课题-研究途径研究方法与限制

合集下载

课题研究方法和技术路线指南

课题研究方法和技术路线指南

研究方法和技术路线调查法调查法是科学研究中最常用的方法之一。

它是有目的、有计划、有系统地搜集有关研究对象现实状况或历史状况的材料的方法。

调查方法是科学研究中常用的基本研究方法,它综合运用历史法、观察法等方法以及谈话、问卷、个案研究、测验等科学方式,对教育现象进行有计划的、周密的和系统的了解,并对调查搜集到的大量资料进行分析、综合、比较、归纳,从而为人们提供规律性的知识。

调查法中最常用的是问卷调查法,它是以书面提出问题的方式搜集资料的一种研究方法,即调查者就调查项目编制成表式,分发或邮寄给有关人员,请示填写答案,然后回收整理、统计和研究。

观察法观察法是指研究者根据一定的研究目的、研究提纲或观察表,用自己的感官和辅助工具去直接观察被研究对象,从而获得资料的一种方法。

科学的观察具有目的性和计划性、系统性和可重复性。

在科学实验和调查研究中,观察法具有如下几个方面的作用:①扩大人们的感性认识。

②启发人们的思维。

③导致新的发现。

实验法实验法是通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果联系的一种科研方法。

其主要特点是:第一、主动变革性。

观察与调查都是在不干预研究对象的前提下去认识研究对象,发现其中的问题。

而实验却要求主动操纵实验条件,人为地改变对象的存在方式、变化过程,使它服从于科学认识的需要。

第二、控制性。

科学实验要求根据研究的需要,借助各种方法技术,减少或消除各种可能影响科学的无关因素的干扰,在简化、纯化的状态下认识研究对象。

第三,因果性。

实验以发现、确认事物之间的因果联系的有效工具和必要途径。

文献研究法文献研究法是根据一定的研究目的或课题,通过调查文献来获得资料,从而全面地、正确地了解掌握所要研究问题的一种方法。

文献研究法被子广泛用于各种学科研究中。

其作用有:①能了解有关问题的历史和现状,帮助确定研究课题。

②能形成关于研究对象的一般印象,有助于观察和访问。

③能得到现实资料的比较资料。

④有助于了解事物的全貌。

课题探讨的思维途径、探讨方法、技术措施和实践步骤

课题探讨的思维途径、探讨方法、技术措施和实践步骤

课题探讨的思维途径、探讨方法、技术措施和实践步骤1. 思维途径在进行课题探讨时,选择恰当的思维途径是至关重要的。

以下是一些有用的思维途径:1.1. 逻辑思维逻辑思维是一种系统、理性的思考方式,通过分析、综合和推理来解决问题。

在课题探讨中,逻辑思维有助于我们更好地理解问题,并找到合理的解决方案。

1.2. 批判性思维批判性思维是一种对信息、观点和假设进行分析和评估的思维方式。

通过批判性思维,我们可以发现潜在的问题、错误和局限性,从而提高课题探讨的深度和广度。

1.3. 创造性思维创造性思维是一种创新、独特的思考方式,有助于我们发现新的问题和解决方案。

在课题探讨中,创造性思维可以激发我们的灵感,促使我们提出独特的观点和创意。

1.4. 协作思维协作思维是一种团队合作的思考方式,通过与他人共同探讨问题,汇集不同的观点和智慧,从而提高课题探讨的效果。

