先导化合物优化(LeadOptimization)
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生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
摘 要：先导化合物的优化是新药研究和开发的重要环节。由于先导化合物只提供一种具有特定药理 作用的新结构类型，往往由于在药理、药效学、药代动力学等方面的缺点或不足而不能直接用于临 床 。 因 此 ，需 要 对 先 导 化 合 物 进 行 进 一 步 化 学 结 构 改 造 或 修 饰 ，以 期 优 化 上 述 特 性 。“ 生 物 电 子 等 排取代（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｉｃ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）”即为对先导化合物进行合理优化的有效策略之一。本文简要综述了 生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用。 关键词：生物电子等排原理；药物先导化合物；结构优化 中图分类号：Ｒ ９ ６ ２ ； Ｑ ６ ４ 文献标识码：Ａ
The application of the bioisosterism in lead optimization
CUI Yong-Mei, NAN Fa-Jun*
(National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of CAS, Shanghai 201203, China)
第２期
崔永梅，等：生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
１６３
构效关系研究表明，肉毒碱 ８ 的羟基被胺基替换产 生的类似物 ９ ，与其四价三甲基胺基团被其电子等 排体叔丁基替换产生的类似物 １０ 具有相似的活性。
１．５ 环等同体 将经典的电子等排替换运用于环系时则产生各
种环等同体。最成功的例子之一为芳环中 －ＣＨ ＝ＣＨ－ 被 －Ｓ－ 及 －ＣＨ＝ 被 －ＮＨ＝ 的替代。早期的例子即为磺 胺类抗菌药磺胺吡啶、磺胺噻唑及磺胺嘧啶的发展 （图 １）。
The application of the bioisosterism in lead optimization
CUI Yong-Mei, NAN Fa-Jun*
(National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of CAS, Shanghai 201203, China)
第２期
崔永梅，等：生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
１６３
构效关系研究表明，肉毒碱 ８ 的羟基被胺基替换产 生的类似物 ９ ，与其四价三甲基胺基团被其电子等 排体叔丁基替换产生的类似物 １０ 具有相似的活性。
１．５ 环等同体 将经典的电子等排替换运用于环系时则产生各
种环等同体。最成功的例子之一为芳环中 －ＣＨ ＝ＣＨ－ 被 －Ｓ－ 及 －ＣＨ＝ 被 －ＮＨ＝ 的替代。早期的例子即为磺 胺类抗菌药磺胺吡啶、磺胺噻唑及磺胺嘧啶的发展 （图 １）。
药物设计基本原理和方法
药物设计基本原理和方法
❖ 主要内容： 先导化合物的发现 先导化合的优化
一、新药开发的两阶段
❖先导化合物的发现 （Lead Generation） ❖先导化合物优化
NCE
（Lead Optimization）
两者相辅相成
lead discovery
lead optimization
先导化合物Lead compound
❖ 经研究后发现是由于异烟肼具有 抑制单胺氧化酶的副作用，于是 以异烟肼为先导化合物，发展了 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药， 异丙烟肼是其中一例。
CONHNH2
N 异 烟 肼 Iso n ia z id
C O N H N H C H (C H 3 )2
N 异 丙 烟 肼 Ip r o n ia z id
❖The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
❖原型药物（Prototype Drug） ❖ 随之出现了大量的“Me-too”药物
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
二、先导化合物的发现
Approaches for lead discovery
1 改进和优化已有药物 2 筛选途径 3 利用自然界生物资源 4 合理药物设计
❖ 主要内容： 先导化合物的发现 先导化合的优化
一、新药开发的两阶段
❖先导化合物的发现 （Lead Generation） ❖先导化合物优化
NCE
（Lead Optimization）
两者相辅相成
lead discovery
lead optimization
先导化合物Lead compound
❖ 经研究后发现是由于异烟肼具有 抑制单胺氧化酶的副作用，于是 以异烟肼为先导化合物，发展了 单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药， 异丙烟肼是其中一例。
CONHNH2
N 异 烟 肼 Iso n ia z id
C O N H N H C H (C H 3 )2
N 异 丙 烟 肼 Ip r o n ia z id
❖The structure of the lead compound is then modified by synthesis to amplify the desired activity and to minimize or eliminate the unwanted properties.
