先导化合物结构优化策略(三)
简述先导化合物的一般优化方法。
简述先导化合物的一般优化方法。
(1)比较优化法，是利用两个或多个已知原子和核外电子构型的化合物进行选择性研究的方法。
(2)统计分析法，是指通过样品分析、计算机数据处理、化学反应模拟等手段对获得的有关先导化合物的数据进行处理，确定其立体构型和对称性，从而推断未知化合物结构的一种研究方法。
(3)生物转化法，是通过分析同一种细菌内部不同组织中DNA的序列差异，利用各种信息和计算机技术进行推断从而找到相似或相同DNA序列的先导化合物的一种研究方法。
(4)结构测定与类型判别法，是将所要测定的目标化合物的有关信息记录在一张表格上，利用电脑储存信息并根据表格中元素分布情况和电子排布形式来推断待测试分子的结构的一种研究方法。
(5)模型构建法，是在建立已知化合物的结构基础上，针对新分子进行有效模拟，并利用新化合物的结构和理论预测性能，从而达到优化未知化合物的目的。
(6)立体化学法，是利用新颖的实验技术和设备，对天然产物进行定性或定量分析，确定其立体化学构型及空间构型，以此为依据，对其进行结构修饰和结构改造的一种研究方法。
(7)合成设计法，是在合成分子的过程中，合理地设计化合物的分子结构，并将其连接起来，组装成具有某种特定功能的整体，作为合成设计出的具有一定结构的单分子分析方法。
(8)人工神经网络法，是一种用来分析人类思维的方法，该方法可用于处理那些大量数据和动态数据，从而快速而有效地做出判断。
(9)随机变量模型，是用来描述化学过程中随机事件发生概率的一种数学模型。
其中包括无限树、模糊数学、灰色系统理论、图论等。
(1)比较优化法，是利用两个或多个已知原子和核外电子构型的化合物进行选择性研究的方法。
(2)统计分析法，是指通过样品分析、计算机数据处理、化学反应模拟等手段对获得的有关先导化合物的数据进行处理，确定其立体构型和对称性，从而推断未知化合物结构的一种研究方法。
(3)生物转化法，是通过分析同一种细菌内部不同组织中DNA的序列差异，利用各种信息和计算机技术进行推断从而找到相似或相同DNA序列的先导化合物的一种研究方法。
先导化合物优化方法
先导化合物优化方法首先，了解作用机制是优化的基础。
通过深入研究药物与靶点的结构互动信息，确定药物的作用模式和关键结构，为后续的优化工作提供指导。
其次，结构修饰是先导化合物优化的核心工作。
常用的结构修饰方法包括：1.同系物合成法：通过合成同系物，对比其药物活性，寻找结构-活性关系，从而确定优化方向。
2.结构异构体设计法：通过合成化合物的异构体，改变化合物的构象或立体结构，探索活性片段的空间取向，以获得更好的活性。
3.反应活性关系法：通过合成不同反应活性的化合物，分析其药物活性和反应活性之间的关系，寻找新的活性片段和合适的反应类型。
4.构效关系法：通过小分子片段的添加、删除和改变，探索结构与活性之间的关系，为优化提供方向。
接下来，属性优化是先导化合物优化的重要目标。
属性优化主要包括药物活性、药代动力学性质和毒理学性质的优化。
1.药物活性优化：通过结构修饰，寻找更好的结构-活性关系，加强与靶点的相互作用，提高药物的选择性和亲和性。
2.药代动力学性质优化：包括溶解度、渗透性、代谢稳定性、药物输送以及血浆半衰期等。
合理设计化合物的化学结构，可通过改变官能团、阻隔基团和杂环结构等方式进行优化。
3.毒理学性质优化：提前预测毒性和副作用可能性，通过减少毒性团以及提高化合物的选择性和安全性来进行优化。
此外，信息学方法在先导化合物优化中发挥了重要作用。
1.虚拟筛选：通过计算机模拟和结构基于药物设计等方法，从大量化合物数据库中筛选出具有潜在活性的化合物。
2.药代动力学预测：通过计算机模拟和机器学习等方法，预测化合物的药代动力学性质，从而指导优化设计。
3.毒性预测：通过计算机模拟和结构-活性模型，预测化合物的毒性和副作用，以此指导优化设计。
最后，先导化合物的优化是一个循环迭代的过程。
优化的过程需要不断地进行药物活性评价、药代动力学评价与毒理学评价，根据评价结果不断地进行结构修饰，直到达到预期的药物性质。