2. 探讨方法在课题探讨中,采用合适的探讨方法有助于我们更好地解决问题。

以下是一些常用的探讨方法:2.1. 文献综述通过查阅相关文献,了解课题领域的现有研究成果和争议,为我们的探讨提供理论依据。

2.2. 案例分析通过研究相关案例,了解实际问题及其解决方案,从而为我们的探讨提供实践依据。

2.3. 实证研究通过收集和分析数据,验证假设和理论,为我们的探讨提供实证支持。

2.4. 小组讨论与他人一起讨论课题,汇集不同的观点和意见,提高我们的探讨效果。

3. 技术措施在课题探讨中,运用现代技术手段可以提高我们的工作效率。

以下是一些有用的技术措施:3.1. 信息检索技术利用互联网和数据库,快速查找和获取相关资料,为我们的课题探讨提供信息支持。

3.2. 数据分析技术运用统计学、数据挖掘等方法,对收集到的数据进行分析,从而验证假设和理论。

3.3. 协作工具使用在线协作平台和工具,与他人共同编辑文档、分享信息和讨论课题。

4. 实践步骤在进行课题探讨时,遵循一定的实践步骤可以提高我们的工作效率。

有效课题研究----路径、方法、原则

有效课题研究----路径、方法、原则

有效课题研究《有效技能与学科整合的实践研究》结题研究方案材料肥西县长岗学区中心学校有效课题研讨组执笔人:孔祥和研究思路-------研究路径、方法、原则(一)方案设计与研究途径:本课题属于应用性研究,遵循理论先行、科研领路、注重实践的思想,侧重于以提高教师教学技能,改善教师的课堂教学为主,走“实践——研究——行动——思考——发展”的行动研究技术路线。

通过采用了理论学习、教学实践、专题研讨、案例分析和专家咨询等方法,选择多角度、多层次、多学科进行研究,确保了课题研究的科学性和实效性,并努力有所创新。

重点是最大限度的让现代教育技术走进了课堂,真正用到了教学第一线,真正使教育技术在提高教育质量上发挥作用。

本课题研究拟定时间为2009年8月开始至2010年12月止,其课题研究工作行事历安排如下:1、准备阶段(2009年8月——2009年10月)(1)成立了课题研究领导小组和课题研究小组,将课题的研究工作纳入学年整体工作计划及学校教育科研工作计划。

成立了以校长为组长课题研究领导小组,使课题小组获得强有力的支持。

课题组成员的构成主要以年轻教师为主,涉及语文、数学、美术等多个学科,并有信息技术教师参与,为课题的顺利进行提供了强大的保证。

课题领导小组名单及具体分工职务姓名(行政职务)具体分工组长陈连生(校长)负责课题的总体设计、全盘策划和全面工作副组长吴文全(副校长)具体负责本课题的组织管理和调控安排副组长张青、孔祥和(办公室主任、副主任)具体负责课题的后勤保障及语文组课题工作的部署组员张希望(教导主任)具体负责数学组课题工作的部署组员张世勇(教导副主任)具体负责综合组课题工作的部署组员胡明生(总务副主任)负责实施本课题的具体工作组员胡良琴(语文组组长)具体负责语文组课题各项活动策划开展、资料收集整理组员唐德萍(数学组组长)具体负责数学组课题各项活动策划开展、资料收集整理组员臧德俊(综合组组长)具体负责综合组课题各项活动策划开展、资料收集整理组员吴凯(网络管理员)网站管理员,设计与制作课题网站并进行管理工作(2)制定了课题研究计划和实施方案。

