口服固体制剂一致性评价药品注册现场检查存在的共性问题
口服固体制剂一致性评价药品注册现场检查存在的共性问题本文根据国家药品监督管理局有关文件和现阶段已经进行的口服固体制剂一致性评价药品注册现场检查工作情况，结合笔者的理解，对口服固体制剂一致性评价药品注册现场检查过程中存在的共性问题进行梳理、分析和探讨，并针对发现的共性问题给出了建议，旨在为后续的被检企业现场检查工作提供更多的思路和参考。
我国是仿制药大国，现有的18.9 万个药品批文中，有95％属于仿制药。
2017 年，中国的仿制药市场规模达到5000 亿元，占据中国制药企业营业收入的大头。
过去中国批准上市的药品没有与原研药进行一致性评价的强制要求，导致某些仿制药在质量与疗效上与原研药存在很大差距，而且重复开发现象严重，相同仿制药的批文数量达几十个，存在严重的恶性竞争[1]。
2012 年2 月，《国家药品安全“十二五”规划》( 国发[2012]5 号) 明确指出我国“药品生产企业研发投入不足，创新能力不强，部分仿制药质量与国际先进水平存在较大差距”，要求全面提高仿制药质量，启动一致性评价工作。
2015 年8 月《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》( 国发[2015]44号)、2016 年3 月《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》( 国办发[2016]8号)、《化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求( 试行)》(2016 年第120号)，对仿制药一致性评价的标准、参比制剂等具体要求进一步提出了指导意见及相关的技术文件和指导原则。
2017 年8 月，原国家食品药品监督管理总局(CFDA) 发布《关于仿制药质量和疗效一致性评价有关事项的公告》(2017 年第100 号)，指出“国家食品药品监督管理总局药品审评中心根据立卷审查情况提出有因检查和抽检的需求，由国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心统一组织进行对研制现场、生产现场或临床试验数据的有因检查或抽样。
需要检验的，指定有关检验机构。
有因检查工作一般在立卷审查结束后60 日内完成”，一致性评价检查工作由此展开，截至2019 年12 月，已启动300 余次检查。
口服固体制剂的一致性评价现场检查是根据原CFDA《关于发布仿制药质量和疗效一致性评价研制现场核查指导原则等4 个指导原则的通告》(2017年第77 号) 进行现场检查的，研制现场核查主要是对研究情况( 药学研究、体外评价、样品试制等)进行实地确证，对原始记录进行审查，确认申报资料、数据的真实性、一致性、完整性。
生产现场检查主要是对申报品种的生产条件和能力及其动态生产过程进行检查，确认相关生产和质量控制活动与申报的处方、生产工艺、生产条件、质量标准的一致性，以及药品生产是否符合《药品生产质量管理规范》要求。
本文以国家局的100 号文和77 号通告为基础和框架，对口服固体一致性评价品种研制和生产现场中部分常见问题进行了总结，希望能够为后续提交现场检查的企业提供参考。
1 关键工艺参数问题ICH Q8 中对关键工艺参数的定义为“此工艺参数的变化会影响关键质量属性，因此需要被监测及控制，确保生产产品的质量”，关键工艺参数的重点应该放在药品的质量上，在保证产品质量特性的基础上建立恰当的设计空间，在同时满足安全环保收率等要求的前提下尽可能在设计空间内得到比较宽泛的操作范围[2]。
如果在提出的参数范围的测试中达到失败边缘，那么范围必须定得更窄，直到确定可接受的参数范围。
口服固体剂型( 片剂和胶囊剂占多数) 的常规工艺制备基本采用直混工艺或制粒工艺( 湿法制粒、干法制粒或流化床制粒)，流化床干燥，整粒，总混，压片和包衣。
需要优化的关键工艺参数将取决于原料药的性质、稳定性、批量及生产工艺等因素[3]，如制粒工序的制粒时间、切刀转速，干燥工序的进风量、物料温度，总混工序的混合时间，压片的硬度、压片压力，包衣的包衣增重等都是影响药品质量的关键工艺参数。
关键工艺参数应该是药品最主要质量指标依赖的工艺参数，但是由于企业受到赶时间、抢速度和人力缺乏等因素影响，往往存在如下问题。
1.1 工艺参数未详细表述在一些关键的操作步骤，部分企业工艺参数未进行详细表述，这将会给药品持续稳定生产带来一定影响。
如制粒工序使用的制粒设备只有高切、低切档位，无法显示剪切转速，但是剪切速度在制粒工序是非常重要的参数之一[4]，和另一个重要参数搅拌速度相互关联，剪切速度的快慢决定了制粒的效果。
通常剪切速度慢时，颗粒粒径大；剪切速度快时，颗粒粒径小。
如果不确定剪切速度，仅采用高切、低切档位来进行制粒，那将无法确认设备转速变化情况，生产过程中剪切速度变化带来的粒径大小变化也无法评估。
1.2 实际动态生产批与生物等效性试验(BE) 批工艺参数不完全一致现场检查过程中，发现BE 批和动态生产批工艺参数存在不一致的情形。
此类现象一般是BE 批生产早于工艺验证批次，企业在随后的工艺验证中发现了问题，对部分工艺参数进行了调整。
如沸腾干燥时BE 批规定物料温度达到43 ℃后停止干燥，但在工艺验证中发现，物料沸腾干燥后颗粒水分达到警戒线，随后在动态生产规程中规定物料温度达到45 ℃后停止干燥，企业未对此变更进行再验证，导致BE 批与验证批工艺参数不一致。
同时，物料干燥温度的提高是否会对产品质量带来影响企业也未进行评估。
1.3 部分工艺参数未确定现场检查过程中，也发现企业的部分工艺参数未确定，这将导致批与批之间的质量重复性较差。
如申报资料及工艺规程中处方规定包衣粉用量为素片重量的2.5％，但是工艺规程中未对素片包衣增重进行控制，导致包衣增重范围过宽，和实际处方量出入较大，进而可能影响产品质量。
1.4 工艺参数范围过宽部分生产企业为了通过现场检查，或者考虑将来更换新设备生产，将工艺参数拟定过宽，超出了该参数的设计空间。
比如压片机的主压压力为5 ～30 kN，但是工艺验证和BE 批次显示实际主压压力在5 ～10 kN，拟定范围不合理，缺乏应有的研究数据支持，可能导致素片硬度过大、溶出度检测不合格等情况产生，无法证明关键质量指标的稳定。
综上，生产企业应基于质量源于设计的理念[5]，根据产品自身工艺和实际控制措施，采用风险管理的模式，结合控制策略，使用科学的统计学方法综合确定，最终明确关键工艺参数，保障药品质量。
