法（又叫逆推法）
O
【练习2】用2-丁烯、乙烯为原料设计
O 的合
成路线 认目标
巧切断
O
O
再切断 …… 得原料 得路线
1. 逆合成分析：
O
O
OH
Br
C OH
CH
CH2
CH2
CH2
O O
O
C OH
第5章 逆合成分析法
Example :
合成反应：
通俗地说，合成子是目标分子化学键切断后产生的假想的分 子碎片，可以是正离子、负离子或自由基，也可以是相应的反 应中的一个中间体，也可能是一种潜在的反应性，这些都有助 于确定合成路线该用的试剂。
3. 合成等效体（synthetic equivalent）
β-切断方式：
合成子
合成等效体
Example 3: 双烯合成产物的切断
合成子与合成 等效体相同
合成子与合成等效体关系：
合成子与合成等效体是两个不同的概念，但又相互联系。 合成子有 4 种不同类型：
受电子合成子（用a表示）：具有亲电性或接受电子的合成 子，如碳正离子合成子。 给电子合成子（用d表示）：具有亲核性或给出电子的合成 子，如碳负离子合成子。 自由基合成子（用r表示）。
2. 有机合成的基本要求
用简单、安全、环境友好、资源有效的步骤，快速、定量 地把价廉、易得的起始原料转化为目标分子。 有机合成没有固定的模式，它与化学家的智慧、经验、实 验技巧和装置密切相关，是一项极富挑战性和创造性的工作。 好的合成路线应该具有路线简捷、原料易得、产率高、成本低、 环境友好等特点。
O OCH3 O
由Clemmensen反应消除
5.2.4 重接 ( Reconnection )
重接的作用：
在逆合成分析中，为了达到成键、选择性控制等目的而 在分子内进行键的连接（而非切断）的操作。
重接的场合：
（1）对应于合成路线中的开环反应和碎裂化反应。
Example 1 5－苯基－5－氧代戊酸的合成
第 5章
逆合成分析与 合成路线设计
逆合成分析法
有机合成化学逆合成分析法Retrosynthesis in Organic Chemistry第一节切断与逆合成分析法理想的合成：用简单的、安全的、环境友好的、资源有效的操作，快速、定量的把价廉、易得的起始原料转化为天然或设计的目标分子。
合理的路线设计：逆合成分析法适当的实验技术有机合成，首要的任务都是设计合成路线。
合成路线的设计是合成工作的第一步，也是最重要的一步。
任何一条合成路线，只要能合成出所需产物，应该说都是合理的。
但是同样被认为是合理的路线之间，却有着有效程度大小的差别。
例如，1915年获得诺贝尔化学奖的Willstatter在1896年设计了一条颠茄酮的合成路线，经历21步：OH 2NOHNOHNa/C2H5OHNH21)CH3I2)AgOHN(CH3)21)CH3I2)AgOH Br2quinoline1)2)1)HBr2)(CH3)2NH(CH3)2NNaC2H5OH(CH3)2NBr21)2)1)Br22)(CH3)2NHN(CH3)2BrBr1)NaOH,2)HCl+这条合成路线虽然每一步反应的产率都在80％以上，但是，由于步骤太多，路线太长，总的收率只有0.75％。
21年后，R.Robinsen 于1917年设计成第二条合成路线既合理又简单，仅用三步，总收率高达90％。
合成的关键是巧用Mannich 反应：N(CH 3)2NCH 3NCH 3OCl -130 C MeCl1)HBr 2)NaOH 3)CrO 3R.Robinsen的方法CHO CHOCH2COO-CCH2COO-ONH2CH3pH=5++NCH3COO-O COO-NCH3COOHOCOOHNCH3OH+90%由此可见，首先必须要有一个好的思维路线，才能设计出一条好的合成路线。
Retrosynthesis AnalysisE. J. CoreyABC Dintermediates starting materialtarget moleculeintermediatesDCBAstarting materialtarget moleculeSynthesis of methyl methacrylateO +HCN( NaCN + H2SO4 )dilutedCNOHOOCH3OHH2SO4+ NH4HSO4OOOOHOOHOHOOHOHOOOHHCHO + CH 3CHBrCOOCH 3CN O+HCNCH 3CHBrCOOHSynthesis of 1,5-diphenylpentan-3-olMgBr+OOHTHFBrHBrH2SO41) Mg, ether2) HCO2Et3) H2OOHOHMgBr+H OEtOBrOHMgBr+OOMe NHMe OMeO OAcOMeMe OH HO抗癌抗生素FR901464(1)abO MeAcO OHAN 3MeOMeMe IBMeOMeOTES TMSMeMe OTES B21O TMSH B22OOTESOHICOHOTESOTESC1C21HOTES OOTES C22逆合成分析：在有机合成中，通过分析目标分子原子或基团间的连接方式，在能够较为容易的重新键合的恰当地方“切断”原子间的键连，从而产生较为简单的分子片断。