课题的研究方法

课题的研究方法

课题的研究方法在进行学术研究时,选择合适的研究方法是至关重要的。

研究方法的选择直接影响着研究的深度和广度,因此,研究者需要认真思考并合理选择适合自己课题的研究方法。

本文将探讨几种常见的研究方法,并分析它们在不同情境下的适用性,希望能够为研究者提供一些参考。

首先,定性研究方法是一种常见的研究方法。

定性研究方法主要通过对现象的描述、解释和理解来进行研究。

这种方法适合于对某一现象的本质特征、内在关系进行深入的研究。

定性研究方法通常采用访谈、观察、案例分析等手段,能够帮助研究者深入了解研究对象,揭示其内在规律。

然而,定性研究方法也存在着样本容量较小、结果难以量化等局限性,因此在选择研究方法时需要权衡利弊。

其次,定量研究方法是另一种常见的研究方法。

定量研究方法主要通过收集数量化的数据,运用统计学方法进行分析,从而得出客观的研究结论。

这种方法适合于对大规模样本进行研究,能够提供客观、可比较的数据支持。

定量研究方法通常采用问卷调查、实验研究等手段,能够帮助研究者获取大量的数据,从而进行系统性的分析。

然而,定量研究方法也存在着忽略了个体差异、结果缺乏深度等局限性,因此在选择研究方法时需要充分考虑研究对象的特点。

此外,混合研究方法是一种结合定性和定量研究方法的研究方式。

混合研究方法既能够深入挖掘研究对象的内在特征,又能够提供客观的数量化数据支持,因此在一些复杂的研究课题中具有较高的适用性。

混合研究方法通常采用多种研究手段,能够充分发挥定性和定量研究方法的优势,从而提高研究结论的可信度和说服力。

然而,混合研究方法也需要研究者具有较高的研究技能和分析能力,因此在选择研究方法时需要充分考虑自身的研究条件。

综上所述,研究方法的选择需要根据研究课题的特点和研究目的进行合理的权衡。

定性研究方法适合于深入挖掘研究对象的内在特征,定量研究方法适合于对大规模样本进行研究,而混合研究方法则能够充分发挥定性和定量研究方法的优势。

因此,研究者需要根据具体情况选择合适的研究方法,从而提高研究的科学性和可信度。

本课题的研究思路、研究方法、技术路线和实施步骤

本课题的研究思路、研究方法、技术路线和实施步骤

本课题的研究思路、研究方法、技术路线和实施步骤第一篇:本课题的研究思路、研究方法、技术路线和实施步骤本课题的研究思路、研究方法、技术路线和实施步骤.txt花前月下,不如花钱“日”下。

叶子的离开,是因为风的追求还是树的不挽留?干掉熊猫,我就是国宝!别和我谈理想,戒了!本课题的研究思路、研究方法、技术路线和实施步骤课题组成员课题的提出wiki理论blog理论研究方法教学理论分工合作课题活动调查问卷课题日志论文报告平台建构教学案例数据报告教学资源学生作品语文计算机物理摄影| 网站首页 | 文章中心 | 下载中心 | 图片中心 | 校园网站 | BLOG网站 | WIKI网站 || 文章中心首页 | 课题简介 | 理论学习 | 研究过程 | 研究成果 |您现在的位置:“十一五”国家级课题管理网站 >> 文章中心 >> 课题简介 >> 课题的提出 >> 文章正文用户登录新用户注册[组图]研究思路、研究方法热★★★【字体:小大】本课题的研究思路、研究方法、技术路线和实施步骤作者:课题组文章来源:本站原创点击数:7626 更新时间:2007-4-12课题主要采用行动研究的方法,同时运用文献法、调查法、实验法等方法,注重理论研究与个案试验相结合。

以常州市第三职业高级中学一、二级学生为研究对象,进行研究。

在教学研究过程中,对师生利用平台促进交互学习的学科教学的过程进行观察、记录、调查、分析,及时总结、发现规律。

并以问卷、访谈的形式对社会学软件课程教学中所具有的对学生具体的认知、情感、意志等方面的作用加以分类和个案性的研究。

本研究的过程为:首先对社会性软件的发展的一般理论基础进行总结的探讨、挖掘其兴起的社会文化背景,对本研究的两种社会性软件的教育应用的国内外案例和理论进行检索和分析,形成研究的前期假设,在此前提下再寻找支持社会性软件应用于课程与教学的直接的教与学理论基础以指导相应的教学研究。