2 工艺验证方面GMP 2010 年版第140 条对工艺验证的定义为证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。
在仿制药一致性评价现场检查过程中，关注点主要在工艺验证的工艺与申报工艺、现场动态检查工艺和BE 批生产及工艺是否一致。
在前文已经提到，影响固体口服制剂的关键质量属性，如含量均一性、溶出性等会受到生产过程中制粒、混合、压片、包装等工序影响，因此，工艺验证应包括整个生产工艺的所有工序步骤，才能保证产品的持续稳定生产[6]。
但在检查时仍发现生产企业的工艺验证主要存在以下问题。
2.1 工艺验证数据不完整口服固体制剂工艺验证方案中的重点内容，包括原辅料的称量、过筛、混合、压片、包衣、检验，但部分生产企业原辅料的过筛、混合、压片、包衣等步骤的取样情况和控制指标记录不清，甚至无相关数据记录，同时拟定生产工艺规程不具体，现场无法判断验证批与动态批产品生产操作的一致性。
如在工艺验证中制粒步骤未记录加入黏合剂的时间；喷雾制粒干燥时需进行人工点动操作抖袋，但验证方案和验证报告中均未提及抖袋频次及时间；混合步骤未记录原辅料投入混合机的顺序等；另外部分生产企业在工艺验证时未确定最终工艺参数，如总混时间的确定，仍在考察多个混合时间点。
这些情况均会导致工艺验证数据不完整，在动态生产时易产生偏离，严重时可能导致动态生产失败而无法通过一致性评价现场检查。
2.2 清洁验证不完整多数企业一致性评价品种为了达到与原研药的一致性，基本会参考原研药的处方进行开发，同一个品种一致性评价处方和市售处方不一致，导致所使用的原辅料种类及数量不一致。
新引入的原辅料在已有的生产线上可能存在与在线生产品种交叉污染的可能性，但企业易忽略其风险性，导致风险评估不完善。
同时，对于直接接触药品的生产设备，清洁验证仅考虑大面积直接接触药品的设备，对其他可能直接接触药品的小设备，如整瓶机等设备未加考虑，导致清洁验证不完善，可能影响后续产品的质量。
综上，企业一方面应通过设计完整的工艺验证来保证药品质量符合其预定用途，并对生产过程中的每一步骤加以控制，以使产品符合质量和设计的标准；另一方面，工艺验证应持续于整个产品生命周期，企业一旦实施工艺验证，在产品研发初期就须及时收集数据并进行评价，并在确认阶段对工艺设计进行评估。
3 固体颗粒粒度相关问题粉体的颗粒特性已成为口服固体制剂产品开发和质量控制中至关重要的因素之一，原料药的粒度分布可能会对终产品的性能产生显著影响( 如溶解度、生物利用度、含量均匀度、稳定性等)。
一般来说，减小粒度有可能对生物利用度产生积极的影响，不控制粒径范围则可能出现批次间体内溶出度和吸收不一致，血药浓度曲线峰谷波动大[7—9]。
此外，原料药和辅料的粒径分布也会影响产品的后续生产( 如混合、压片、包衣等工序)，最终可能影响药物的安全性、有效性和质量。
因此对药物进行研究并制定合适的粒度控制质量标准，对于提高药物的有效性、安全性和质量稳定性具有重要的现实意义。
而在一致性评价过程中，生产企业存在为了加快申报速度而忽略了原辅料或制剂过程中颗粒粒径等粉体学参数研究，在现场检查时发现存在着以下问题。
3.1 原辅料粒径要求不完善为了保证原辅料粒径一致，多数生产企业通常会对原辅料粒径进行控制。
现场检查过程中发现被检生产企业在研制阶段未对原料药进行过筛、粉碎等处理，生产阶段对原辅料进行了不同程度的处理，包括高速万能粉碎机粉碎、筛网过筛等，但处理方式未进行申报，导致现场检查时药品生产工艺与申报资料不一致。
同时，由于生产企业未关注前处理后原辅料在放置过程中粒度变化情况，但对原辅料存在分批次处理、混批使用的情况等，均可能导致现场检查时动态批次药品在溶出度、收率等与质量标准、工艺规程不一致。
3.2 制粒过程中的固体颗粒粒度控制不足制粒本质上是颗粒放大过程的一种，既能提高流动性，又能提高压片特性。
控制粒度分布和颗粒流动性对最终的混合和压片过程具有潜在作用。
根据CDE 提供的现场核查要点，常要求被检企业提供粉体学参数用于评价批间粒度的一致性。
在制粒工序中，用于说明批间粒度一致性的主要物理参数是颗粒的粉体学参数，如粒度、Hausner 比等，但鲜有生产企业将制粒过程的颗粒粉体学数据纳入生产控制过程。
如果动态批与BE 批、验证批药品粉体学参数不一致，将导致现场检查时制粒工序粉末流动性较差和含量均一性RSD 过大，影响后续压片工艺，从而导致终产品含量均匀度异常。
一致性评价现场检查中相关注意事项汇总
一致性评价现场检查中相关注意事项汇总一致性评价注册申报流程首先“一致性”是指仿制药与原研药或“参比制剂”的治疗等效therapeuticallyequivalent “治疗等效”又包含了两层含义.一是药学等效pharmaceuticallyequivalent,是指同样的剂型要包含同样量的原料药,并符合同样的或法定的质量标准；一是生物等效bioequivalent,是指具有同样的临床有效和安全性.仿制药申请又称为简化新药申请,通过简单的PE/BE试验,从而免去大规模临床试验,最终实现可替换性.在开展一致性评价过程中,药品生产企业须以参比制剂为对照,全面深入地开展比对研究：包括处方、质量标准,晶型、粒度和杂质等主要药学指标比较研究,以及固体制剂溶出曲线的比较研宾以提高体内生物等效性试验的成功率,并为将药品特征溶出曲线列入相应的质量标准提供依据.具体流程如下：一致性评价生产现场检查程序申报前：需要提交一下资料：生产现场检查申请表；现场主文件；生产现场检查准备情况审评中做好核查准备：1、首次会PPT2、现场需要准备的文件检查中全力配合检查：1、收到检查通知后及时排产2、保证检查中相关人员到位3、做好核查老师接待工作检查后检查后送检：按通知书要求送检；跟踪检验机构结果,及时沟通.药品一致性评价生产现场相关准备资料众多,需要反复核对确保与实际情况相符,提前将资料准备充分.现场检查的特点研制现场核查：药学研制现场核查；临床试验核查BE试验；非临床研制现场核查如有生产现场检查：报产3批动态现场检查检查的核查主体省局不再实施现场检查核查,而是作为国家局的检查力量参与.通常2-3人,构成通常为：一位GMP专家、一位分析专家及其他.检查关注点真实性资料真实性；一致性车间一致、批量一致、处方工艺、原辅料、设备一致；数据可靠性数据可追溯；合规性符合GMP要求一致性评价生产现场检查相关资料准备一致性评价生产现场检查申请表：增加了批准文号、上市生产批量、现场检查批量、生产线取得药品GMP证书情况、认证范围、认证时间/上次接受现场检查时间、BE研究批情况、工艺验证批情况、近3年生产情况等.