❖原型药物（Prototype Drug） ❖ 随之出现了大量的“Me-too”药物
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
二、先导化合物的发现
Approaches for lead discovery
1 改进和优化已有药物 2 筛选途径 3 利用自然界生物资源 4 合理药物设计
新农药研究开发的基本思路途径和方法
采用的经典途径,发现的活性化合物完全是依靠机遇,化 合物活性和生化机制是不可预测,又称随机筛选(random screening)。
如噻嗪酮(buprofezin)的开发
整理课件
9
S
C O O C H （ C H 3） 2
S
C O O C H （ C H 3） 2
（稻瘟灵）
O
R
CS N
S
COOR COOR
整理课件
17
三、随机合成筛选的特点
1.总特征：非定向性和广泛性 2.优点：思路广阔，发现新颖化学结构及生物活性的机
会多，一旦成功则发挥潜力的余地大，有利于开辟新 的品种领域。 3.缺点：工作量大、投资多，相对成功率较低，尤其是 进入20世纪80年代以来，靠随机合成筛选发现先导化 合物越来越困难。
整理课件
第二章 新农药研究开发的基本思路、途径和方法
整理课件
1
一、新农药研究中先导化合物的概念及重要性 二、先导化合物发现的一般途径 三 、随机合成筛选 四、类同合成 五、天然产物模型 六、生物合理设计
整理课件
2
第一节 新农药研究中先导化合物的概念及重要性
一 、先导化合物的概念
新农药的研制过程大体上可分为“研究”与“开发”两个阶段,如图
O R1
R
CN N
S
NR2
O R1
CN
N
S
NR2
（六环二噻嗪酮） （六环噻二嗪酮） （二次先导化合物）
O C H （ C H 3） 2
CN N
S
N C （ C H 3） 3
（噻嗪酮）
图2整-4理噻课件嗪酮的开发过程
10
咪唑啉酮ALS抑制剂的研究开发
如噻嗪酮(buprofezin)的开发
整理课件
9
S
C O O C H （ C H 3） 2
S
C O O C H （ C H 3） 2
（稻瘟灵）
O
R
CS N
S
COOR COOR
整理课件
17
三、随机合成筛选的特点
1.总特征：非定向性和广泛性 2.优点：思路广阔，发现新颖化学结构及生物活性的机
会多，一旦成功则发挥潜力的余地大，有利于开辟新 的品种领域。 3.缺点：工作量大、投资多，相对成功率较低，尤其是 进入20世纪80年代以来，靠随机合成筛选发现先导化 合物越来越困难。
整理课件
第二章 新农药研究开发的基本思路、途径和方法
整理课件
1
一、新农药研究中先导化合物的概念及重要性 二、先导化合物发现的一般途径 三 、随机合成筛选 四、类同合成 五、天然产物模型 六、生物合理设计
整理课件
2
第一节 新农药研究中先导化合物的概念及重要性
一 、先导化合物的概念
新农药的研制过程大体上可分为“研究”与“开发”两个阶段,如图
O R1
R
CN N
S
NR2
O R1
CN
N
S
NR2
（六环二噻嗪酮） （六环噻二嗪酮） （二次先导化合物）
O C H （ C H 3） 2
CN N
S
N C （ C H 3） 3
（噻嗪酮）
图2整-4理噻课件嗪酮的开发过程
10
咪唑啉酮ALS抑制剂的研究开发
药物化学 先导化合物的发现
呋噻咪
O
利尿药
米诺地尔（minoxidil）
直接作用于血管平滑肌，扩张外周血管 临床用作降血压药 副作用：长期服用会促进毛发生长，特别是头 部面部毛发生长旺盛（机理可能是开启钾离子 通道） 该药已作为局部用药治疗脱发症
NH N N minoxidil N OH NH2
异丙烟肼
2、药物代谢研究得到先导物
体内代谢
可能被活化 也可能被失活 甚至转化成有毒的化 合物
代谢活化
转运型
代谢降解
治疗活性型药物 治疗活性型药物 无治疗活性产物 细胞外液
蛋白质结合
治疗活性型药物 转运型药物 无治疗活性产物
药物研究的先导物
选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构
为寻求新的先导化合物（Lead Compound）
类型衍化
对先导化合物进行优化(Lead Optimization) 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 系列设计
Lead generation
发现先导化合物
Lead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity.