课题研究方法

课题研究方法

课题研究方法课题研究是学术研究的重要组成部分,而研究方法的选择直接影响着研究的成果和质量。

因此,正确选择和运用研究方法对于课题研究至关重要。

本文将从定性研究方法和定量研究方法两个方面,介绍课题研究的方法选择与应用。

一、定性研究方法。

定性研究方法是通过对非数值数据的收集和分析来进行研究的方法。

在课题研究中,定性研究方法常常用于深入了解和描述现象、探索问题的本质和内在联系。

定性研究方法包括但不限于文献综述、案例分析、访谈、观察等。

在选择定性研究方法时,研究者需要根据研究目的和问题确定合适的方法,并注意保持客观性和真实性。

二、定量研究方法。

定量研究方法是通过对数值数据的收集和分析来进行研究的方法。

在课题研究中,定量研究方法常常用于验证假设、检验关联性和预测趋势。

定量研究方法包括但不限于实验研究、调查问卷、统计分析等。

在选择定量研究方法时,研究者需要考虑数据的采集方式、样本的选择和数据的分析方法,以确保研究结果的可靠性和有效性。

三、方法选择与应用。

在课题研究中,研究者需要根据研究目的、问题和可行性,综合考虑定性研究方法和定量研究方法的特点和优势,选择合适的研究方法。

在应用研究方法时,研究者需要严格按照方法论的要求进行研究设计、数据采集、数据分析和结论推断,避免主观偏见和数据失真,确保研究结果的科学性和可信度。

四、总结。

课题研究方法的选择与应用是课题研究的关键环节,直接影响着研究的成果和质量。

研究者需要深入了解和熟悉各种研究方法的特点和适用范围,灵活运用不同的研究方法,以达到研究目的和要求。

同时,研究者需要注重研究方法的规范和科学性,避免片面性和主观性,确保研究结果的客观性和可靠性。

在课题研究中,研究方法的选择并非是一成不变的,而是应根据研究问题的特点和要求进行灵活应用。

只有在正确选择和运用研究方法的基础上,才能够取得科学的研究成果,为学术研究和实践应用提供有力支撑。

有效课题研究----路径、方法、原则

有效课题研究《有效技能与学科整合的实践研究》结题研究方案材料肥西县长岗学区中心学校有效课题研讨组执笔人:孔祥和研究思路-------研究路径、方法、原则(一)方案设计与研究途径:本课题属于应用性研究,遵循理论先行、科研领路、注重实践的思想,侧重于以提高教师教学技能,改善教师的课堂教学为主,走“实践——研究——行动——思考——发展”的行动研究技术路线。

通过采用了理论学习、教学实践、专题研讨、案例分析和专家咨询等方法,选择多角度、多层次、多学科进行研究,确保了课题研究的科学性和实效性,并努力有所创新。

重点是最大限度的让现代教育技术走进了课堂,真正用到了教学第一线,真正使教育技术在提高教育质量上发挥作用。

本课题研究拟定时间为2009年8月开始至2010年12月止,其课题研究工作行事历安排如下:1、准备阶段(2009年8月——2009年10月)(1)成立了课题研究领导小组和课题研究小组,将课题的研究工作纳入学年整体工作计划及学校教育科研工作计划。

成立了以校长为组长课题研究领导小组,使课题小组获得强有力的支持。

课题组成员的构成主要以年轻教师为主,涉及语文、数学、美术等多个学科,并有信息技术教师参与,为课题的顺利进行提供了强大的保证。

课题领导小组名单及具体分工职务姓名(行政职务)具体分工组长陈连生(校长)负责课题的总体设计、全盘策划和全面工作副组长吴文全(副校长)具体负责本课题的组织管理和调控安排副组长张青、孔祥和(办公室主任、副主任)具体负责课题的后勤保障及语文组课题工作的部署组员张希望(教导主任)具体负责数学组课题工作的部署组员张世勇(教导副主任)具体负责综合组课题工作的部署组员胡明生(总务副主任)负责实施本课题的具体工作组员胡良琴(语文组组长)具体负责语文组课题各项活动策划开展、资料收集整理组员唐德萍(数学组组长)具体负责数学组课题各项活动策划开展、资料收集整理组员臧德俊(综合组组长)具体负责综合组课题各项活动策划开展、资料收集整理组员吴凯(网络管理员)网站管理员,设计与制作课题网站并进行管理工作(2)制定了课题研究计划和实施方案。

课题研究的研究目标,研究内容,研究思路和实施步骤

课题研究的研究目标,研究内容,研究思路和实施步骤课题研究的研究目标,研究内容,研究思路和实施步骤随着社会和科技的快速发展,课题研究在学术界和实践中变得越来越重要。