综上所述，先导化合物的优化方法主要包括结构修饰、属性优化以及信息学方法的应用。
先导化合物
先导化合物的优化策略张盼（烟台大学药学院, 山东烟台, 264000）摘要：先导化合物的优化是新药开发的重要环节，本文就先导化合物的优化策略进行探究。
关键词：先导化合物; 优化策略; 新药Abstract:Key words:新药的研发与制造业是一个风险高、投入高、要求技术高的行业，它与人们的身体健康息息相关。
新药研发包括苗头化合物的发现、先导化合物的结构优化、候选药物的临床评价等一系列药物研究开发过程，在药物发现过程中, 经常遇到先导化合物类药性差、药物代谢动力学特性不佳、毒副作用等问题, 为了提高先导化合物的成药性, 加速新药研发的进程, 对先导化合物进行结构优化已经成为目前新药研发的关键环节。
[1]常见的先导化合物的优化方法有两种：，一是通过化学操作和生物学评价、发现决定药理作用的药效团；或得到特异性高、毒副作用小的药物。
二是改变并修饰先导化合物的化学结构，反复试验[2]以显著提高先导化合物的稳定性，为新药开发提供了理论指导和实践经验。
本文就这两种优化策略进行综述。
一、先导化合物的筛选及优化现今，在新药研发领域形成了一些现代研究模式，如首先进行化合物库的合成及靶的开发，在确定药物作用靶点后, 利用计算机模拟技术、组合化学和高通量筛选技术等筛选出有药物活性的先导化合物，经过对其修饰和优化后进行临床试验前试验及临床试验后开发出新药。
1.1 高通量筛选及高通量筛选算法高通量筛选(high throughput screening.HTS)是以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以与疾病相关的酶和受体为靶点，对天然或合成的化合物进行活性测试的一种快速筛选方法。
[3]这种筛选方法有高效、灵敏度高、特异性强等优点，是一种较为常用的筛选方法，提高了生药团的确定效率，优化研究过程。
2.2 组合化学方法组合化学技术应用到获得新化合物分子上,是仿生学的一种发展,是将一些基本的小分子(称为构造砖块,如氨基酸、核苷酸、单糖以及各种各样的化学小分子)通过化学或生物合成的程序将这些构造砖块系统地装配成不同的组合,由此得到大量的分子。
先导化合物的优化方法
先导化合物的优化方法
先导化合物是指在新药研发中，作为药效分子的前体化合物。
这些先导化合物要经过优化才能转化为治疗性药物，因此优化先导化合物的方法成为了新药研发中的关键步骤之一。
优化先导化合物的方法包括物理化学性质的优化、生物活性的优化和药代动力学性质的优化。
在物理化学性质的优化中，研究人员通常会对先导化合物的溶解度、稳定性、溶剂极性、晶型等物理化学性质进行优化。
例如，可以通过引入不同的基团来改变先导化合物的溶解度和稳定性，调整先导化合物的溶剂极性来提高其生物利用度，以及通过控制晶型来提高药物的质量稳定性和生物利用度。
在生物活性的优化中，研究人员会改变先导化合物的结构，以提高其生物活性。
例如，通过改变先导化合物的芳香环结构、引入新的取代基或加上其他小分子基团，来改变其与靶标之间的相互作用，从而提高其生物活性。
在药代动力学性质的优化中，研究人员会优化先导化合物的代谢途径、生物转化率和毒性。
例如，可以通过引入不同的官能团来改变先导化合物的代谢途径，提高生物转化率，同时降低其毒性。
优化先导化合物是新药研发中的重要步骤之一，其中物理化学性质、
生物活性和药代动力学性质的优化都至关重要。
通过不断优化先导化合物的性质，可以提高其药效、生物利用度和质量稳定性，从而为新药的研发提供坚实的基础。
先导化合物的主要优化方法,并举例
先导化合物的主要优化方法,并举例先导化合物是指在药物研发过程中，通过合成化学方法合成的具有一定生物活性的化合物。
优化先导化合物是为了改善其药物活性、选择性、溶解度、药代动力学性质等，以提高药物的疗效和药物性质。
下面将介绍先导化合物的主要优化方法，并举例说明。
1. 结构修饰结构修饰是指对先导化合物的结构进行改变，以改善其药物活性。