相互关系
先导化合物的发现
为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型
先导化合物优化
先导化合物的深入和发展
两者相辅相成
先导化合物（Leading Compound）
又称原形物prototype compound
是指有独特结构的具所期望的生物或药理活性 的化合物 但会存在一些其他所不合适的性质
O
利尿药
米诺地尔（minoxidil）
直接作用于血管平滑肌，扩张外周血管 临床用作降血压药 副作用：长期服用会促进毛发生长，特别是头 部面部毛发生长旺盛（机理可能是开启钾离子 通道） 该药已作为局部用药治疗脱发症
NH N N minoxidil N OH NH2
异丙烟肼
2、药物代谢研究得到先导物
体内代谢
可能被活化 也可能被失活 甚至转化成有毒的化 合物
代谢活化
转运型
代谢降解
治疗活性型药物 治疗活性型药物 无治疗活性产物 细胞外液
蛋白质结合
治疗活性型药物 转运型药物 无治疗活性产物
药物研究的先导物
选择其活化形式 避免代谢失活或毒化的结构
为寻求新的先导化合物（Lead Compound）
类型衍化
对先导化合物进行优化(Lead Optimization) 寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 系列设计
Lead generation
发现先导化合物
Lead generation is the term applied to strategies developed to identify compounds which possess a desired but non-optimized biological activity.
相互关系
先导化合物的发现
为寻找最佳化合物提供了基础和新的结构类型
先导化合物优化
先导化合物的深入和发展
两者相辅相成
先导化合物（Leading Compound）
又称原形物prototype compound
是指有独特结构的具所期望的生物或药理活性 的化合物 但会存在一些其他所不合适的性质
第十六章 新药研究概论
第十六章新药研究概论新药研究是一个涉及多种学科和领域的系统工程，构建化学结构是创制新药的起始点。
这里新药是指新的化学实体（new chemical entities, NCE）。
药物分子设计（molecular drug design）是新药研究的主要途径和手段。
药物分子设计可分为两个阶段，即先导化合物的产生（lead discovery）和先导化合物的优化（lead optimization）。
这两部分是有机地交互联系在一起的，属于药物化学研究范畴。
先导化合物（lead compound）又称原型物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种特定生物活性并且结构新颖的化合物。
先导物虽具有确定的药理作用，但因其存在的某些缺陷，如药效不够高，选择性作用不够强，药代动力学性质不合理，生物利用度不好，化学稳定性差，或毒性较大等，并非都能直接药用，但可作为结构修饰和结构改造的模型，从而最终获得预期药理作用的药物。
一、先导化合物的产生途径和方法（一）从天然生物活性物质中发现先导物从天然的植物、微生物、动物和内源性活性物质中发现先导物占有重要位置，常能发现新的结构类型。
临床上使用的多种药物，例如抗生素类、维生素类、生物碱类、甾体激素类等药物等都是从天然资源中提取、分离、鉴定出的活性成分。
目前，从天然资源中更多是从植物中分离有效成分，仍是寻找新药的重要途径。
例如我国发现的抗疟新药青蒿素(Artemisinin)。
20世纪50年代，疟疾的化学治疗由于找到了氯喹(chloroquine)等有效药物，使疟疾的传染得到了有效控制，但是20世纪60年代初，恶性疟原虫对氯喹产生了耐药性，寻找新型的抗疟药成为世界性的问题。