通过深入研究某个特定话题或问题,课题研究旨在推动知识进步和实际问题的解决。

在本文中,我们将讨论课题研究的研究目标、研究内容、研究思路和实施步骤。

1. 研究目标课题研究的研究目标是为了解决某个特定话题或问题,并推动学术和实践领域的发展。

研究目标应该明确而具体,从而能够为研究提供明确的方向和目标。

研究目标可以包括但不限于以下几个方面:- 理论目标:通过对某个问题或话题的研究,推动相关理论的发展和完善。

- 实践目标:通过对某个问题或话题的研究,为实践提出可行性建议和解决方案。

- 政策目标:通过对某个问题或话题的研究,为政策制定者提供决策依据和政策建议。

2. 研究内容课题研究的研究内容包含研究的主题和范围。

研究内容应该紧密围绕研究目标,并对目标进行深入而全面的探讨。

研究内容可以从以下几个方面进行界定:- 研究主题:确定研究主题是课题研究的第一步。

主题可以是学术领域中的一个具体问题,或者是与实践和政策相关的一个具体话题。

- 研究范围:根据研究主题的选定,确定研究的范围和限制。

范围可以根据时间、地域、人群等多个维度来确定。

3. 研究思路课题研究的研究思路是指进行研究的方法和途径。

一个科学的研究思路能够确保研究过程的科学性和有效性。

研究思路应该不断完善和调整,以适应研究中的新问题和挑战。

研究思路可以包含以下几个环节:- 文献综述:通过对相关文献的综述,了解已有研究成果和研究方法,确定研究的理论框架和方法论。

- 研究设计:设计研究的具体方案和步骤。

包括样本选择、数据收集、数据分析等内容。

- 实证研究:根据研究设计,进行实证研究,收集和分析相关数据。

- 结果解读:根据实证研究的结果,对研究目标进行解读和总结。

- 实用推广:将研究结果与实际问题和实践相结合,提出可行性建议和解决方案。

课题研究的途径,措施,策略

课题研究的途径、措施和策略可以根据具体的研究领域和目标而有所不同。

以下是一些常见的途径、措施和策略,供参考:
1. 途径:
-文献综述:通过查阅相关文献,了解已有研究成果和理论基础,找到研究的切入点和问题。

-实证研究:进行实地调查、实验、数据收集等方式,获取实际数据并进行分析,验证或推翻假设。

-模拟模型:利用计算机模拟、数学建模等方法,对研究对象进行仿真,预测和分析可能的结果。

2. 措施:
-设计研究方案:明确研究目标、问题和假设,制定详细的研究计划和步骤,包括数据收集、实验设计、样本选择等。

-数据收集与分析:采用合适的方法和工具,收集所需的数据,并进行统计分析、模型建立等处理。

-实验设计与操作:根据研究目标和问题,设计合理的实验方案,控制变量,进行实验操作。

3. 策略:
-创新思维:通过提出新颖的研究问题、方法或理论,寻找研究的突破点。

-多学科合作:与不同学科的专家进行合作,汇集各方面的知识和资源,促进研究的全面发展。

-迭代优化:在研究过程中,根据实际情况不断调整研究方向和方法,进行反复试验和改进。

此外,还可以根据具体研究领域的特点,采用其他特定的途径、措施和策略。

重要的是在研究过程中保持科学严谨性,注重数据的可靠性和分析的准确性,同时灵活应对研究中的挑战和困难。

同时,合理规划时间、资源和预算,确保研究的顺利进行。

课题研究的基本思路和主要方法


(1) 定性研究(质的研究):对教育现象进行“质”的 理论思辨。“质”是一事物区别于其他事物的内部规定性 。定性研究的主要功能是“解释”。 (做出“应该如何? ”的理论分析和阐述,在经济学领域称“规范研究”)
例:素质教育的基本要义,创新教育与创造教育的异同等。 主要方法有:历史研究、文献研究、观察研究、逻辑分
⑤ 作出结论——明确交待研究问题所获得的结果,以 及解决问题所达到的程度,作出实事求是的结论。如 果设计中不周到和实施中有失误的地方,也需要毫不掩 饰的提出来,使报告更加完善。有时还对今后的研究指 明方向,提出进一步研究的问题。
研究论文是对某一研究问题,采用科学的方法和程序, 进行有目的、有计划的调查或实验,对所获得的数据和 情况,作定性和定量的分析论证,从规律上、理论上得 出结论。
研究的目的和意义:简要分析研究问题的存在,解 决此问题的作用和价值,并且说明国内外研究的进展和 趋势,以及自己研究本课题的先进性和创造性,阐明研 究的目的和意义。