常用的结构修饰方法包括：引入不同基团、改变取代位置、修改官能团等。
例如，对于抗癌药物培美曲塞（Paclitaxel），通过引入新的侧链基团，可以获得更高的抗肿瘤活性。
2. 取代基优化取代基优化是指对先导化合物的取代基进行优化，以改善其药物活性和选择性。
常用的取代基优化方法包括：改变取代基的大小、电子性质、立体构型等。
例如，对于抗菌药物头孢菌素（Cephalosporin），通过在母核上引入不同的侧链取代基，可以调节其抗菌谱和抗菌活性。
3. 构效关系研究构效关系研究是指通过对先导化合物的结构与活性之间的关系进行研究，揭示其结构-活性关系，从而指导优化设计。
常用的构效关系研究方法包括：定量构效关系（QSAR）分析、结构活性关系（SAR）分析等。
例如，通过对一系列类似结构的化合物进行活性测试和结构分析，可以发现影响药物活性的关键结构特征，并据此进行优化设计。
4. 合成路径优化合成路径优化是指对先导化合物的合成路径进行优化，以提高合成效率和产率。
常用的合成路径优化方法包括：改变反应条件、改进反应步骤、优化中间体合成等。
例如，对于抗糖尿病药物二甲双胍（Metformin），通过优化合成路径，可以提高产率和减少副反应产物的生成。
5. 药代动力学性质优化药代动力学性质优化是指对先导化合物的药代动力学性质进行优化，以改善其在体内的吸收、分布、代谢和排泄等性质。
常用的药代动力学性质优化方法包括：改变化合物的脂溶性、酸碱性、稳定性等。
例如，对于抗高血压药物洛活新（Losartan），通过对其药代动力学性质的优化，可以提高其生物利用度和药效持久性。
先导化合物的优化..
“生物电子等排体” (Bioisosterism)
一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或 拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。 只要有相似的性质、相互替代时可产生相似的活性或者拮抗的活 性，都称为生物电子等排体。
1.采用生物电子等排体进行替换
经典的电子等排体
是以氢化物置换规则为基础。 从周期表中第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合
高通量筛选 High Throughput Screen (HTS)
酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定。 作为药物作用的靶标。
建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型；
–灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选；
自动化操作系统； 可以实现大数量、快速、微剂量的筛选； 组合化学能否实施的一个关键。
四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物 （ combinational chemistry and high throughput screening）
几天之内测试几千个样品 药物学家尝试新的合成方法：
• 小量平行合成
• 化合物的混合物的合成
组合化学（Combinational Chemistry）
催化
只有酶催化
2.前药设计 前药研究的目的
利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到
改善，但一般不增加其活性。
• 增加药物的代谢稳定性； • 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性；
• 消除药物的副作用或毒性以及不适气味；
• 改变溶解度以适应剂型的需要。
2.前药设计
增加药物的体内代谢稳定性
成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，互为电 子等排体。
