《癌基因和抑癌基因》PPT课件
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癌基因与抑癌基因ppt课件
1979, H. Varmus and J. M. Bishop found that src is carcinogenesis in RSV, but also found that the homologs of src exist in animal cells commonly if the cDNA of src is hybridized with other genome DNA. Result: src stem from normal cell genome. ----- 1989 Nobel
src
LTR
regulating and initiating transcription
the core protein of virus
reverse transcriptase and Integrase
Outer membrane protein
Tyrosine kinase
the structure of Rous sarcoma virus
二、Virus oncogenes
the oncogene existing in virus genome which does not encode the protein of virurs and is not helpful to replication but do make host cell Continuous proliferation
Negative regulation tumor suppressor gene
cells
oncogene Positive regulation
products
Growth factor
• The regulation of gene expression and cell proliferation, differentiation is involved in the mechanism of oncogenes and tumor suppressor
第三章 癌基因与抑癌基因癌基因.ppt
1982年从肉瘤病毒中分离到癌基因Ras。随后证 明Ras蛋白是一个G蛋白，具有GTPase活性，参与 细胞的信号传导。
1983年克隆到与血小板生长因子(PGDF)蛋白 高度同源的v-Sis基因，之后又发现v-erbB编码 的蛋白与血小板来源的生长因子受体(EGFR) 高度同源，
1986年被克隆的人类第一个抑癌基因Rb被证实 是细胞周期信号传导的调控因子。 1989年发现的抑癌基因p53是细胞周期和细胞 凋亡信号传导的调控因子。
1、生长因子家族； 2、跨膜酪氨酸激酶； 3、膜相关酪氨酸激酶； 4、丝氨酸—苏氨酸激酶； 5、RAS家族 6、核蛋白
(见书表3-2)。
通过20多年的研究，人们已在哺乳类动物和人 的细胞中鉴定出与病毒癌基因高度同源的细胞 原癌基因，并明确这些原癌基因是调控细胞增 殖与分化的一类基因。
根据基因产物在细胞内的定位和生物学功能可 分为： 1、生长因子；
绝大多数肿瘤的基因变异都是体细胞突变，包括 点突变、扩增、重排、缺失或甲基化状态的改变。
癌基因最初作为病毒基因被发现，可使细胞转 化为癌细胞。后来发现人类正常细胞中存在病 毒癌基因的同源序列，称之为原癌基因(protooncogene)。原癌基因存在于正常细胞内，在细 胞的增殖和分化过程中起重要调控作用。
七、肿瘤的多基因变异累积 与基因组学和蛋白组学
20世纪90年代起人们逐渐认识到单一基因的异常 不足以导致细胞癌变,肿瘤可能是多基因变异累 积的结果。研究已发现了许多与肿瘤相关的基因， 细胞周期调控因子，凋亡相关基因，血管生长因 子和受体和端粒酶等。 到底有多少基因参与肿瘤的发生和发展，基因间 关系和作用通路是什么，还不清楚。
1975年第一个病毒癌基因Src被成功分离，并 且在人和动物的正常细胞中也找到了Src基因 的存在。 20世纪70年代末期进入癌基因研究的黄金时期， 至今已先后分离了一百多种癌基因
1983年克隆到与血小板生长因子(PGDF)蛋白 高度同源的v-Sis基因，之后又发现v-erbB编码 的蛋白与血小板来源的生长因子受体(EGFR) 高度同源，
1986年被克隆的人类第一个抑癌基因Rb被证实 是细胞周期信号传导的调控因子。 1989年发现的抑癌基因p53是细胞周期和细胞 凋亡信号传导的调控因子。
1、生长因子家族； 2、跨膜酪氨酸激酶； 3、膜相关酪氨酸激酶； 4、丝氨酸—苏氨酸激酶； 5、RAS家族 6、核蛋白
(见书表3-2)。
通过20多年的研究，人们已在哺乳类动物和人 的细胞中鉴定出与病毒癌基因高度同源的细胞 原癌基因，并明确这些原癌基因是调控细胞增 殖与分化的一类基因。