研究课题的说明:除了说明课题研究的范围与程度 之外,还要列出具体的研究项目,规定明确的解决要求 。如果是教育实验,必须提出研究问题的假设,也就是 研究者根据已经掌握的事实和原理,提出暂时性或尝试 性的实验措施和条件,得出推测性或预见性的能够观察 和测量的变化;如果是行动研究,要表述教育实践中存 在的问题、解决该问题的行动计划以及实施该计划后可 能获得行动结果。
教育实验的实施,就是研究者根据实验设计,在现场 对实验对象进行实验的处理,即施加一定的影响以产生预 期的实验效果,同时对效果进行观察、测定,从而收集材 料。实验过程主要有以下几点要求:
操纵自变量(也叫实验变量、实验因子)。自变量
常取环境变量、作业变量和给予被试的指导语或提示等 。在实验过程中,每次只容许一个条件改变,其余条件 一律不变,以便观察所产生的作用。为了操纵自变量, 要求在实验中严格按照计划规定的时间、条件、方式和 程序,让自变量去发挥作用,不能随意修改、更动和限 制。同时,必须对自变量下操作定义,给以明确的规定 和解释,以保证自变量的标准化和可操作性。
  1. 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
  2. 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
  3. 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。

研究途径研究方法与限制提要本章分三个部分叙述,即先导化合物的发现、先导化合物优化的一般方法和全新药物设计简介。

先导化合物的发现详细介绍天然生物活性成分和改进现有药物。

先导化合物优化的一般方法主要从药动学和药效学方面的优化进行阐述。

全新药物设计简介作一般介绍。

新药研究是须由分子生物学、生物化学、有机化学、计算机化学、药理毒理学和临床医药学多学科协作,且是耗资大、周期长、风险高的系统工程。

新药的研究开发大致分三个阶段:第一阶段为发现(Discovery)阶段,即19世纪末至20世纪30年代,其特征是从动、植物体中分离、纯化得到药物;第二阶段为发展(Development)阶段,即20世纪30~70年代,这一阶段为新药发现的黄金时期,其特征是各类合成药物的大量涌现;第三阶段为设计(Design)阶段,始于上世纪70年代,其特征是在用传统方法发现新药日趋困难,对新药的安全性要求越来越高的情况下提出了药物分子设计(Moleculardrugdesign)。

当然,三个阶段不能截然分开。

药物设计的内容概括起来主要有两个方面:一是开拓(Exploitation)性研究(又称先导化合物(Leadcompounds)的产生),即改进现有药物或有效化合物;二是探索(Exploration)性研究(又称先导化合物的优化LeadsOptimization,或系列设计SeriesDesign),即寻找新的先导化合物或设计新的分子结构。

早在100多年前,EmilFischer提出了以结构为基础的药物设计的概念,他的“锁”与“钥匙”(即受体与配体)的设计思想在现代药物研究中常常被采用。

“锁”是“钥匙”必须匹配的生物靶点,早期的以结构为基础的药物设计,是通过对一系列配体(Ligand)的构效关系分析,获得靶点(Target)结构信息,然后利用这些信息指导配体设计而获得新药。

20世纪60年代Hansch和藤田等同时提出了定量构效关系的研究方法与理论,为新药研究提供了理论基础。

计算机的广泛应用,现代测试仪器和技术的进步,为新药研究与开发提供了新的实验手段。

目前,新药研究仍以先导化合物的发现、优化和构效关系(参见第一章第三节)为基本模式,下面就先导化合物的发现和优化的一般方法进行阐述。

第一节先导化合物的发现进行新药研究与开发的必要条件需有物质基础,这些物质可以来自天然资源,也可来自合成化合物或其它途径。

从众多候选药物中发现具有生物活性并值得进一步研究开发的化合物,称之先导化合物(LeadCompounds,简称先导物),先导化合物是指可以用来进行结构改造的模型,从而获得预期药理作用的药物。