先导化合物的优化方法
先导化合物的优化方法
先导化合物是指在药物研发过程中，通过对目标蛋白的结构和功能进行分析，设计出具有一定活性的化合物。
这些化合物可以作为药物研发的起点，通过优化和改良，最终得到具有良好药效和安全性的药物。
因此，先导化合物的优化方法对于药物研发具有重要意义。
1. 结构优化
结构优化是指通过对先导化合物的结构进行改良，提高其药效和选择性。
这一过程需要结合药物的靶点结构和药效评价结果，进行有针对性的改良。
例如，可以通过引入不同的官能团、改变分子的立体构型等方式，优化先导化合物的结构。
2. 代谢稳定性优化
药物在体内的代谢稳定性是影响其药效和毒副作用的重要因素。
因此，对于先导化合物的代谢稳定性进行优化也是非常重要的。
可以通过改变分子的亲水性、引入稳定性官能团等方式，提高先导化合物的代谢稳定性。
3. 药物动力学优化
药物动力学是指药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
对于先导化合物的药物动力学进行优化，可以提高其在体内的药效和安全性。
例如，可以通过改变分子的亲脂性、分子量等方式，优化
先导化合物的药物动力学性质。
4. 毒副作用优化
药物的毒副作用是影响其临床应用的重要因素。
因此，对于先导化合物的毒副作用进行优化也是非常重要的。
可以通过改变分子的结构、引入选择性官能团等方式，降低先导化合物的毒副作用。
先导化合物的优化方法是药物研发过程中不可或缺的一部分。
通过有针对性的优化，可以提高先导化合物的药效和安全性，为药物研发提供有力支持。
先导化合物的发现及优化方法
先导化合物的发现及优化方法
先导化合物是一种新型的化合物，具有潜在的生物活性和药理效果。
在新药研发过程中，先导化合物的发现和优化十分重要。
下面将介绍
先导化合物的发现方法和优化方法。
发现方法：
1.虚拟筛选
通过计算机模拟和化学信息学技术，在化合物库中筛选出具有潜在活
性的化合物，再进行实验验证。
2.天然产物
从微生物、植物等自然资源中提取化合物，并筛选具有潜在活性的化
合物。
3.组合成果
通过分子组合技术结合已知的化合物结构，生成具有潜在活性的新化
合物。
优化方法：
1.结构优化
通过对先导化合物的分子结构进行优化，得到具有更强生物活性的化
合物。
常用方法包括同源拟合、构象二分法等。
2.药代优化
针对先导化合物在体内代谢和药动学特性不佳的问题，通过合理的结构修饰，优化其药代动力学特性，提高生物利用度和药效。
3.组合优化
通过将先导化合物和已知的药物结合，生成具有更强药效的新药物。
常用的组合优化方法包括基于结构（例如连通法、限制法等）和基于功能（例如对称性分析法、对应分析法等）的方法。
总之，先导化合物的发现和优化是新药研发中不可或缺的重要步骤。
上述方法不仅可以为新药研发提供有力的支持，也有助于加速新药研发过程，促进药物科技的进一步发展。
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药修饰策略,可以有效增加药物进入中枢系统的浓度。但二
氢吡啶前药不稳定,需要注射给药。
• 将γ-分泌酶抑制剂41与N-甲基二氢吡啶片段拼合,形成化学 递送系统前药42。其给药后,2h脑浓度可达到345ng·g−1,约
为化合物41(240ng·g−1)的1.5倍。因此,通过化学递送系统
前药修饰,可以有效改善化合物的脑通透性,增加了化合物 的脑内浓度。
• 增加化合物的脂溶性可以有效的改善血脑屏障通透性,然 而也可能对血脑屏障通透性带来负面效应。按照“药动学 规则”,增加化合物的脂溶性往往会增加其在脑中的非特
异性结合,这将会降低脑细胞外液中游离化合物的浓度,从
而降低化合物的活性。因此,进行脂溶性的结构改造时要 注意平衡各项参数,既要优化化合物的通透性,又要减少与 脑蛋白的非特异性结合,提高脑内的药物浓度。
4.1.2减少氢键供体
• 中枢药物普遍具有更少的氢键供体数目,且许多具有裸露 NH的化合物具有较为明显的P-糖蛋白外排,故减少化合物 氢键供体是中枢药物优化的重要改造策略之一。常用减少