根据基因产物在细胞内的定位和生物学功能可 分为： 1、生长因子；
绝大多数肿瘤的基因变异都是体细胞突变，包括 点突变、扩增、重排、缺失或甲基化状态的改变。
癌基因最初作为病毒基因被发现，可使细胞转 化为癌细胞。后来发现人类正常细胞中存在病 毒癌基因的同源序列，称之为原癌基因(protooncogene)。原癌基因存在于正常细胞内，在细 胞的增殖和分化过程中起重要调控作用。
七、肿瘤的多基因变异累积 与基因组学和蛋白组学
20世纪90年代起人们逐渐认识到单一基因的异常 不足以导致细胞癌变,肿瘤可能是多基因变异累 积的结果。研究已发现了许多与肿瘤相关的基因， 细胞周期调控因子，凋亡相关基因，血管生长因 子和受体和端粒酶等。 到底有多少基因参与肿瘤的发生和发展，基因间 关系和作用通路是什么，还不清楚。
1975年第一个病毒癌基因Src被成功分离，并 且在人和动物的正常细胞中也找到了Src基因 的存在。 20世纪70年代末期进入癌基因研究的黄金时期， 至今已先后分离了一百多种癌基因
癌基因抑癌基因与生长因子(共152张PPT)
Cellular Oncogenes Discovered by the Use of Retrovirus
The term oncogene was introduced in the middle of the 1960s to
denote special parts of the genetic material of certain viruses. It was believed that this part of the genetic material could direct the transformation of a normal cell into a tumor cell under the influence of other parts of the viral genetic material, alternatively via chemical or physical effects. The favourite theory of the time was that virus-mediated cell-to-cell transmittance of oncogenes was the origin of all forms of cancer. This view was later proven to be incorrect.
The original discovery of an oncogenic virus was made in 1916 by
J. Michael Bishop and Harold E. Varmus
for their discovery of "the cellular origin of retroviral oncogenes".
The term oncogene was introduced in the middle of the 1960s to
denote special parts of the genetic material of certain viruses. It was believed that this part of the genetic material could direct the transformation of a normal cell into a tumor cell under the influence of other parts of the viral genetic material, alternatively via chemical or physical effects. The favourite theory of the time was that virus-mediated cell-to-cell transmittance of oncogenes was the origin of all forms of cancer. This view was later proven to be incorrect.
The original discovery of an oncogenic virus was made in 1916 by
J. Michael Bishop and Harold E. Varmus
for their discovery of "the cellular origin of retroviral oncogenes".
癌基因和抑癌基因ppt课件
第十三章 癌基因和抑癌基因
本章我们讨论 1. 癌基因（细胞癌基因 . 病毒癌基因 . 原癌基因 ）和抗癌基因（抑癌 基因）的概念 2 .癌基因的分类 3 .癌基因产物 的作用
4 .癌基因激活的机理