逆合成分析法的基本原理
逆合成分析法的基本原理
逆合成分析法（inverse gas chromatography）是一种测定物质表面特性的方法，其基本原理是利用气相色谱仪将某种极性气体（称为探针气体）引入到固体或液体样品表面，测定探针气体与样品表面相互作用的物理和化学性质，从而推断样品表面的化学组成、分子结构、极性、酸碱性、表面能等特性参数。
具体来说，逆合成分析法通常采用静态方法或动态方法。
静态方法是将已知量的某种探针气体置于封闭的装置中，在不同温度下等待一定时间（通常为数小时以上），然后利用气相色谱仪测定装置中残余探针气体的浓度，从而推断样品表面与探针气体的吸附量和相互作用能力。
动态方法是将某种探针气体连续地通过样品表面，在不同的流量和温度条件下，测定探针气体进出样品表面的速率和浓度，从而计算出样品表面的表面积、吸附活性、表面扩散系数、分子吸附热等参数。
逆合成分析法的优点是可以在室温下测定固体表面性质，对样品量要求低，测定结果具有可重复性和准确性；缺点是需要对探针气体的选择和修饰进行较为严格的控制，且在分子量较大、结构复杂或极性小的样品上测定结果可能受到很大影响。
逆合成分析法与合成路线设计
第 6 章 逆合成分析法与合成路线设计20世纪60年代，Corey 在总结前人和他自己成功合成多种复杂有机分子的基础上，提出了合成路线设计与逻辑推理方法。
创立了由合成目标逆推到合成用起始原料的方法—逆合成分析法。
该方法现在已成为合成有机化合物特别是对复杂分子的合成具有独特体系的有效方法。
6.1 逆合成分析法6.1.1 逆合成分析法概念有机合成是利用一种或数种结构简单的原料经一步或数步有机化学反应得到既定目标产物的过程，可表示如下：逆合成分析法是将合成目标经过多种逆合成操作转变成结构简单的前体，在将前体按同样方法进行简化，反复进行直到得出与市售原料结构相同为止，可表示如下：图6-1 多路线逆合成分析示意图1．合成子原料反应反应( 产物 )目标分子官能团转换另外的目标分子逆合成转变前体(合成子)逆合成转变前体的前体原料目 标 分 子A D EF BG HK JCO L M N多路线逆合成分析示意图Corey 的定义:合成子是指分子中可由相应的合成操作生成该分子或用反向操作使其降解的结构单元。
一个合成子可以大到接近整个分子，也可以小到只含一个氢原子。
分子的合成子数量和种类越多，问题就越复杂。
例如：在这些结构单元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。
因为(d)可以修饰为C 6H 5COC-HCOOCH 3，(e)可以修饰为 。
识别这些有效合成子特别重要，因其与分子骨架的形成有直接关系。
而识别的依据是有关合成的知识和反应，也就是说有效合成子的产生必须以某种合成的知识和反应为依据。
亲电体和亲核体相互作用可以形成碳-碳键、碳-杂键与环状结构等，从而建立起分子骨架。
例如：若将上述反应中的亲电体、亲核体提出来，反应简化为2CH 2COOCH 3C 6H 5COCHCOOCH 3(a) C 6H 5 (b) C 6H 5CO (c) COOCH 3 (d) C 6H 5COCHCOOCH 3 (g) OCH 3CH 3OCOCH 2CH 23(e) CH 2CH 2COOCH 3(f)C M +CX CC+MX+C MgX OCC OHCOOEtC OEt OOCOOEtC +CCC：C OC +C O ：C O OCH 2CH 2COOCH 3再将上述式子反向，便得到将目标分子简化为亲电体、亲核体基本结构单元的方法，从而也就产生了相应的合成子。
第六章 逆合成分析与合成路线设计
FGI
Me
+
a' b'
MeMgI OH
CHO
a dis
Me
+
a' b'
OH CH3COH CH3CHO MgBr
a
b OH
+
dis b
Me
OH
O Me Me MgBr
FGI
+
Me
Br FGI
OH
disb的逆合成路线比disa短，原料易得，相应合成路线为：
CH3
CH3
CH3
CH3 + CH3
O
dis
CH3
COOH
FGA
CH3 H COOH
O O CH3 O
CH3
CH3 + CH3 CH3 O
O O O
无水AlCl3
CH3 O
W-K还原
CH3
H3PO4
CH3
CH3I Me3CO
CH3
CO2H
CH3 CH3
CO2H
CH3 O CH3 CH3
CH3 OH CH3
连接Con (connection);切断dis (disconnection);重排rearr(rearrangement);