并不要求先导化合物本身具备很高的生理活性。

一些新分离,并确定结构的化合物,只要有新的结构,在药物研究上就有极大的价值。

先导化合物的产生有多种途径,叙述如下。

一、天然生物活性成分我国历史悠久,有丰富的医药遗产,是发现先导化合物的宝库,民间治疗疾病的偏方验方,也是获得先导化合物的来源。

时至今日,从动、植物和微生物体内分离具有生物活性的物质(即天然有效成分ActiveprinciplesfromNaturalSources),仍然是先导化合物或药物的主要来源。

(一)植物来源在药物发展的早期阶段,从植物中开发出许多生物活性成分,这些天然生物活性成分往往有新颖的结构类型,新的结构常常有独特的药理活性,如吗啡(Morphine)、阿托品(Atropine)、利血平(Reserpine)、长春新碱(Vincristine)、喜树碱(Comptothecin)等药物;青蒿素(Artemisinin,15-1)是我国学者20世纪70年代初从黄花蒿(Artermisiaannula)中分离出的倍半萜类化合物,具有强效抗疟作用。

1964年美国北卡罗来纳州三角研究所(RTI)的MonrocWall博士从其西部红豆杉(Taxusbrevifolia)树皮中提得紫杉醇(Taxol,15-2),在治疗乳腺癌、卵巢癌和恶性黑素瘤方面,具有独特的抗癌机理,疗效显著。

过去,对高大乔木活性物质研究较少。

近20多年的研究表明,高大乔木中除了含有一些常见结构类型的化学成分外,尚含有一些结构类型较新颖、生理活性较强的成分,而且发现活性成分的概率较高,如紫杉醇、三尖杉酯碱、喜树碱、番荔枝内酯等都来源于高大乔木。

(二)海洋生物来源世界海洋面积占地表面积的71%,海洋矿物资源和生物资源都非常丰富,因此有21世纪为海洋世纪之称。

由于受样品采集、提取、分离和结构鉴别等条件限制,对海洋生物进行有组织的研究开展较晚。

20世纪60年代以来的研究表明,海洋生物中所含化学成分结构新颖、复杂,常具有较强的生物活性。

如海洋海绵Hyrtiosaltum所含的细胞毒活性成分AltohyrtinsA,B,C和5-desacetylaltohyrtinA对KB 细胞的IC50为0.01~0.3ng/ml;显示了较强的细胞毒活性。

海洋是生物资源的宝库,对海洋生物进行系统的活性成分研究和新药开发,有着广阔前景。

从海洋生物中寻找先导化合物,再经分子改造发现新药,也是具有我国新药研究的特色,符合中国国情的来源。

(三)微生物来源天然产物的微生物代谢研究可以达到两个目的:①通过微生物代谢,改变天然产物结构,提高天然产物的活性,降低副作用,达到临床使用的目的。

②采用基因工程的手段,改变微生物的代谢途径,达到生产天然药物的目的。

天然活性成分一般在植(动)物中含量都较低,而且成分复杂,分离困难,生产成本高,很难满足临床需要,同时也造成植(动)物资源的大量破坏,采用基因工程的手段改变微生物的代谢途径,使之大量产生需要的活性成分,即可使生产成本降低,又保护了资源。

如目前美国的科学家采用真菌发酵生产紫杉醇,已取得了较大的进展。

放线菌和细菌在代谢中可产生抑制其它微生物在其周边生长的物质,是各种抗生素的来源。

从20世纪40年代发现青霉素开始,其后以结构改造为代表的半合成抗生素发展异常迅速,现临床应用的抗生素已有100种左右。

如氯霉素类、β-内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯类抗生素等重要的抗感染药物。

目前,又将注意力转移到从微生物次生代谢物上,寻找酶抑制剂、免疫调节剂等。

如从土曲霉素菌(Aspergillusterreus)发酵液中分离得到洛伐他汀(Lovastatin),经结构改造,得到半合成辛伐他汀(Sivastatin)。

这两种药物为催化胆固醇合成的限速酶——羟甲戊二酸辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,口服后,很快水解成有活性的β-羟基酸代谢物,从而抑制胆固醇的合成,为常用的新一代降血脂药物。

临床用于降胆固醇,治疗高脂蛋白血症。

新上市的胆囊收缩素(Cholestokinin,CCK)的拮抗剂Devazepide,其先导化合物是从蒜曲霉菌(AspergillusAlliaceus)的代谢产物中发现的CCK-A和CCK-B受体的特异性非肽类拮抗剂Asperlicin(15-3)。