5 .抑癌基因表达失效的机理 第一节 概 述 正常细胞转化为恶性肿瘤（tumor）细胞是一个复杂而漫长的过 程。从分子生物学角度来看，这是细胞分子生物调控机制从量变到 质变长期积累的后果。人们认为，正常细胞的原癌基因和抑癌基因 以正负信号调节细胞的增殖分化。而人癌细胞中原癌基因和抑癌基 因的异常改变失去了对细胞的调控能力，从而导致了细胞恶性转化， 无控制生长，侵袭和转移。正常细胞增生受到严格调控和制约，而 肿瘤细胞是一种恶性增生细胞。
11
2 、非受体型酪氨酸蛋白激酶 研究的较早的是src，其产物为P60-src与P60csrc比较，P60v-src①分布 广泛②作用底物更多使许多蛋白质磷酸化导致： ① 代谢加快↑如糖酵解↑产物↑ ② Tyr磷酸化水平↑ ③ 本身具有肌醇磷脂激酶作用，使PI磷酸化，致DG和IP3的前体物和 PIP2 增加 ④ 体外实验 转化 用E26-myb（白血病毒）Ok10V-myc（白血病毒） 鸡骨髓
（三） 肿瘤细胞表现出比正常细胞更低的营养要求。
（四）肿瘤细胞生长有一种自分泌作用，自己分泌生 长需要的生长因子和调控信号, 促进自身的恶性增殖。
2
二、癌基因的定义 癌基因（ oncogene, onc）是细胞内控制细胞生长的 基因，在异常表达时，这些基因不受体内各种调节因素 的影响，可持续表达或过高表达，其产物可以使细胞持
分。现在一般认为 v-onc 源于 c-onc，是病毒基因组
Байду номын сангаас与细胞基因组发生重组而形成的。
本章我们讨论 1. 癌基因（细胞癌基因 . 病毒癌基因 . 原癌基因 ）和抗癌基因（抑癌 基因）的概念 2 .癌基因的分类 3 .癌基因产物 的作用
4 .癌基因激活的机理
5 .抑癌基因表达失效的机理 第一节 概 述 正常细胞转化为恶性肿瘤（tumor）细胞是一个复杂而漫长的过 程。从分子生物学角度来看，这是细胞分子生物调控机制从量变到 质变长期积累的后果。人们认为，正常细胞的原癌基因和抑癌基因 以正负信号调节细胞的增殖分化。而人癌细胞中原癌基因和抑癌基 因的异常改变失去了对细胞的调控能力，从而导致了细胞恶性转化， 无控制生长，侵袭和转移。正常细胞增生受到严格调控和制约，而 肿瘤细胞是一种恶性增生细胞。
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2 、非受体型酪氨酸蛋白激酶 研究的较早的是src，其产物为P60-src与P60csrc比较，P60v-src①分布 广泛②作用底物更多使许多蛋白质磷酸化导致： ① 代谢加快↑如糖酵解↑产物↑ ② Tyr磷酸化水平↑ ③ 本身具有肌醇磷脂激酶作用，使PI磷酸化，致DG和IP3的前体物和 PIP2 增加 ④ 体外实验 转化 用E26-myb（白血病毒）Ok10V-myc（白血病毒） 鸡骨髓
（三） 肿瘤细胞表现出比正常细胞更低的营养要求。
（四）肿瘤细胞生长有一种自分泌作用，自己分泌生 长需要的生长因子和调控信号, 促进自身的恶性增殖。
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二、癌基因的定义 癌基因（ oncogene, onc）是细胞内控制细胞生长的 基因，在异常表达时，这些基因不受体内各种调节因素 的影响，可持续表达或过高表达，其产物可以使细胞持
分。现在一般认为 v-onc 源于 c-onc，是病毒基因组
Байду номын сангаас与细胞基因组发生重组而形成的。
癌基因与抑癌基因 ppt课件
• 癌基因特点：可以通过其表达产物在体外引起正常细胞转
换，在体内引起肿瘤，也称为转化基因。
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癌基因表达产物的特点
与细胞原癌基因正常表达产物相似，产生相同或相似、但却 具有更强的效应，导致细胞恶性转化；
某些重要的调控元件缺失，其作用不受正常调控系统的控制； 发挥作用不依赖于生长因子或其他信号分子。
• Myc蛋白具有促进细胞增殖的作用，当myc蛋白过表达时，细胞
生长就会失去控制。
25 • Myc基因在恶性早幼粒细胞白血病、乳腺癌、膀胱癌、前列腺 ppt课件
Her2/neu基因
• Her2/neu是表皮生长因子受体（ EGFR）家族的成员之一， 对细胞生长、分化及凋亡其重要调节作用。 • 该家族包括： EGFR (HER1或erbB1)、HER2（neu或erbB2)、 HER3(erbB3) 、HER4（erbB4) 四大成员 • 在大多数人类肿瘤中， HER2/neu原癌基因的激活方式是 基因扩增。
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癌基因
• 原癌基因：与细胞增殖分化相关的正常基因，表达产物参 与细胞增殖、分化等重要的生理调节过程的细胞中重要基 因。在正常情况下这些基因处于静止或低表达状态。