现场主文件：现场主文件SiteMasterFile内容包括企业总体情况,生产质量管理体系,人员,厂房和设备,文件,生产,质量控制,分销、投诉、产品缺陷与召回,自检等9个方面,是一致性评价资料中最为核心的资料之一,需要引起重视.生产现场检查准备情况：这部分资料主要针对的是该品种的情况,包括了人员、原辅料包材、生产线、共线品种、工艺验证、清洁验证、设备确认、中间产品质量控制、检验、稳定性考察、BE批产品生产情况、动态考核批计划安排、GMP执行情况及上次GMP检查缺陷整改等.检查前的相关准备1.接受现场检查品种仿制药质量和疗效一致性评价全套注册申报资料.2.委托生产协议和质量协议,根据实际情况而定.3.参比制剂的来源及证明,如购买发票、赠送证明等.参比制剂的包装标签、说明书、剩余样品等.参比制剂的接收、发放、使用记录或凭证.4.药品生产相关规程,包括：生产工艺规程；标准操作规程产品相关生产操作规程、设备操作规程、原辅料取样检验操作规程；原批准的质量标准和申报的质量标准；空白批生产记录批生产主记录.5.一致性评价工作所涉及的所有生产批次含BE批、工艺验证批等相关记录,包括：批生产记录；批检验记录；稳定性试验记录；仪器设备使用记录；纸质图谱及电子图谱.6.工艺验证方案和报告,以及设备确认、批量、清洁验证情况.7.药品所有生产批次含BE批、工艺验证批的供应商档案.8.药品所有生产批次含BE批、工艺验证批的物料台账及相关单据.9.BE批的体外评价资料.10.溶出度仪的验证资料.11.药品所有生产批次的剩余样品情况不应销毁.12.近三年产品年度质量回顾报告.13.近3年该品种生产线接受境内外检查机构检查情况及整改资料.一致性评价生产现场检查的主要内容1、机构和人员①企业应建立药品生产和质量管理组织机构,并能够确保各级部门和人员正确履行职责.相关重点1组织机构图是否涵盖了生产、质量、仓储、设备等方面的内容2研发、生产人员的数量级资质3质量管理部门的职责、生产管理部门的职责4变更、偏差、CAPA管理制度②参与样品批量生产的各级人员,包括物料、样品生产、质量检验、质量保证等人员是否具备履行其职责的实际能力相关重点1各级人员是否能对新增品种的物料管理,样品生产及质量检验熟练掌握；对发现的问题能否判断并及时处理.2是否有书面的形式规定了所有从事生产人员的责任.③样品批量生产前上述人员是否进行过与本产品和质量控制有关的培训及药物GMP培训,并有培训记录.相关要点：培训记录的完整性,是否有申报品种相关的培训内容2、厂房与设备①生产厂房及其设施、生产设备、仓储条件等应满足样品批量生产的要求.1现场检查是否有本产品的生产条件；2仓储是否符合本品的储存条件②生产批量应与实际生产条件和能力匹配1动态生产的批量应与现场生产设备相适应2现场生产设备的型号、容量等关键指标要与申报资料中一致,不得使用未经申报的设备生产样品3批量的大小与现场设施、设备相适应③非专有生产线的,应充分评估新增产品与原有产品安全生产方面的风险,并能有效防止交叉污染对新增品种所使用的设备进行清洁验证,清洁方法验证.风险评估人员差错、生产管理疏忽、厂房的清洁消毒、物料管理、过滤器是否混用等多环节评估分析.④一致性评价,原有厂房、设施等做了变更的、应按照要求经过必要的确认或验证3、原辅料与包材①是否制定原辅料和包装材料的购入、储存、发放、使用等管理制定并严格执行.相关重点1现场检查时查看上述规章制度,并对其实际执行情况进行检查2物料应建立台账和货位卡,物料存放位置和数量等应与货位卡标明的一致3应按照各种物料的储存要求存放,并防止交叉污染②对起始物料、辅料、直接接触药品的包装材料进行供应商进行审计,并建立供应商档案1是否经质量管理部门批准2是否建立了关键物料供应商评价制度,必须证明供应商能够稳定提供符合质量标准的物料3若供应商不是生产厂,是否有原始生产厂家的资料③批量生产过程中使用的物料必须有合法来源,与注册申报资料中载明的是否一致1物料的发票、购货合同、药品注册证、进口药品注册证、检验报告等材料2仓库库存、车间使用的物料是否与申报资料中一致④应制定原辅料、包装材料的内控标准、取样规程相关重点1对使用的原辅料、包装材料进行检验,应有检验规程、sop、原始记录和检验报告书等文件2对样品的抽样、检验等过程进行检查,如抽查某物料的进货量、件数、取样时间、取样量、取样容器；取样后被取样的物料包装的密封、标记情况,样品的登记、储存和分发的情况3库房设置取样间,洁净级别,是否有监测和验证数据4、样品批量生产过程①工艺规程的内容与核定的处方、工艺以及批生产记录的内容一致要有详细的工艺步骤如物料的核对、预处理、加入物料的顺序、混合时间、温度等,要注意中间体的控制与限度.②工艺验证数据应支持批量生产的关键工艺参数检查三批产品验证的完整记录,看工艺运行是否稳定,特别要看这三批产品生产过程中出现的偏差及处理意见.检查三批验证产品的批档案,看是否符合GMP可追溯性的要求,是否存在某物料无标准生产的偏差③应进行清洁验证有无清洁验证规程,规程中是否规定清洁方法使用什么水或清洁剂、温度、压力、时间、经清洁后设备可贮存的最长时间.同品种不同批之间的清洁、品种变更时的清洁是否有明确规定和记录④生产现场操作人员应按照工艺规程、岗位SOP的要求进行操作现场查看操作人员是否按照文件规定进行各项操作,操作的熟练程度.对生产过程中出现的问题能不能及时处理,操作过程中是否有违反GMP相关规定的情况.⑤批生产记录应真实、完整、及时.生产以及重要中间工序开始、结束的日期和时间；每一生产工序的操作人、复核人的签名；已生产批次样品的使用量、库存量与实际生产量是否一致；样品生产使用的物料量、库存量与总量是否吻合5、QC实验室①否具有样品及相关原辅料检验所需的各种仪器、设备、标准物质等.要点：从申报资料中抽取有代表性的图谱进行溯源检查；标准品、对照品等的来源、使用及库存情况,是否与申报资料一致.②检验仪器、设备是否经过校验,仪器是否有使用记录.要点：查看仪器校验记录、证书等证明性文件；查看仪器使用记录.③是否有委托检验,如有委托是否符合相关规定,要点：不能做到全检的应有委托检验合同协议④质量控制部门是否具有与样品检验相关的文件要点：与申报资料一致的质量标准；取样规程和记录；申报品种的检验操作规程和记录；申报品种的检验方法验证记录,包括微生物限度检查方法验证资料.