我国学者在20世纪70年代从中草药黄花蒿（青蒿）中分离出青蒿素，与临床上正在使用的抗疟药结构类型不同，为倍半萜类化合物。
青蒿素对耐氯喹的恶性疟原虫感染的鼠疟有效。
青蒿素是从天然生物活性物质中发现先导物，虽然可以作为新型抗疟药用于临床，但是存在生物利用度低和复发率高的缺点，对其进行结构优化，将青蒿素用硼氢化钠还原，得到双氢青蒿素(Dihydroarteamisinin)比青蒿素疗效高一倍，双氢青蒿素的甲基化产物蒿甲醚(Artemether),鼠疟筛选表明抗疟活性强于青蒿素10~20倍。
发现新药或新的先导化合物优化药物的药动学性质Rational
后，经预料的和可控的、通常为一步反应的代谢作用，转变成无活性和 无毒性的化合物。(前药：无活性的化合物被代谢活化） • 硬药的软性类似物（硬药：较难被机体代谢） • 以无活性代谢物为线索设计软药
• 与硬药的结构很相似 • 在非必须结构部位有易变结构 • 要紧或唯一的代谢途径是可预知的 • 通过结构修饰能够调控代谢速率 • 代谢产物的毒性和活性极低 • 只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程
系试验，前药加酶活性强于前药活性100倍。体内试验可完全或明显抑制肿瘤生长。
ADEPT－-Lactamase
H N
O O
O HH
O S
N
H O N drug
COOH
O O
H
N
S
O O
+ CO2 + Drug
N
OH
CH2
COOH
癌细胞
单抗
-内酰胺酶
生物前体（bioprecursor）
本身没有活性，在体内经代谢活化而呈现药效。由活性代谢成分逆推而设计，在体 内经I相代谢的氧化、还原、裂解、转位、水合-脱水等单个或级联反应。
O
COOH
• 羧肽酶G2（CPG2） • 羧肽酶A • 碱性磷酸酶 • 糖苷酶 • 青霉素酰胺酶 • -内酰胺酶
H3C
O
S
N
O O Cl
OH + H2N
COOH
MMCI前药＋W14F(ab)2-CPG2 (phase I in 2006)
• MMCI作为CPG2的底物优于氮芥；原药的细胞毒作用也更强。体外绒毛膜癌细胞
O N
O
OH
前药1. 改善药物吸收、生物利用度
NH2
H
• 与硬药的结构很相似 • 在非必须结构部位有易变结构 • 要紧或唯一的代谢途径是可预知的 • 通过结构修饰能够调控代谢速率 • 代谢产物的毒性和活性极低 • 只需简单的代谢反应，不需P450参与的酶促过程
系试验，前药加酶活性强于前药活性100倍。体内试验可完全或明显抑制肿瘤生长。
ADEPT－-Lactamase
H N
O O
O HH
O S
N
H O N drug
COOH
O O
H
N
S
O O
+ CO2 + Drug
N
OH
CH2
COOH
癌细胞
单抗
-内酰胺酶
生物前体（bioprecursor）
本身没有活性，在体内经代谢活化而呈现药效。由活性代谢成分逆推而设计，在体 内经I相代谢的氧化、还原、裂解、转位、水合-脱水等单个或级联反应。
O
COOH
• 羧肽酶G2（CPG2） • 羧肽酶A • 碱性磷酸酶 • 糖苷酶 • 青霉素酰胺酶 • -内酰胺酶
H3C
O
S
N
O O Cl
OH + H2N
COOH
MMCI前药＋W14F(ab)2-CPG2 (phase I in 2006)
• MMCI作为CPG2的底物优于氮芥；原药的细胞毒作用也更强。体外绒毛膜癌细胞
O N
O
OH
前药1. 改善药物吸收、生物利用度
NH2
H
药物化学 先导化合物的优化
氯沙坦是生物前体
载体前药的结构修饰和体内活化过程
前药的修饰通常是将药物（原药）与某种无毒性 化合物（或称暂时转运基团）用共价键相连接， 生成新的化合物，即前药 到达体内作用部位后，其中的暂时转运基团在生 物体酶或化学因素的作用下，可逆地释放出原药 而发挥药理作用
共价键
药物
+
暂时转 运基团
是活性药物与载体部分连接构成的在体外无活