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• 特点 • 广泛存在于自然界，在进化上高度保守 • 是调节细胞生长、发育和分化的重要蛋白 • 在结构上与病毒癌基因相近 • 正常情况下表达水平很低
通路，最后通过转录因子Myc, jun对不同基因的转录调节
，进而促进细胞增殖
ppt课件 41
• 酪氨酸激酶受体信号通路在任何功能环节异常导致的过度 活化，均能促进细胞的异常增殖 • 许多癌基因产物均参与了该通路的组成，并处于持续活化 状态，如ERB2 • 持续活化的RTK激活下游信号通路，如PI3K,MAPK信号通路 。 • 上述分子（ERB2，EGFR,RAS)也成为肿瘤靶向药物的重要 靶点。
第17章癌基因与抑癌基因 PPT课件
二、常见的抑癌基因及作用机制：
肿瘤转移抑制基因、DNA修复基因、促细胞 凋亡基因等。
根据发现的特定肿瘤组织而命名。
名称
TP53
RB
PTEN
P16 P21 APC DCC NF1 NF2 VHL WT1
常见的某些肿瘤抑制基因及其功能
染色体
相关肿瘤
编码产物及功能
17p13.1 13q14.2 10q23.3
肿瘤病毒是一类能使宿主产生肿瘤或使 培养细胞转化成癌细胞的动物病毒，其核 酸组成分为DNA病毒和RNA病毒。
病毒癌基因是一类存在于肿瘤病毒（大 多数是逆转录病毒）中的、能使靶细胞发 生恶性转化的基因。
癌基因的发现
1911年， Peyton Rous 报道将鸡肉瘤的无细胞滤 液注射给健康鸡后，可诱导发生肉瘤，表明无细 胞滤液含致病原，可传播肿瘤。 Rous提出病毒致癌理论：即传播肿瘤的无细胞 滤液中含的是病毒。 这种致病原就是Rous肉瘤病毒（RSV），后来 被证实是逆转录病毒(RNA病毒)。Rous因此获得 1966年诺贝尔生理和医学奖。
二、作用机制：
有3种作用方式：内分泌、旁分泌、自分泌。 生长因子主要以旁分泌和自分泌为主。
癌基因编码的生长因子，常常是自分泌。
作用机制
与膜受体结合
Байду номын сангаас
与胞内受体结合
酪氨酸激酶活 化
胞内相关蛋白 质被磷酸化
产生相应第二信使
蛋白激酶活化
生长因子 - 受 体复合物，活 化相关基因
核内转录因子活化
基因转录
H-ras（356个碱基） 的点突变所致。
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 正常细胞H-ras碱基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GGC GGT GTG 肿瘤细胞H-ras碱基序列 ATG ACG GAA TAT AAG CTG GTG GTG GTG GGC GCC GTC GGT GTG
癌基因与抑癌基因 PPT精品课件
ALV：禽白血病毒
Pro-oncogenes are the cellular progenitors of the15 retroviral oncogenes.
2. 1 癌基因的发现 —— 病毒癌基因
16
病毒癌基因
17
How Src works?
• 连接许多细胞内外多种重要信号途径 的开关
Nobel Prize in Medicine 1966
1910年：Rous发现了致癌病毒 —鸡肉瘤 组织匀浆后的无细胞滤液皮下注射于正 常鸡，可以引起肿瘤。这种微小的传染 性介质被称为Rous sarcoma virus (RSV)。
10
癌基因的发现 —— 病毒癌基因
1963年：Dulbeco发现正常细胞感染RSV可恶变为癌细 胞----病毒的体外转化 保持转化需要RSV的持续存在
能长出肿瘤的能力。常用裸鼠皮下接种。
2
癌变过程相关的概念
永生化(Immortalization): 细胞从增殖衰老危机中逃离而具
无限增殖能力的过程。
特征：无致瘤性、接触抑制、生长因子依赖、锚定依赖生长
转化(Transformation ): 细胞获得致瘤能力的过程。
特征：
失去接触抑制 锚定非依赖生长 致瘤性
5
病毒癌基因(virus oncogene, v-onc)
存在于病毒（大多数是逆转录病毒）基因组，可以使靶
细胞发生恶性转化的基因；
不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用。
长末端 重复序列
病毒基因组结构
正常的病毒基因
癌基因
LTR gag
pol
env src LTR
调节和 产生病毒 产生逆转录 产生病毒 产生酪氨酸
Pro-oncogenes are the cellular progenitors of the15 retroviral oncogenes.
2. 1 癌基因的发现 —— 病毒癌基因
16
病毒癌基因
17
How Src works?