⑤是否按规定留样并进行稳定性考察要点：稳定性考察留样应足够,建议长期保存；稳定性试验方案应与申报资料一致：包括影响因素、加速试验、长期稳定性试验条件、考察指标、样品包装材料等；及时对稳定性考察作记录.一致性评价生产现场检查的要点1、一致性关注申报资料与药学研究、体外评价、生物等效性研究和临床研究及实际生产过程中原辅料及内包装材料的来源、成品处方与生产工艺、生产批量的一致性.2、物料系统主要围绕物料的采购、接收、贮存、检验、放行、发放、使用、退库、销毁全过程进行的检查.3、生产系统检查主要围绕生产过程中生产工艺处方与申报资料一致性、近期的批生产记录及相关的物料发放记录、防止污染与交叉污染措施的有效性等.关注生产环境、设备、设施是否符合品种生产的要求,关键生产设备生产能力是否与品种批量生产相匹配及相关的工艺验证情况.4、质量控制与质量保证系统除对实验室常规检查外,应重点关注产品年度质量回顾包括OOS、偏差、变更、分析方法的建立与验证、药物溶出度仪确认、稳定性考察情况、关键质量属性研究数据.5、数据可靠性关注申报资料中数据的真实性与可靠性,申报数据与原始数据的一致性,确保准确真实、清晰可追溯、原始一致、及时同步记录、能归属到人、完整持久.参比制剂和对照品原始证明性材料是否符合要求,台账是否完整；是否考察了与一致性评价紧密相关的关键质量属性,如性状、晶型原料、水分、溶出度、含量、有关物质等.药典对照品、其他来源的外购对照品或自制对照品的来源及原始证明性材料是否符合要求.如为工作对照品,是否有完整的标化记录.数据可靠性1.计算机系统的用户分级管理与权限设置是否合理.2.计算机化分析仪器是否开启审计追踪功能.3.原始电子数据是否与申报的纸质数据一致.4.质量研究及稳定性试验原始试验图谱是否真实可信；是否有篡改图谱信息、一图多用的现象；是否存在修改进样时间,删除不合格数据等问题；IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息如带有保存路径的图谱原始数据挖掘名和数据采集时间,各图谱的电子版是否保存完好,是否有备份及备份记录.5.是否制定了相关规定对数据的产生、采集、记录、处理、审核、报告、存储、存档、销毁等过程进行管理.以上为一致性评价现场检查中应注意问题的汇总,希望对你有所帮助.References:1药品质量生产管理规范2010修订版2一致性评价。
药品注册现场核查要点与常见问题分析
➢ 4.2处方撰写与辅料选择不规范
实际生产的原辅料用量与申报处方有差异 如制剂申报资料上报的是一个固定处方，但在实际生产中某些辅料的 加入量需根据前道工序获得的中间产品的重量经计算后才能确定，应 该按照实际情况报告制剂的处方用量。
《药品研究色谱数据工作站及数据管理要求》 保证数据至少5年内可追溯
➢ 4.7试验样品的保管问题
未建立样品管理的台账或台账不规范 样品的试制量、使用量、剩余量记录不全，每次取用样品的去向不清 晰，难以追溯试制样品在整个研究过程中的流向； 试制量、使用量、剩余量不能对应； 台账中对照品的购买量小于研究记录中使用的总量。
•核查要点
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3.1药品研制现场质量、稳定性研究及样品检验核查要点 3.2药品生产现场质量控制实验室检查要点
➢ 3.1药品研制现场质量、稳定性研究及样品检验核查要点
3.1.1参与人员的真实性 核查要点
药品注册专员是否有参与该项目研究方案的制定； 研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料上记载的人员一致。 核查方式 人员交流、实验记录、仪器台账等
实验结果不合理 某些实验数据变化欠合理，如有关物质有增加，含量却保持不变或有
增加；（怀疑真实性、方法不适用） 某些实验数据不合理，精密度过高，会让人怀疑真实性。
➢ 4.6研究资料和数据的记录及保存问题
实验记录过于规整 记录本从头至尾太整洁，几年前的记录本仍像新的一样； 原始记录和签名笔迹为一支笔进行到底，原则上不提倡二手记录，可以
3.1.3场地、设备和仪器的匹配性 核查要点
质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和 仪器。 核查方式 现有主要仪器，如HPLC、GC、LC-MS、恒温恒湿箱； 仪器购买时间、相关票据资料。
浅谈口服固体药品共线生产的风险控制
浅谈口服固体药品共线生产的风险控制摘要：药品安全质量问题成为了我们当今社会最关心的话题，它关系到人民的生命安全、健康和社会稳定。
《药品生产质量管理规范》（以下简称：GMP）要求生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染。
目前国内大部分口服固体制剂生产线均存在共线生产的情况。
共线生产，系指在药品生产中，有两个以上的产品共用的厂房、设施、设备、环境、物料、人员等的情况；产品共线生产需评估交叉污染等相关风险，并确定和实施控制交叉污染的措施使交叉污染风险控制在可接受范围内。
关键词：药品、药品生产质量管理规范、GMP、共线生产、风险评估、风险控制1.药品共线生产的质量风险评估与法规依据GMP第四十六条规定，应当综合考虑药品的特性、工艺和预订用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告。
2.允许药品共线生产的必要条件需要有相关证据证明：不同品种药品在共线生产中，相互之间不会产生对患者造成伤害的影响。
3.共线生产分类：共线生产分为单品种口服药品生产线和多品种口服药品生产线。
3.1单品种口服药品生产线是指在同一个时间段内只有一个品种在生产线上。
这种阶段式生产方式可在生产结束后进行大清场并进行确认，以控制药品残留物的风险，造成交叉污染的风险较低。
3.2多品种口服药品生产线是指在同一个时间段内有两个以上（包括两个）的品种同时在生产线上的生产。
多品种共线生产最容易导致出现交叉污染：物料车轮通过共用通道传递药物活性粉末导致交叉污染；不同品种共用空调风柜导致交叉污染；已进出过功能间并沾染药物活性粉末的人员通过共用通道进出传递活性药物粉末导致交叉污染；不同品种的功能间与走廊直接相连且无有效的压差控制，导致溢出的各品种活性物质交叉污染。
4.以下几种情况，必须使用独立或专用的厂房、设施、设备4.1法律、法规、规章和国家标准明确使用独立或专用的厂房、设施、设备的，持有人和药品生产企业应当按照法律法规要求执行。
口服制剂研发中面临的问题及其解决方案分析