官能团互变FGI (function group interconversion);
官能团引入FGA(function group addition); 官能团除去FGR (function group removal)
6.1 逆合成分析法
6.1.1 逆合成分析法概念
◆传统有机合成过程：
第11章 逆合成分析法
R
1
O
C
−
H R
CH
O R
2
R1 R2
O
练习
O
Br O O
O
O
OH
O
二、1,3-二官能团化合物
1、β-羟基羰基化合物
OH O R R' R R'
OH R R'
O R R'
+ −
OH O
O R
O R
OH OEt R R'
O
+ −
O OEt
O
R R'
R'
R'
BrZn OEt R'
R'
R
R'
R'
练习
OH COOEt
O
O
+
O
O OEt ONa
O O + OEt O
O−
四、添加辅助官能团后再切断
COOH
O
COOH
O
O O O +
五、将目标分子回推到适当阶段再切断
O
OH
2 O
HO
六、利用分子的对称性来考虑切断
O O
O +
HO HO
HC CH
2 HCHO + NaC
CNa
HO
O
OH
Br
+
HC
CH
11.2 常见有机化合物的逆合成分析举例
Fe HCl NH2 Br2 Br Br NH 2
Br
H3PO2
Br NaNO2 Br H2SO4
N2+HSO 4− Br
逆合成分析与合成路线设计
Me
+ Me
MeMgI
OH
Me O FGI
OH Me Me
+
O Me Me
MgBr
FGI
Me MeMgI
Me
a'
a'
+ OH
CHO
OH b' b'
CH3COH
+
CH3CHO MgBr
Br FGI
OH
disb的逆合成路线比disa短，原料易得，相应合成路线为：
OH
NaBr H2SO4
Br
Mg, Et2O
CC
C： + O C
C CO
O C
COOEt
O COOEt
• 反应左边分别是亲电体和亲核体的基本结构单元， 也是相应右边物质的合成子。
1-1-2 等价试剂
与合成子相应的化合物或能够起合成子作用的化合物称 为等价试剂。
常见合成子及相应的试剂或合成等效体(一)
合成子
R+ R+C=O R+CHOH H2+COH
O (CH3)2CHCH2CCH2CH2CH(CH3)2
⑦逆合成分析法的一般策略--利用分子的对称性进行切断 利用分子的对称因素可使逆合成分析事半功倍。
O
Me
O
HN NH
O Me O
番木瓜碱
HO
2
Me
N H
(CH2)7COOH
番木瓜酸
二. 合成路线设计
• 对目标分子进行逆合成分析，可能提供一种或几种目标分 子的合成路线，选择最优路线合成目标分子的过程成为合成 路线设计。
O
CH3COCH2COOEt CH2(COOEt)2
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二、烯
主要切断：
R R
R
R
R
+
CH2
R
α-碳与β-碳之间
烯键与α-碳之间
烯键
R
R
CH CH2 R
R
R
R
RMgBr
R
+
CH CH2 R
CH2Br R
H
H
R
CH2 R
Br
R
R
R
R
R
C
C
R
R
R
C
+
C or
CH
Ph3P
R BrMg
R
C
R
RO
R
R
练习
Ph
Ph
三、酮
主要切断： 羰基碳与α-碳之间 α-碳与β-碳之间 β-碳与γ-碳之间
11.2.1 单官能团化合物
一、醇
R' R''
主#39;
β-碳与γ-碳之间
R
R
OH
RMgBr
R'、R''：H或烃基
R'
+
OH
R'
R''
C O
R OH
R'：H或烃基
R
+
RMgBr
R'
OH R'
O
练习
Ph OH Ph
Ph
Ph Ph OH
用苯和少于4C的原料合成 CH2OH
NH2 Ph
N H
11.2.2 双官能团化合物
一、1,2-二官能团化合物
1、1,2-二醇
R2 R1
R3
R2
R4
R3
R R
HO
OH
R1
R4
HO
R R
OH
R
R
2
O
练习
Ph Ph
OH OH
Ph C C Ph
O
Ph
OH OH
O
H COOMe
2、α-羟基酸
OH
R1 R2
COOH
OH
R1
+
R2
O
COOH
CN
COOH
五、胺
主要切断： C—N的切断 α-碳与β-碳之间的切断
R
R'
N
R' R
R' R
RCH2+ N
N
R' N
R
R'
+ N
R''
R''
R'' O
R'' O
R''
RCH2Br R'
R
R'
N
X N
R''
O
R''
RCH2 CH2NH2
RCH2 C N
RCH2+ CN RCH2Br NaCN
练习
O HO
R HO
+CH2R
β-碳与γ-碳之间
NC R