• 连接许多细胞内外多种重要信号途径 的开关
Nobel Prize in Medicine 1966
1910年：Rous发现了致癌病毒 —鸡肉瘤 组织匀浆后的无细胞滤液皮下注射于正 常鸡，可以引起肿瘤。这种微小的传染 性介质被称为Rous sarcoma virus (RSV)。
10
癌基因的发现 —— 病毒癌基因
1963年：Dulbeco发现正常细胞感染RSV可恶变为癌细 胞----病毒的体外转化 保持转化需要RSV的持续存在
能长出肿瘤的能力。常用裸鼠皮下接种。
2
癌变过程相关的概念
永生化(Immortalization): 细胞从增殖衰老危机中逃离而具
无限增殖能力的过程。
特征：无致瘤性、接触抑制、生长因子依赖、锚定依赖生长
转化(Transformation ): 细胞获得致瘤能力的过程。
特征：
失去接触抑制 锚定非依赖生长 致瘤性
5
病毒癌基因(virus oncogene, v-onc)
存在于病毒（大多数是逆转录病毒）基因组，可以使靶
细胞发生恶性转化的基因；
不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用。
长末端 重复序列
病毒基因组结构
正常的病毒基因
癌基因
LTR gag
pol
env src LTR
调节和 产生病毒 产生逆转录 产生病毒 产生酪氨酸
癌基因与抑癌基因-幻灯片(2)
基因扩增
基因扩增导致拷贝数增加
• Myc是一种常见的癌基因，拷贝数增加引起表达水平的升 高是myc功能异常的重要原因。
• 肿瘤细胞中， myc的拷贝数要远远超过正常细胞中的拷贝 数。
• 在约30%的儿童神经母细胞瘤组织中能检测到N-myc基因 拷贝数增加所引起的蛋白表达水平的增加。
• Myc蛋白具有促进细胞增殖的作用，当myc蛋白过表达时， 细胞生长就会失去控制。
• 酪氨酸激酶受体信号通路在任何功能环节异常导致的过度 活化，均能促进细胞的异常增殖
• 许多癌基因产物均参与了该通路的组成，并处于持续活化 状态，如ERB2
• 持续活化的RTK激活下游信号通路，如PI3K,MAPK信号通路。 • 上述分子（ERB2，EGFR,RAS)也成为肿瘤靶向药物的重要
靶点。
基因扩增导致拷贝数增加（gene amplification）
• 原癌基因是单拷贝基因，可通过特殊的复制方式增加基因 的拷贝数几十至几百倍。从而使基因的表达增加几十至几 百倍。
• 在某些造血系统恶性肿瘤中，癌基因扩增是一个极常见的 特征，如前髓细胞性白血病细胞系和这类病人的白血病细 胞中，c-myc扩增8~32倍。
A.病毒癌基因（virus oncogene, v-onc）
首先鸡肉瘤病毒中发现：1911 年Rous 发现鸡肉瘤无细胞滤 液能诱发鸡新的肉瘤。之后Rous 肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus, RSV）被发现 ，1970年，第一个癌基因 src 的发现。肉 瘤病毒基因组是单链 RNA，6~9kb。基因组结构见图。
• 癌基因特点：可以通过其表达产物在体外引起正常细胞转 换，在体内引起肿瘤，也称为转化基因。
癌基因表达产物的特点
与细胞原癌基因正常表达产物相似，产生相同或相似、但却 具有更强的效应，导致细胞恶性转化；
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（三） 肿瘤细胞表现出比正常细胞更低的营养要求。 （四）肿瘤细胞生长有一种自分泌作用，自己分泌 生长需要的生长因子和调控信号, 促进自身的恶性增殖。
二、癌基因的定义 癌基因（oncogene, onc）是细胞内控制细胞生
长的基因，在异常表达时，这些基因不受体内各种调节 因素的影响，可持续表达或过高表达，其产物可以使细 胞持续增殖。 三、病毒癌基因（virus oncogene，v-oncogene，v-onc）
第十五章 癌基因和抑癌基因
本章我们讨论
1. 癌基因（细胞癌基因 . 病毒癌基因 . 原癌基因 ）和抗癌基因 （抑癌基因）的概念