口服制剂研发中面临的问题及其解决方案分析口服制剂研发中面临的问题及其解决方案分析口服制剂是指通过口腔进入消化道后起到疾病治疗、症状缓解或预防疾病作用的药物制剂。
它是药物研发的重要方向之一，但在研发过程中也面临着一些问题。
本文将从制剂设计、药物稳定性、吸收性、生物利用度和制剂生产等方面，对口服制剂研发中面临的问题及其解决方案进行分析。
（一）制剂设计1. 性状和质量一致性一种口服制剂的药物性状和质量对于疗效的稳定和良好的治疗效果至关重要。
但不同的药物有着不同的化学特性和生物利用度，因此制剂的设计需要根据药物特性进行优化。
解决这一问题的方法是根据药物特性选择合适的药物载体或助剂，如添加缓释剂、溶解辅助剂等，以提高药物的稳定性和生物利用度。
2. 口感和咽喉刺激口服制剂的口感和咽喉刺激是影响患者用药依从性的重要因素。
一些药物制剂因为苦味、异味或刺激性而导致患者不愿意使用。
解决这一问题的方法包括使用掩味剂、咽喉缓解剂等，以提高患者的口服体验。
（二）药物稳定性口服制剂在生产、运输和储存过程中容易遭受环境条件的影响，如温度、湿度、光照等因素。
药物的稳定性不仅会影响制剂的质量，还会影响药物的疗效。
因此，制剂研发中需要关注药物的稳定性，并通过适当的方法解决。
1. 抗氧化保护氧化是导致药物分解和失效的主要原因之一。
制剂中添加抗氧化剂可以降低药物分解速度，提高制剂的稳定性。
常用的抗氧化剂有抗坏血酸、硫代硫酸盐、亚硫酸盐等。
2. 缓释技术缓释技术通过调整药物在体内的释放速度来提高制剂的稳定性。
常见的缓释技术有微球化、纳米技术、水凝胶等。
这些技术可以延缓药物的释放，减少药物的敏感性和降解速率。
3. 包装材料选择口服制剂的包装材料对药物的稳定性也有着重要影响。
选择适合药物的包装材料，如光不透明材料、温度稳定性好的材料等，可以保护药物免受外界环境的影响。
（三）吸收性和生物利用度药物的吸收性和生物利用度是口服制剂研发中另一个重要的挑战。
口服固体制剂一致性评价方式与技术相关问题探讨
ｄｏ ｍｅ ｓ ｔ ｉ ｃ ｔ ｅ ｃ ｈｎｉ ｃ ａ ｌ ｅ ｖａ ｌ ｕ ａ ｔ ｉ ｏｎ ｗｅ ｒ ｅ ａ ｎ ａ ｌ ｙ ｚ ｅ ｄ． Ｒｅ ｓ ｕ ｌ ｔ ｓ ａ ｎ ｄ Ｃｏ ｎ ｃ ｌ ｕ ｓ ｉ ｏ ｎ Ｓｕｇ ｇ ｅ ｓ ｔ ｉ ｏ ｎｓ ｗｅ ｒ ｅ ｐｒ ｏ ｐｏ ｓ ｅ ｄ ｏ ｎ ｔ ｈｅ
验 ，并 在之 后 的药典 修订 中对 该试 验方 法进 行 了不 断完善 ，但 在仿 制药 溶 出度试 验方 面仍 然存 在一 些
缺 陷 。
１ ． １ 溶 出介 质单 一 目前 ，我 国仿 制药 申报 的质 量标 准 只要求 提供
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中 图 分 类 号 ：Ｒ９ ４ ４ ． ２
文 献 标 识 码 ：Ａ
文 章 编 号 ：１ ０ ０ ２ — ７ ７ ７ ７（ ２ ０ １ ３ ）１ ０ — １ ０ １ ８ — ０ ４
Ｉ ｎｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｎ Ｃｏ ｎ ｓ ｉ ｓ ｔ ｅ ｎ ｃ ｙ Ｅｖ ａ ｌ ｕ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ Ｏｒ ａ ｌ Ｓ ｏ ｌ ｉ ｄ Ｐｒ ｅ ｐａ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎｓ ａ ｎ ｄ Ｔｅ ｃ ｈｎｉ ｃ ａ ｌ Ａｄｍ ｉ ｎｉ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ
Ｂ ｅ ｉ ｊ ｉ ｎ ｇ １ ０ ０ ０ ５ ０ ） ＡＢ Ｓ ＴＲＡＣ Ｔ： Ｏｈ ｉ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔｏ ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｄ ｅ ｒ ｅ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｃ ｅ ｓ ｆ ｏ ｒ ｆ ｕ ｒ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｎ ｈ ａ ｎ ｃ ｉ ｎ ｇ ｄ ｒ ｕ ｇ ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ ｓ ｕ ｐ ｅ ｒ ｖ ｉ ｓ ｉ ｏ ｎ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ
口服固体制剂仿制药一致性评价处方工艺研究存在的问题和案例分析
口服固体制剂仿制药一致性评价处方工艺研究存在的问题和案例分析北京2019年11月仿制药：具有与原研药品相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的药品。
替代原研药品经济意义社会意义仿制药一致性评价提高我国仿制药的整体质量行业发展结构调整保障用药一致性评价品种的特点丰富的生产和临床使用经验•2017年9月正式开始仿制药一致性评价的受理•2018年10月仿制药一致性评价沟通交流讨论会发现•药学发补率＞70%•工艺部分问题明显增多总结•近一年的积累•100余份资料的审评沟通•各种形式的沟通交流•咨询和答疑•后续的审评进步•研发和生产水平提高•申报资料更加完善•审评技术和效率提高目标•全面提高仿制药的质量•与国际先进水平接轨发现•药学发补率＞70%•一补相当/二补•工艺部分问题明显增多•新的问题总结•近一年的积累100余份资料的审评•两年来受理1500+沟通•各种形式的沟通交流•咨询和答疑•后续的审评•补充意见的沟通•工艺、质标准文件进步•研发和生产水平提高•申报资料更加完善•审评技术和效率提高•整体改善•关注细节目标•全面提高仿制药的质量•与国际先进水平接轨•进一步提升一致性评价工作的质量和效率二、药学研究技术支持性文件化学药品仿制药口服固体制剂质量和疗效一致性评价申报资料要求（试行）（2016年第120号）普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016年第61号附件1）普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