氢键供体的方法包括:封闭氢键供体、生物电子等排替换
氢键供体及形成分子内氢键等。
4.1.3简化结构
4.1.4增加刚性
3.2体外测定模型
• 体外血脑屏障通透性的测定模型虽然不能精确反映转运蛋 白和酶等因素的影响,但其快速且花费较低,对药物研发早 期的决策具有重要的指导意义。体外测定的常用细胞模型
有犬肾传代(MDCK)细胞、人结肠癌-2(Caco-2)细胞、膀胱
癌ECV304/C6细胞模型,以及磷脂膜色谱法(IAM)和平行人 工膜渗透性测试(PAMPA)等非细胞技术。
4.2修饰为主动转运体底物
• 对于不能通过被动扩散进入中枢神经系统的化合物,可以将其修 饰为主动转运体的底物以增加其进入中枢系统的能力,提高脑内 化合物浓度。尽管化合物需同时与靶标蛋白和转运体结合,在一
定程度上限制了该策略的广泛应用，但是该方法能有效改善某
些化合物的跨膜能力,具有良好的应用前景。目前研究较多的主 动转运体主要包括:氨基酸转运体(LAT1)、葡萄糖转运体(GLUT1)、
先导化合物结构优化策略(三)
改善化合物的血脑屏障通透性 戴青松
• 血脑屏障是人体的天然屏障,它在保护中枢神经系统免受外
来物质干扰和伤害的同时,也阻碍了许多潜在的中枢神经系
统药物进入中枢,增加了中枢神经系统药物研发的难度。简 述了化合物透过血脑屏障研究的新进展,从药物化学角度综 述了几种通过结构优化改善化合物透过血脑屏障的方法,旨 在为中枢神经系统药物的优化提供思路。常用的几种改善
• 化合物35是Wyeth公司研发的胍类BACE1抑制剂,其脑通透
性较低,B/P仅为0.04。将酰胍基替换为2-氨基吡啶,增加 了分子刚性,有效地增加了化合物的脑通透性,化合物36的 B/P值升高至1.7,是化合物35的42倍。
4.1.5降低极性表面积
• 近年来,分子极性表面积(PSA)参数引起了人们越来越多的 关注。中枢药物的分子极性表面积较其他治疗领域药物分 子更小。降低化合物的分子极性表面积,可以有效的增加化
• 中枢神经系统药物普遍含有更低的分子柔性,因此通过成环等手段增加 分子刚性也是改善化合物血脑屏障通透性的策略之一。化合物31(SB271046)是第一个进入临床I期的5-HT6受体选择性拮抗剂,但因其血脑屏 障通透性较差(B/P=0.05)被中止研发。GlaxoSmithKline公司通过对其骨 架进行修饰形成骈环,增加了分子刚性,成环后化合物32～34的B/P值均 有较为明显的提升,分别达到3.0、2.6和0.7,明显改善了化合物的脑通透 性。
枢神经系统,进
而发挥药效。
• 另外,通过与转运体的底物拼
合也是增加药物进入中枢能 力的改造策略之一。如将化
合物47和49分别与L-酪氨酸、
葡萄糖、L-抗坏血酸进行拼 合,可使得化合物易被氨基酸
转运体、葡萄糖转运体和钠
依赖转运体识别,增强化合物 脑通透性,提高化合物脑内含
量。
4.3减少外排
4.3.1含有NH杂环的结构优化
• 常用评价血脑屏障透过性质的实验参数包括:脑与血浆中全
药浓度的比值(B/P)、表观渗透系数(Papp)、外排率(ER)、
游离药物在脑与血浆中比值(Kp,uu)、游离药物在血浆和脑 及脑脊液中的浓度(Cp,u、Cb,u、CCSF)等。
3血脑屏障常用参数的测定方法
• 血脑屏障常用参数的测定方法主要包括计算机预测、体外 模型测试和体内模型测试等。计算机模拟具有高效快捷的 优点,但是其准确性相对较差;体外测试高效快速,但与血脑
细胞才能进入脑细胞。除内皮细胞与星形胶质细胞等形成
的物理屏障外,血脑屏障还包括各种酶与转运体形成的生化 屏障。
2评价血脑屏障的常用参数
• 2.1评价血脑屏障的理化参数 • 与非中枢神经系统药物相比,氢键、脂溶性和分子大小等理化性 质较大地影响化合物的血脑屏障通透能力,如①中枢神经系统药
物脂溶性一般较高,其LogP在2～5之间;②分子质量通常小于
• 化学递送系统是一种较为独特的前药递送方式。活性化合
物需要与二氢吡啶等片段进行拼合,形成脂溶性前药,进而