2 .癌基因的分类
3 .癌基因产物 的作用
4 .癌基因激活的机理
5 .抑癌基因表达失效的机理
第一节
概
述
正常细胞转化为恶性肿瘤（tumor）细胞是一个复杂而漫 长的过程。从分子生物学角度来看，这是细胞分子生物调控机制从 量变到质变长期积累的后果。人们认为，正常细胞的原癌基因和抑 癌基因以正负信号调节细胞的增殖分化。而人癌细胞中原癌基因和 抑癌基因的异常改变失去了对细胞的调控能力，从而导致了细胞恶 性转化，无控制生长，侵袭和转移。正常细胞增生受到严格调控和 制约，而肿瘤细胞是一种恶性增生细胞。
一、肿瘤细胞恶性增殖特性 （一）肿瘤细胞失去了生长调节的反馈抑制 正常细胞受损 ,一旦恢复原状，细胞就会停止增殖，
但是肿瘤细胞不受这一反馈机制抑制。 （二）肿瘤细胞失去了细胞分裂的接触抑制。 正常细胞体外培养，相邻细胞相接触，长在一起，
细胞就会停止增殖，而肿瘤细胞生长满培养皿后，细胞 可以重叠起生长。
三、癌基因产物作用于细胞信号转导系统, 加强信号转导作用 生物信号是怎样从胞外传至胞内的？即生物信息的跨膜传递机制
如何？这一直是细胞ຫໍສະໝຸດ 物学的研究热点和前沿课题。胞外信号 作用于 膜表面受体→胞内信使物质的生成便意味着胞 外信号跨膜传递的完成。胞内信使至少有：cAMP（环磷酸腺苷）IP3（三磷 酸肌醇）PG （前列腺素）cGMP（环磷酸鸟苷）DG（二酰基甘油）Ca2＋（钙 离子）CAM（钙调素）它们是如何激发细胞内一系列复杂反应的其主要机制 是通过蛋白激酶活化引起底物蛋白一连串磷酸化的生物信号反应过程, 跨膜 机制涉及到：
三、按细胞增殖调控蛋白特性分成（4）类 （一）生长因子 （二）受体类（三）细胞内信号转换器（四） 细胞核因子
第三节
癌基因产物
的作用
一、癌基因产物作用的一般特点 （一）目前发现c-onc都是单拷贝基因，且均为结构基因. （二）癌基因产物可分布在膜质核也可分泌至胞外. 癌基因产物生成后，往往需要经过修饰，加工方能获得与其细胞成 分的亲和特性，其对细胞增殖分化一般是增强作用. （三）研究较多的猴肉瘤病毒（simian sarccma virus，SSV ）vsis 二、癌基因产物本身是生长因子
2. v-onc来源于原癌基因，目前所知v-onc， 在哺乳动物都可以找到与之相对应的c-onc，具有相 似的核苷酸序列，编码结构和功能相似的产物，反 之则不然，目前发现几种c-onc没有相应的 v-onc。 另一方面，细胞具有c-onc，但没有与之相关的癌基 因成分。现在一般认为v-onc源于c-onc，是病毒基 因组与细胞基因组发生重组而形成的。
第二节
癌基因的分类
目前对癌基因尚无统一分类的方法，一般有下 面3种分类方法： 一、 按结构特点分（6）类
（一）src 癌基因家族 （二）ras 癌基因家族 （三）sis 癌基因家族 （四）myc 癌基因家族 （五）myb 癌基因家族 （六）其它：如fos，erb－A等。
二、 按产物功能分（8）类 （一）生长因子类 （二）酪氨酸蛋白激酶 （三）膜相关G蛋白 （四）受体， 无蛋白激酶活性 （五）胞质丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶 （六）胞质调控因子 （七）核反式调控因子 （八）其它: db1 、bcl－2
肿瘤发生机制研究开创了新纪元
（二）病毒本身具有完整的转录启动成分，当病毒进入细胞，其结构成 分逆转录酶将病毒逆转录成cDNA，cDNA重组插入到细胞的基因组，病毒 基组可利用细胞内由各种调控蛋白进行转录和表达，病毒癌基因也随之
表达，无需特殊激活机制。
1________1________1________1__
人的c-sis位于22号染色体，编码产物P28sis氨基酸顺序 与PDGF（血小板生长因子）的B 链相似，P28sisBB二聚体化，就有刺 激生长活性（它结合并激活纤维母细胞PDGF受体，刺激DNA合成） （PDGF 是杂二聚体，也有 A-A/B-B同源二聚体)