016年第61号附件2）以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016年第61号附件3）人体生物等效性试验豁免指导原则（2016年第87号）总局关于发布化学药品新注册分类申报资料要求（试行）的通告（2016年第80号）已颁布的药学研究指导原则ICH系列指导原则FDA、EMA、WHO发布的个药指南申报资料2016年第120号概要药学研究体外评价体内评价三、问题与案例三、问题与案例原料药的控制细化工艺描述关键工艺参数和中间体控制验证资料、批生产记录等与申报资料的一致性要求补充资料的品种中约90%涉及处方工艺问题基本要求：•历史沿革•批准及上市情况•自评估报告•临床信息及不良反应•最终确定的处方组成及生产工艺情况•生物药剂学分类•上市后相关变更：变更事项、证明文件•变更前、后处方工艺主要变化及原因•说明关联变更情况（一）概要（二）药学研究资料—7.信息汇总表基本要求：•7.（2.3.P）制剂药学研究信息汇总表•一致：8号资料、电子提交版•详略得当：区别于8号资料保留关键信息•体外评价部分建议适当涵盖（二）药学研究资料—8.药学申报资料基本要求：•选择：国家局公布22批/1899品规•提供基本信息–生产企业名称、批号、规格等–获得途径及证明文件（包括批准信息、药品说明书、购买发票、赠送证书以及参比制剂实样、标签图片等）•先确定再研发申报•关于在审化学仿制药参比制剂有关事宜的通知（20190805）•尽可能获得生产厂地址•总公司/持证商/生产厂的证明围绕处方工艺和质量提供证明文件•企业信息、来源、数量等应与证明文件相符•药片或胶囊的照片，外观特征基本要求：•把被仿品研究透–说明书、专利、公开审评报告等–适应症、作用机制、用法用量–外观、尺寸、颜色–处方组成（功能性辅料）、生产工艺（特殊的、关键的工艺技术）、包材–质量考察：有关物质、溶出/释放行为、含量、崩解时限/现象、硬度、……粒度分布、比表面积、粘度、沉降体积比、再分散性、……•目标质量属性关键质量属性关注细节基本要求：•明确剂型•单位剂量产品的处方组成•各成分的作用和执行标准•过量加入•去除溶剂•说明包装材料或容器•原料药：“以…计”、折算方式•辅料型号•粘合剂/润湿剂明确用量范围•包衣粉组成、空心胶囊组成•无苯油墨•瓶和板装共存（二）药学研究资料—8.1 剂型与产品组成（二）药学研究资料—8.2 产品再评价研究基本要求：•8.2.1.（3.2.P.2.1）处方组成–8.2.1.1.（3.2.P.2.1.1）原料药–8.2.1.2.（3.2.P.2.1.2）辅料•8.2.2.（3.2.P.2.2）制剂的再研发（适用于处方、工艺有改变的品种)–8.2.2.1.（3.2.P.2.2.1）处方再研发–8.2.2.2.（3.2.P.2.2.2）生产工艺再研发基本要求：•原料药关键理化特性与制剂生产及制剂性能相关性•原辅料相容性研究资料•辅料选择合理性•粒度、晶型、溶解性、吸湿性、流动性、杂质、稳定性、……（二）药学研究资料—8.2.1 处方组成基本要求（处方）：•提供处方改变的研发过程和确定依据–文献信息–研究信息（处方设计、筛选、优化、确定）–辅料种类和用量依据–主要变更原因及支持依据–过量投料（二）药学研究资料—8.2.2 制剂的再开发基本要求（工艺）：•详细的工艺研究资料–描述主要变更–工艺变更思路、设计、指标、结果–放大过程–批分析汇总•实验数据支持结论•确定的处方工艺与实验结论一致基本要求：•8.3.1.（3.2.P.3.1）生产商•8.3.2.（3.2.P.3.2）批处方•8.3.3.（3.2.P.3.3）生产工艺和工艺控制•8.3.4.（3.2.P.3.4）关键工艺步骤和中间体的控制•8.3.5.（3.2.P.3.5）工艺验证和评价（适用于工艺有改变的品种）•8.3.6.（3.2.P.3.6）临床试验/生物等效性（BE）样品的生产情况•生产工艺信息表基本要求：•生产商的名称（全称）、地址、电话、传真。
口服固体制剂单剂量摆药存在的问题及建议
内蒙古中医药
口服固体制剂单剂量摆药存在 的问题及建议
韩 咏梅 郑 敏
摘要 ： 现行住院药房口服 固体制荆单剂量摆药质量管理工作存在着很 多问题 ， 如环境洁净度不够， 缺少规章制度和操作规程 ， 有效期难 以确定， 片剂分剂量不准确等。 这些引起药品的二次污染及药品信息不清等问题。 只有尽快出台口服固体制剂单剂量摆 药的者 每 次使 用 的每 种 药 品按 医嘱使 用 ２ ５ ｍ ｇ ／ 片 的卡托 普 利单 剂 量为 １ ２ ． ５ ｍ ｇ ， 规格 为 ０ ． ２ ５ ｍ ｇ ／ 片 的 地 高 剂 量 独立 包 装 后 统一 配发 。２ ０ ０ ２年 出 台 的《 医疗 机 构 药 事管 理 辛 单 剂 量 为 ０ ． １ ２ ５ ｍ ｇ ， 摆药 时需 进 行 药 品切 分 ， 切 分 药 品靠 手 工 暂行规定》 和２ ０ １ １ 年出台《 医疗机构药事管理规定？ 都要求住院 操作 ， 剂 量不 易 准确 控制 。谢云 芬等 ［ ３ １ 采用 《 美 国药典 》 标 准 分 析 药房对 口服固体制剂实行单剂量摆药。 政策 出台至今已有 １ Ｏ余 １ ２ 种 处方 药 片剂 直接 用 手掰 开 和用 小 刀切 开 药 片 的重 量 差 异 ， 年， 各 级 医 院落实 的情况 参差 不 齐 。相关 文 献 表 明 ， 大 多 数 医 院 结果 发现 直 接用 手 掰开 的片 剂有 ６种不 符 合要 求 ，其 中包 括 治 尚处 在手 工 摆药 状 态 ， 口服 固体 制剂 单 剂 量摆 药 质量 管 理仍 然 疗 窗窄 的片 剂地 高 辛 、 华 法 林钠 、 丙 戊酸 钠 。用 小 刀 切开 的片 剂 存 在 许 多 问题 ， 笔 者 旨在 找 出 问题 ， 分 析 问题 的原 因 ， 提 出 完善 中， 有５ 种 不 符合 要 求 ， 其 中包括 华 法林 钠 、 丙戊 酸 钠 。 片剂分 剂 量不 准 确会 导致 剂 量 偏小 或 偏 大 。偏 小 可能 影 响 管 理 的建 议 ， 以促 进 单剂 量摆 药 的规 范 化管 理 ， 保 证安 全用 药 。 疗效 ； 偏 大 则 可 能 引起 不 良反 应 ， 特 别 是对 于治 疗 窗 窄 的 片剂 ， １ 口服 固体 制剂 单剂 量 摆药 存在 的 问题 １ ． １ 环境 洁 净度 不 够 ， 缺 少 规 章制 度和 操 作规 程 例如地高辛中毒的患者 中有 ３ ６ ． １ ７ ％是因服药过量所致 ， 且剂量 ． １ ２ ５ ｍ ｇ —Ｏ ． ３ ７ ５ ｍ ｇ 。 （ １ ） 摆 药环 境 难 以保 证 已打 开 内包 装 的 药 品 不 被 污染 ： 单 剂量 摆 大 多在 Ｏ 药 需 要 打 开药 品 的 内包 装 。对 于 瓶 装 药 品 ，如 地 高 辛 １ ０ ０片 ／ ２ 口服 固体 制剂 单剂 量 摆药 建 议 瓶， 拆 零 后剩 余 的药 品 已打 开 内包装 ， 需在 药 房保 存 待 发 。对于 ２ ． １制定 摆 药 质量 管 理 规范 ， 并 依 据 规范 定 期监 督 检 查 ： 药 品是 铝 塑 独立 包 装 的药 品 ， 拆 零 后剩 余 药 品 的内包 装 不需 打开 。 要保 依 据《 药 品生 产 质 量 管理 规 范 》 （ Ｇ Ｍ Ｐ ） 生产出来的 ， 是依据《 药 品 证 药 品不 被 二次 污染 ，摆 药 的环 境理 论 上 应与 药 厂 生产 口服 固 经 营质 量 管理 规 范》 ｆ Ｇ ｓ Ｐ ） 进 行 销售 的 ， 药 品要 安 全 生 产 、 安 全 销 体 制 剂 时进 行 内包装 的环境 相一 致 。 新 版《 药 品生产 质量 管 理规 售 ， 更要 安全 使 用 ， 它 的安全 使 用更 应有 规 范 指 导 和约 束 。 因此 范》 规定 口服 固体 制 剂参 照 “ 无菌药品” 附 录 中 Ｄ级 洁净 区 的要 国家应 尽早 出台住 院药 房 口服 固体 制 剂单 剂 量摆 药 质 量管 理 规 求设置。 Ｄ级 洁净 区对 温 度 、 湿度 、 环 境 中的微 粒 、 细菌 数都 有相 范 ， 并依 据 规范 定期 监督 检 查 。 应 的 限制 ， 而 大 多数 的摆 药 室 ， 没 有 空 气过 滤器 ， 温、 湿度 调 节设 从 医院 的角度 来 说 ， 一方 面 要投 入 资金 ， 用于 摆 药 室净 化 间 备， 也 没 有定 期 的微 生 物检 测 。 这 样 的普 通 环境 难 以保 证 已打开 的建 设 ， 用 于人 力和 管 理方 面 的建设 ， 另一 方 面还 要 承 担摆 药 风 内包 装 的药 品不 被 污染 。 险， 所 以有 些 医院对 于 单剂 量摆 药 的落 实并 不 积 极 。 有 了规范 和 （ ２ ） 裸手 操 作引 起 污染 ： 裸 手操 作 引起 污染 来 自两方 面 ， 一方 面来 监 督 ，医院无 论是 主动 还是 被 动都 会 依 法行 事 ，诸 如 环境 不清 自药 师摆 药 过程 的裸 手 操作 ， 另 一方 面 来 自护 士 的裸 手核 对 。 刘 沽 ， 裸手 操 作 ， 药 盒 污染 等 一 系列 问题 就会 迎 刃而 解 。 晓燕 等 随机 多次 对 中心 摆药 室 人手 监 测 ， 结果 显示 ， 摆 药前 卫生 ２ ． ２ 正 确认 识 单剂 量 摆 药 的必 要性 ， 积极 做 好 这项 工 作 ： 单 剂 量 洗手后 ， 合格 率 为 ７ ６ ． ７ ％， 而 摆药 过 程 中合 格率 为 ０ ％【 １ １ 。 病 原菌 摆 药 可 以 防止 患 者 错 服 、 误 服、 漏服 、 有意服药 ， 当把 一 包 密 封 以真 菌 ， 革兰 氏球 菌 及革 兰 氏 阴性杆 菌 为 主 。 有 的护 士 核对 药 品 的 ， 标示 正 确而 完整 的一 次 用 量 的药 品交 给患 者 时 ， 患 者会 感 觉 前 不 彻底 洗 手 ， 直接 将药 品倒在 手 掌上 ， 引 起 药物 污 染 。沈 树梅 很方 便 ，提 高 了患者 的 满意 度 ，达 到 了一 切 以病 人 为 中 心 的 目 报 道 一 名 内科 护 士在 做 完 治疗 后 ，手 的污 染 值可 达 到 ３ ５ — 标 。医 院虽 说减 少 了一 些经 济 利 益 ， 但 收 获 了很 大 的社 会效 益 。 ７ ０ ｅ ｆ ｕ ／ ｃ ｍ ２ （ Ｔ Ｊ 生 部规 定 手 细菌 菌落 总数 １ ０ ｃ ｆ ｕ ／ ｃ ｍ ２ ） 。 ２ ． ３重 视 药 品 有效 期 的管 理 ： 对 于 瓶装 药 品 ， 拆开内包装后 ， 尽 （ ３ ） 摆 药 盒 可能 引 起药 品污 染； 摆药 盒 大 多数 是 长期 循 环 使用 ， 未 快 盖好 瓶盖 ， 缩 短暴 露 于空 气 的 时间 ， 并标 上 首 次 开瓶 时 间 。选 定 期 及 时清 洗 消毒 ， 极 有可 能 引起 药 品污 染 。 有报 道 ， 对８ １ 个服 择 小剂 量包 装 的 品种 ， 周转 快 ， 在 药房 留存 的时 间 短 。对 已拆 开 药杯 及对 应 药 品抽 查并 进行 细 菌 培养 ，服药 杯 查 出霉 菌 ６ ９ 个， 内包装 药 品的有 效 期进 行研 究 ， 明确 其有 效期 的变 化 。 大肠 埃 希 菌 ４ ７ ７个 ，金 黄 色 葡萄 球 菌 ４ ５ 个 ，药 品 检 出霉 菌 ３ Ｏ ２ ． ４药师、 医师 、 制药企业 等共 同努力降低片剂分剂量风险 ： 某 个， 大 肠 埃希 菌 １ ５ ６ 个， 金 黄 色葡 萄 球 菌 ２ ４个 ， 表 明 药 品受 污染 些 片剂 不适 合 分剂 量 ， 如治 疗 窗 窄的 药物 、 抗 肿瘤 药 物 、 包衣片 、 情 况 非 常严 重 。 缓释片、 无刻痕的片剂、 容易破碎的片剂 ， 药师应协商制定 出不 １ ． ２ 药品有效期难以确定 ：药品有效期是指药品在各 自规定的 能 分剂 量 的片 剂 品种 ， 告 知医 师 。 储存条件下能保证质量的时间期 限，一旦改变了它的包装和储 医 院应采 购 同种 规格 片 剂 中有 刻 痕 的 品种 ，如复 方 对 乙酰 存条 件 ， 原有 效期 可 能 就 发生 了改 变 。在 单剂 量 摆药 过 程 中 ， 每 氨 基酚 片商 品名为 散列 通 的有 刻 痕片 ，商 品名 为 散列 痛 的 则无 天都会有 已拆开内包装的药品留存在药房。有的药品打开 内包 刻 痕 。应 采 购可 替代 片剂 分 剂量 的品种 ， 如规 格 ０ ． ２ ５ ａ ｒ ｇ 地 高辛 装后 ， １ — ２ ｄ就 用完 了， 有 的则需 要 较 长 时间 才能 用完 。目前 ， 对 片用 于儿 童需 分 剂量 ，可采 购 容 易调 剂 量 的地 高 辛酏 剂 或 地高 于 已打开 内包装 的药 品的有 效 期 的研 究 资料 非 常 少 ，但在 单剂 辛 口服 液 ， 因为 液体 制 剂可 通 过量 具 很方 便地 量 取所 需 剂量 。 量摆 药 时 ， 仍 然 把这 些 留存 药 品标 上原 有 效期 发 出 。 医院与药品企业相互沟通用药信息 ，制药企业应根据临床 开 发更 小剂 量 的片 剂 ， 研制 容 易分 剂 量 的品 种 。 １ ． ３片剂分剂量不准确： 例如内蒙古 自治区人民医院单剂量摆药 用 药需 要 ， 药 片切 割器 分 割药 片 的准 确 性和 安 全 性较 好 ，且 可 用 酒精 盟堂塑型塑整 ２ 坚 ： 生 美托洛尔， 单剂量为 ３ ７ ． ５ ａ ｒ ｇ ， 规格为 内蒙 古 自治区人 民医 院药 学处 （ ０ １ ０ ０ １ ７ ） 消毒， 避免 了药 物 污染 及 分割 不 同片 剂 的交叉 污染 ， 摆 药 时 应推 ２ ０ １ ３ 年 １ Ｏ月