以此化合物为先导物进行结构改造得到的衍生物Devazepid,(15-4)的活性比天然的Asperlicin强1万倍。

从微生物的发酵液中,至少可得到成百上千个类似Asperlicini的化合物,是新型的受体拮抗剂药物的丰富来源。

被动物用作自身保护或麻醉对手的一些动物毒素,其生理活性极高。

如从蛇毒中得到的α-Bungrotoxin可与乙酰胆碱结合;从蜂毒中得到的Apamis可阻断钙离子通道而激活钾离子通道等。

这些毒素均可成为受体、离子通道和酶抑制剂研究的起始物,成为药物研究的重要先导化合物。

(15-3)(15-4)此外,以体内微量生物活性物质(即内源性活性物质,如脑啡肽Enkephalin、血管紧张素Ⅱ、AⅡ、降钙素Calcitonin、胰泌素Secretin、神经降压素Neurotensin等)为先导物寻找新药是目前又一新兴领域。

二、改进现有药物对现有药物进行结构改造和结构修饰是获得新药的又一主要途径,这个途径的成功率较高。

通常以改善药物的吸收,减少药物的毒副作用,减少耐受性,以达到药物长效、速效、高效的目的。

(一)改进药效减少副作用抗组织胺类药物用于治疗过敏,在发挥疗效的同时,往往有引人嗜睡的副作用,应用时受到限制。

如驾驶汽车、火车、飞机不宜使用。

从而促使了新型抗组胺药物的研究,并不断有新药上市,如特非那定(Terfenadine,15-5),苄苯哌咪唑(Astemizole,15-6)等药物,这些药物引起的催眠作用非常小。

现在临床上使用的一大批半合成青霉素,是针对天然青霉素G的不耐酸、不耐酶和抗菌谱窄的缺点进行结构改造而得到的新药。

还有许多抗生素都是经过结构改造或修饰而得到半合成抗生素。

如四环素类的强力霉素(Doxycycline)、米诺环素(Minocycline),强力霉素和米诺环素的抗菌活性和稳定性都比四环素强,临床上已广泛应用。

(二)基于毒副作用发现先导化合物1942年磺胺异丙噻二唑(15-7)被专门用于治疗伤寒病,但却发现当使用大剂量时,会造成死亡。

死因是由于药物刺激胰腺释放出胰岛素,导致急性和持久地血糖降低,然而没有引起人们利用此毒副作用研究口服降血糖药的注意。

直到1955年,临床上发现氨磺丁脲(Carbutamide,15-8)的降血糖作用强于(15-7),开始用于治疗糖尿病。

以后以磺酰脲为先导物合成大约1万个化合物。

如甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、格列吡嗪(Glipizide,15-9)、格列波脲(Glibomuride,15-10)、格列齐特(Gliclazide,15-11)等,除具有降血糖作用外,还可阻止血小板聚集而阻断糖尿病患者的视网膜病的发展。

(三)利用活性代谢物发现新药美伐他汀(Mevastatin,15-12)为羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)抑制剂,其分子中含有内酯结构,进入体内被血清或组织中的酯酶酶解后转化成活性代谢物羟基酸,这种羟基酸是与酶的结合基团。

许多研究表明,在酶的活性中心有一个疏水腔,与美伐他汀抑制剂下半部的十氢萘部分结合,导致这种结合非常牢固,成为强效抑制剂。

此外,活性代谢物普伐他汀(Pravastatin,15-13)的活性强于母体化合物,后以此类代谢物为先导物研究开发出他汀类降血脂药氟伐他汀(Fluvastatin,15-14)。

三、药理模型筛选与偶然发现利用药理模型,检验大量的化合物,以发现临床需要的药物称之筛选,是获得新药的重要途径之一。

在新药发现的历史中,药理模型筛选和偶然发现曾经发挥了很大作用。

如化学治疗药物的先驱和奠基人鲍尔·艾利希研究抗梅毒药物的过程中,是第一个具有现代科学意义的药物筛选例子。

相关文档
最新文档