单抗可以封闭PDGF，P28sisD’NA合成 刺激生长活性
（一）细胞癌基因在进化过程中是高度保守的，很多conc见于节肢动物（如果蝇），甚至见于酵母。
（二）c-onc是生命活动的基础，与细胞增殖分化密切相 关，其表达与个体发育有关，受到严格程序调控，但并 不具有致癌性。
（三） c-onc也称为原癌基因（proto-oncgene）有 两层含义：
1.原癌基因是不发挥致癌作用的c-onc，正 常情况是与细胞增殖有关的基因。
是存在于病毒基因组中的癌基因，这种基因不 编码结构成分，对病毒的复制无作用，但可使细胞持续 增殖。
（一）病毒癌基因最先是在劳氏肉瘤病毒（Rous sarccma virus，RSV）中发现的 1 、 Rsv是致癌的RNA逆转录病毒（也称RNA肿瘤病毒）. 2 、RNA肿瘤病毒基因组的基本结构包含了3个基因区，除此之外， 还有第四个基因：Src 病毒癌基因不 编码结构成分，对病毒的 复制 亦无作用 但可使细胞增殖。 3 、不同肿瘤病毒的 v-onc是不同的，但共同特点是可以使细胞增殖。 4、不同肿瘤病毒的深入研究 ,不仅对病毒致癌机制有了较深入的了解， 更重要的是促使人们发现了细胞癌基因，为探索肿瘤发生根本原因及
gag
pol
env
src
逆转录
插入
RNA
cDNA
宿主细
胞基因组→利用宿主酶和调控蛋白→病毒癌基因表达
四、细胞癌基因 近年来，利用重组DNA和核酸探针技术，证实了 在正常真核细胞基因组，包括人的正常有与v-onc同源顺 序的基因，其功能是控制细胞生长，这就是细胞癌基因。 细 胞 癌 基 因 （ cellular oncogene ,c-onc） 是在正常的真核细胞基因组中存在的有与v-onc 同源序 列的基因，其功能是控制细胞生长。这就是细胞癌基因。
二、癌基因的定义 癌基因（oncogene, onc）是细胞内控制细胞生
长的基因，在异常表达时，这些基因不受体内各种调节 因素的影响，可持续表达或过高表达，其产物可以使细 胞持续增殖。 三、病毒癌基因（virus oncogene，v-oncogene，v-onc）
第十五章 癌基因和抑癌基因
本章我们讨论
1. 癌基因（细胞癌基因 . 病毒癌基因 . 原癌基因 ）和抗癌基因 （抑癌基因）的概念
2 .癌基因的分类
3 .癌基因产物 的作用
4 .癌基因激活的机理
5 .抑癌基因表达失效的机理
第一节
概
述
正常细胞转化为恶性肿瘤（tumor）细胞是一个复杂而漫 长的过程。从分子生物学角度来看，这是细胞分子生物调控机制从 量变到质变长期积累的后果。人们认为，正常细胞的原癌基因和抑 癌基因以正负信号调节细胞的增殖分化。而人癌细胞中原癌基因和 抑癌基因的异常改变失去了对细胞的调控能力，从而导致了细胞恶 性转化，无控制生长，侵袭和转移。正常细胞增生受到严格调控和 制约，而肿瘤细胞是一种恶性增生细胞。
一、肿瘤细胞恶性增殖特性 （一）肿瘤细胞失去了生长调节的反馈抑制 正常细胞受损 ,一旦恢复原状，细胞就会停止增殖，
但是肿瘤细胞不受这一反馈机制抑制。 （二）肿瘤细胞失去了细胞分裂的接触抑制。 正常细胞体外培养，相邻细胞相接触，长在一起，
细胞就会停止增殖，而肿瘤细胞生长满培养皿后，细胞 可以重叠起生长。
三、癌基因产物作用于细胞信号转导系统, 加强信号转导作用 生物信号是怎样从胞外传至胞内的？即生物信息的跨膜传递机制
如何？这一直是细胞ຫໍສະໝຸດ 物学的研究热点和前沿课题。胞外信号 作用于 膜表面受体→胞内信使物质的生成便意味着胞 外信号跨膜传递的完成。胞内信使至少有：cAMP（环磷酸腺苷）IP3（三磷 酸肌醇）PG （前列腺素）cGMP（环磷酸鸟苷）DG（二酰基甘油）Ca2＋（钙 离子）CAM（钙调素）它们是如何激发细胞内一系列复杂反应的其主要机制 是通过蛋白激酶活化引起底物蛋白一连串磷酸化的生物信号反应过程, 跨膜 机制涉及到：
三、按细胞增殖调控蛋白特性分成（4）类 （一）生长因子 （二）受体类（三）细胞内信号转换器（四） 细胞核因子
第三节
癌基因产物
的作用