论药品注册生产现场检查存在的问题及对策
论药品注册生产现场检查存在的问题及对策药品注册生产是确保药品质量和安全的重要环节，对现场进行检查可以及时发现并解决生产过程中存在的问题。
以下是药品注册生产现场检查常见的问题及对策：1. 生产设备不合规：部分企业可能存在设备老化、设备维护不及时等问题。
对策是加强设备管理，定期检查设备运行状况，制定设备维护计划，并按时进行设备维护。
2. 人员操作不规范：人员操作不规范会导致生产过程中出现误操作、交叉污染等问题，对策是加强人员培训，确保操作人员具备相关知识和技能，并建立操作规范和流程控制。
3. 原材料不合格：药品注册生产中使用的原材料必须符合相关质量标准，但在实际生产过程中可能存在原材料不合格的情况。
对策是建立原材料采购检验制度，严格把关原材料质量，确保只使用符合要求的原材料。
4. 生产环境不达标：生产环境的温湿度、洁净度等因素对药品质量有直接影响，而一些企业可能存在生产环境不达标的问题。
对策是建立环境监测制度，定期检查生产环境参数，确保符合相关要求；加强生产车间的日常清洁和消毒工作，保持生产环境的洁净度。
5. 流程控制不完善：生产流程控制不完善可能导致工艺参数偏差、制剂工艺不稳定等问题，影响药品的质量稳定性。
对策是建立完善的工艺控制制度，确保生产过程中工艺参数的准确控制，制定风险评估及变更管理程序，及时调整和改进工艺流程。
6. 药品存储条件不规范：药品在整个生产过程中都需要妥善存储，而存储条件不规范可能导致药品质量的下降。
对策是建立药品存储管理制度，对药品的存储条件进行监测和控制，确保药品在整个生产过程中的质量稳定。
7. 质量管理体系不健全：一些企业可能存在质量管理体系不健全的问题，对策是建立完善的质量管理体系，包括建立质量控制体系、质量保证体系、质量管理档案等，同时加强质量文化建设，提高员工的质量意识。
药品注册研制现场核查的常见问题分析
药品注册研制现场核查的常见问题分析发布时间：2023-05-22T03:18:57.893Z 来源：《科技潮》2023年7期作者：张园王亚[导读] 很多研发企业未及时转变研发思路，依旧是为了注册而注册了，缺少很多缺陷项。
比如：液相缺乏审计追踪，数据造假，工艺设计不合理，杂质研究不透彻等，明显就是没有结合实际，抱着侥幸心理。
辰欣药业股份有限公司山东济宁 272000摘要：近年来随着医疗水平的进步，我国的药品质量也在不断的提升，越来越多能够被民众接受的药品、疗效快、副作用小的药品上市，解决了人们日常的生理调理需求，但同时药品研发核查问题也层出不穷。
因此本文将在分析药品注册研制现场核查的常见问题的前提下，提出几点药品注册研制现场核查的措施，以供参考。
关键词：药品；注册；研制；现场核查；问题；措施1药品注册研制现场核查的常见问题分析1.1研发思维未转变很多研发企业未及时转变研发思路，依旧是为了注册而注册了，缺少很多缺陷项。
比如：液相缺乏审计追踪，数据造假，工艺设计不合理，杂质研究不透彻等，明显就是没有结合实际，抱着侥幸心理。
1.2工艺开发生产不合理对工艺开发开发过程中，缺少辨识，在工艺开发阶段，要明确关键工艺参数和关键质量属性，对造成影响的关键项，进行深究摸透。
同时还要对该工艺过程进行风险评估，罗列出哪些是低风险，哪些是高风险，做好相应的风险评估与管理。
很多研发企业对于不同风险层级的工艺环节，缺乏紧急安全保障意见，安全维护缺乏层次感，经常避重就轻，而不能主次分明的进行工艺调整。
1.3专业水平不够部分人员专业水平不够，理论实践不结合，按部就班，缺乏思考。
容易导致实验过程中出现错误，比如试验记录书写不及时，遗漏，图谱积分不合理等等，就容易出现不真实记录或者修改记录的情况。
而且缺乏严谨工作意识，对纰漏的自我纠正能力差，专业学习意识淡薄，习惯性、经验化工作，而鲜少进行创新思考。
2药品注册研制现场核查的措施2.1转变研发思路企业应该认清行业方向，跟进时代步伐，紧随新政策法规的学习，要做到深刻理解相应法律法规，明确研发过程中的要求，在研发过程源头中，控制好品质，严格的按照要求研制，才能减少药品注册研制现场核查中出现问题。
论药品注册生产现场检查存在的问题及对策
论药品注册生产现场检查存在的问题及对策随着国家药品监管力度的不断加强，药品注册生产现场检查成为保障药品质量和安全的重要环节。
由于我国药品生产环境复杂，监管难度大，检查中仍存在一些问题，需要及时对策。
一、存在的问题1. 生产设施设备不规范。
一些药品生产企业在设施设备的建设和使用上不符合规范，存在安全隐患和环境污染风险。
2. 生产操作不规范。
一些企业在生产操作中存在违规操作、不良行为和不合理的生产流程，容易导致产品质量不稳定和安全风险。
3. 质量管理不到位。
一些企业在质量管理体系建设上存在不足，对从原料采购到成品出厂的全过程质量监控不够完善。
4. 人员素质不高。
一些企业存在生产人员素质低下、技术水平较差的现象，容易导致生产操作不规范、质量问题频发。
5. 管理制度不健全。
一些企业在管理制度建设上存在不足，导致生产过程缺乏有效监督和管理。
二、对策建议1. 加强法规宣传培训。
通过加强对药品生产相关法规政策的宣传培训，提高企业对规范要求的认识和遵守意识。
2. 强化监管力度。
加大对药品生产现场的监管力度，加强检查频次和深度，对存在问题的企业进行严格处罚。
3. 完善质量管理体系。
鼓励药品生产企业加强质量管理体系建设，提高产品质量稳定性和安全性。
4. 提高人员素质。
加强对生产人员的培训和技能提升，提高其素质和技术水平，以减少人为因素对产品质量的影响。
5. 健全管理制度。
鼓励企业健全管理制度，建立科学规范的生产操作流程和管理机制，提高生产效率和产品质量。