R
CN +CH2R
NaCN RCH2Br
O EtO
O
RCH2Br O
OEt
HO
O
R HO O
+
R
R2CuLi EtO
练习
Ph COOH
COOH
抗风湿药物 Brufen
由丙烯酸甲酯、丙二酸二乙酯和不超过5个碳的原料和试剂合成
.H3C CO
H3C O
OH
Ph
Ph
Ph
Ph
OH
+
O
BrMg
Ph Ph
Br Ph
HO Ph
Br
+
Ph
11.1.4 逆合成分析的切断技巧
一、优先考虑骨架的形成
CHO Cl
CHO OH
CH2OH OH
二、在官能团上或其附近切断
O
O
+ CHO OH
CHO O
O
三、优先在杂原子处切断
O OO
O
OO + O
+
Cl
NaO
O
O OEt
ONa
O + NaC CH
OO
O
+
OEt
四、添加辅助官能团后再切断
O
COOH
COOH
O
O
O
+
O
五、将目标分子回推到适当阶段再切断
O
OH
2
O
HO
六、利用分子的对称性来考虑切断
O
HO
O+
O
HO
HC CH
2 HCHO + NaC CNa
HO
OH
O
Br + HC CH
11.2 常见有机化合物的逆合成分析举例
O FGA
O
+
Cl
3、官能团消除（functional group removal，简写 FGR）
O
FGR
O
Br
O Cl +
CuLi CH2 2
4、连接（connection, 简写 con）
连接：把目标分子中两个适当的碳原子连接起来，使之 形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成子
HOOC
COOH con.
O
O
R
+ R
R'
R
R'
O
R2CuLi
or
O
R' Cl R2Cd
O
O
R'
R
+CH2R
O O RCH2Br
OEt
O
O
Ar R'
+ Ar
O
ArH
R' Cl
O R' R
O R'
+
R
R2CuLi
练习
O
O Ph
四、羧酸
O
O
主要切断： 羰基碳与α-碳之间 α-碳与β-碳之间
HO
O HO
+ R R HO
CO2 RMgBr O
11.1.3 逆合成分析的切断原则 一、合理性原则
Ph Ph
OH +
O BrMg
Ph Ph
Br Ph
OH Ph
Ph
OH
Ph
+ Ph
? Br
Ph
二、最大程度简化原则
OH
O + CH3MgI
MgBr O
+
三、有效性原则
OH
HCOOC2H5 + BrMg
Ph
Ph
Ph
O
PhBr
PhMgBr +
四、创造性原则
起始原料分子（SM）
11.1.1 逆合成分析的常用术语
一、切断（disconnection, 简写dis）
切断：人为地将化学键断裂，从而把目标分子骨架拆分为两 个或两个以上的结构单元，达到简化目标分子的目的
OH
OH
+ HC+
合成子
CH2-
合成等效体
O HC CH2MgCl
-
CH
+
+
HC
Br
•
CH=PPh3 OHC
逆合成分析法
【基本要求】
➢ 了解逆合成分析法的意义 ➢ 理解逆合成分析法中几个常用术语的涵义 ➢ 熟练掌握运用逆合成分析法设计有机化合物
合成路线的基本技能
【重点难点】
➢ 逆合成分析法，有机合成路线设计技巧
11.1 逆合成分析法
目标分子（TM）
（亚目标） 目标物前体 分子（PM） ••• （中间体）
+ •Br
COOMe
COOMe
Br2 or
+
NBS
切断的类型：
从键的类型看，有单键的切断、双键的切断 从机理上看，有离子型切断、自由基型切断、协同切断 从切断的键的数目看，有一键切断、多键切断
二、合成子（synthon）
合成子：目标分子中的化学键被切断后产生的结构 单元，可以是正离子、负离子、自由基或 中性分子
+
COOH HOOC
5、重排（rearrangement, 简写rearr）
重排：按重排反应的反方向把目 标分子拆开或重新组装， 以此来简化目标分子
O NH
rearr
N OH
11.1.2 逆合成分析步骤
根据分子的结构特点对化学键进行切断，得到合成子 找出对应于合成子的合成等效剂或试剂 按照逆合成分析写出合成路线及各步的反应条件
三、合成等效剂（synthetic equivalent，合成等价物、试剂）
合成等效剂 ：能起合成子作用的相应试剂
四、官能团转化
1、官能团互变（functional group interchange，简写 FGI）
OH OH CH3 FGI
OH O CH3
O O
H+ H3C CH3
2、官能团添加（functional group addition，简写 FGA）
R1 R2
OH
Cl
R1 R2
COOH
R1 R2
H
COOH
R1 R2
COOH
练习
OH
Ph
COOH
CH3
O COOH
Cl
Cl
除草剂 2,4-滴
3、α-氨基酸