一、癌基因产物作用的一般特点 （一）目前发现c-onc都是单拷贝基因，且均为结构基因. （二）癌基因产物可分布在膜质核也可分泌至胞外. 癌基因产物生成后，往往需要经过修饰，加工方能获得与其细胞成 分的亲和特性，其对细胞增殖分化一般是增强作用. （三）研究较多的猴肉瘤病毒（simian sarccma virus，SSV ）vsis 二、癌基因产物本身是生长因子
2. v-onc来源于原癌基因，目前所知v-onc， 在哺乳动物都可以找到与之相对应的c-onc，具有相 似的核苷酸序列，编码结构和功能相似的产物，反 之则不然，目前发现几种c-onc没有相应的 v-onc。 另一方面，细胞具有c-onc，但没有与之相关的癌基 因成分。现在一般认为v-onc源于c-onc，是病毒基 因组与细胞基因组发生重组而形成的。
第二节
癌基因的分类
目前对癌基因尚无统一分类的方法，一般有下 面3种分类方法： 一、 按结构特点分（6）类
（一）src 癌基因家族 （二）ras 癌基因家族 （三）sis 癌基因家族 （四）myc 癌基因家族 （五）myb 癌基因家族 （六）其它：如fos，erb－A等。
二、 按产物功能分（8）类 （一）生长因子类 （二）酪氨酸蛋白激酶 （三）膜相关G蛋白 （四）受体， 无蛋白激酶活性 （五）胞质丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶 （六）胞质调控因子 （七）核反式调控因子 （八）其它: db1 、bcl－2
肿瘤发生机制研究开创了新纪元
（二）病毒本身具有完整的转录启动成分，当病毒进入细胞，其结构成 分逆转录酶将病毒逆转录成cDNA，cDNA重组插入到细胞的基因组，病毒 基组可利用细胞内由各种调控蛋白进行转录和表达，病毒癌基因也随之
表达，无需特殊激活机制。
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人的c-sis位于22号染色体，编码产物P28sis氨基酸顺序 与PDGF（血小板生长因子）的B 链相似，P28sisBB二聚体化，就有刺 激生长活性（它结合并激活纤维母细胞PDGF受体，刺激DNA合成） （PDGF 是杂二聚体，也有 A-A/B-B同源二聚体)
单抗可以封闭PDGF，P28sisD’NA合成 刺激生长活性
（一）细胞癌基因在进化过程中是高度保守的，很多conc见于节肢动物（如果蝇），甚至见于酵母。
（二）c-onc是生命活动的基础，与细胞增殖分化密切相 关，其表达与个体发育有关，受到严格程序调控，但并 不具有致癌性。
（三） c-onc也称为原癌基因（proto-oncgene）有 两层含义：
1.原癌基因是不发挥致癌作用的c-onc，正 常情况是与细胞增殖有关的基因。
是存在于病毒基因组中的癌基因，这种基因不 编码结构成分，对病毒的复制无作用，但可使细胞持续 增殖。
（一）病毒癌基因最先是在劳氏肉瘤病毒（Rous sarccma virus，RSV）中发现的 1 、 Rsv是致癌的RNA逆转录病毒（也称RNA肿瘤病毒）. 2 、RNA肿瘤病毒基因组的基本结构包含了3个基因区，除此之外， 还有第四个基因：Src 病毒癌基因不 编码结构成分，对病毒的 复制 亦无作用 但可使细胞增殖。 3 、不同肿瘤病毒的 v-onc是不同的，但共同特点是可以使细胞增殖。 4、不同肿瘤病毒的深入研究 ,不仅对病毒致癌机制有了较深入的了解， 更重要的是促使人们发现了细胞癌基因，为探索肿瘤发生根本原因及
gag
pol
env
src
逆转录
插入
RNA
cDNA
宿主细
胞基因组→利用宿主酶和调控蛋白→病毒癌基因表达
四、细胞癌基因 近年来，利用重组DNA和核酸探针技术，证实了 在正常真核细胞基因组，包括人的正常有与v-onc同源顺 序的基因，其功能是控制细胞生长，这就是细胞癌基因。 细 胞 癌 基 因 （ cellular oncogene ,c-onc） 是在正常的真核细胞基因组中存在的有与v-onc 同源序 列的基因，其功能是控制细胞生长。这就是细胞癌基因。