性或活性较小，在生物体或人体内通过酶或非 酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物
修饰前的药物为母体药物（Parent Drug） 修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药
生物前体（biosprecursors）
是通过对有活性化合物进行分子修饰得到的新 化合物，该化合物是代谢酶的底物，经过酶的 代谢产生的活性代谢物是预期的活性分子 如舒林酸为生物前体
N N H S H N N N H N
成功的例子
在半合成抗生素中，环内等价电子等排体 （噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应用较多 局部麻醉药 巴比妥类药物 抗代谢类抗肿瘤药物 精神病治疗药物
一般方法
利用生物电子电子等排体对先导化合物中的某 一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物 对得到的化合物进行药理筛选 得到比先导化合物更优的化合物或药物
化学合成 体内再生
药物
暂时转 运基团
前药设计的方法
通常利用原药分子中存在的极性官能团， 如羟基、羧基、氨基、羰基等，与暂时转运 基团形成酯、酰胺、亚胺等易裂解的共价键 前药设计方法
形成酯基的前药修饰 形成酰胺的前药修饰 形成亚胺或其他活性基团的前药修饰
形成酯基的前药修饰
含有醇羟基、酚羟基或羧酸基团的药物 可将这些官能团与暂时转运基团通过形成酯基而合 成得到前药 酯进入体内后，遇到体内多种酯酶的作用，使前药 的酯键水解释放出原药 此方法增加了脂溶性，有利于肠道的吸收，提高生 物利用度
药物化学第二章-药物设计的基本原理和方法
化学基因组学是近年发展的基因组与药物设计相交叉的学科， 基本思路是基于靶标活性部位的抑制剂的设计及合成。目前， 随着人类基因组的研究，大量的疾病相关基因被发现，使得药 物作用的靶标分子急剧增加，为药物设计开辟了广阔前景。
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。
§ 2. 先导化合物的优化
Lead Optimization
先导化合物的优化
Izant等人于1984年首次提出反义寡核苷酸技术，该技术是根据
核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的人工或生物合成的特
异互补RNA或DNA片断，与靶细胞中的mRNA或DNA通过碱基
互补结合，通过这种寡核苷酸键抑制或封闭其基因的表达。与反
义寡核苷酸相似的是反义DNA，是用一小段人工会成的约8～23
碱基组成的脱氧核苷酸单链，与靶mRNA形成碱基配对的DNA-
S
可旋转键的数量不超过10个。(删去)
ADMET
ADMET (药物的吸收、分配、代谢、排泄 和毒性)药物动力学方法是当代药物设计和 药物筛选中十分重要的方法。
A：吸收 Absorption D：分配 Distribution M：代谢 Metabolism E ：排泄 Excretion T： 毒性 Toxcity
3．综合技术平台
目前最快速的发现先导化合物的途径是被各国称为综合技术平台的方法， 简单说就是用液相串联质谱（ LC MS／MS）作为化合物的分离和分析结构 的工具，与药理学、组合化学的高通量筛选、计算机辅助设计、分子生物学、 受体（酶）学，及化学基因组学等学科结合起来，可迅速而大量地确定具有 不同活性药物的基本母核（scaffold），作为先导化合物。
药物进入体内后发生的代谢过程实质上是药物在体内 发生的化学转化过程。 代谢失活：体内代谢的结果主要是产物降低或失去 活性，排出体外 代谢活化：有些药物却发生代谢产物活化或产生其 它新的作用，转化为保留活性、毒副作用小的代谢 物，这样的代谢产物可成为新的先导化合物。