快速达到中枢及外周的分布平衡。达到分布平衡后,二氢吡 啶部分氧化形成渗透性较差的吡啶盐,中枢外的吡啶盐可以 被快速清除,而中枢系统中的吡啶盐则会停留在中枢系统, 通过水解缓慢释放出活性化合物。采用化学递送系统的前
钠依赖转运体(SVCT2)、单羧酸转运体(MCT1)、阳离子氨基酸转
运体(CAT1)和核苷转运体(CNT2)等。
• 中枢神经介质多巴胺(dopamine,44)具有儿茶酚基结构,在体
内生理pH的条件下易完全电离并以质子化形式存在,极难
通过血脑屏障。多巴胺的前体化合物左旋多巴(43)具有氨 基酸结构,可以被氨基酸转运体识别;透过血脑屏障后,在脑 内脱羧酶的作用下,脱羧生成多巴胺而发挥药理作用。 NMDA受体拮抗剂L-4-氯犬尿素(45)也是利用该方式进入中
4.3.2磺胺基的结构改造
5总结与展望
• 近年来,全球范围内中枢神经系统药物发展迅猛,但是血脑屏障的存在使很多
活性化合物不能进入中枢神经系统发挥药效,因此如何使活性化合物透过血 脑屏障成为近年来研究的热点,也是中枢神经系统药物开发中亟待解决的难
题。通过增加分子的脂溶性、降低氢键数目和减小分子大小、将化合物修
450Da;③多为中性或弱碱性分子,pKa在7.5～10.5之间;④较少的 氢键供体数目(HBD),一般小于3;⑤较低的氢键结合能力,△LogP
通常小于2;⑥较低的分子极性表面积(PSA),一般低于90Å2;⑦多为
球形分子,增加支链会降低透过血脑屏障的能力;⑧分子柔性较低, 可旋转键数目少。
• 2.2评价血脑屏障的实验参数
• 化合物11(JNJ-42153605)是Janssen公司研发的mGlu2受体
正向变构调节剂,是潜在的抗焦虑和治疗精神疾病的治疗
药物。通过改变其骨架取代基R1和R2,较大的改善了化合 物的脂溶性。不同的取代基对给药后的血和脑内药物浓 度有较为明显的影响。如当R1为-CH2CF3时,在R2位引入 脂溶性更强的Cl原子,其脂溶性有了较大的提高(化合物9 和10)。通过引入环丙甲基和CF3取代基,进一步改善了化 合物的脂溶性,获得了临床候选化合物11。
化合物血脑屏障通透性的策略包括:增加脂溶性、减少氢键
供体、简化分子、增加刚性、降低极性表面积、剔除羧基、 前药策略、修饰为主动转运体底物及规避易被P-糖蛋白识 别的结构等。
• 本文基于化合物透过血脑屏障的新研究概况,综述了几种通 过结构优化改善化合物透过血脑屏障的策略。这些策略包 括增加脂溶性、减少氢键供体、简化分子、增加刚性、降
屏障性质也存在一定的差异,准确度相对较高;体内测试可
以提供准确的数据,但操作繁琐、花费较高,无法实现高通 量。
3.1计算机模拟
• 计算机模型的测定方法具有廉价、高效及快捷的优点,常用于化合
物库的筛选,极大地节约了药物研发成本;但因体内数据有限,计算 机模型的构建会受到影响,使得不能准确预测化合物真实参数。目 前,已经有多种商业软件可以用于血脑屏障常用参数的预测,如 ADMETUS、Chemoffice、Physico-chemicalpropertypredictors、 PhysChem等软件可以预测LogP;Chemoffice等软件可以计算化合物 的分子量和分子极性表面积;ADMETUS、Physicochemicalpropertypredictors、PhysChem等软件可以预测化合物 的pKa;ADMETpredictor、PreADME、QikProp等软件可预测化合物 B/P和表观渗透系数;CSBBB软件可预测化合物的LogBB值。
积、剔除羧基以及前药策略等;针对主动运输的改造—— 将化合物修饰为主动转运体的底物;针对外排率较高的化 合物——规避易被外排转运体识别的基团。
4.1针对被动扩散的改造策略
• 4.1.1增加脂溶性 • 研究表明,脂溶性高的化合物更易透过血脑屏障,且能较快 地达到分布平衡。因此,在改善血脑屏障透过性质时,可以 通过引入脂溶性基团(如氟、氯)、替换大极性基团等策略 增加化合物的脂溶性。
低极性表面积、剔除羧基、前药策略、修饰为主动转运体
底物及规避易被P-糖蛋白识别的结构等,期望这些改造策略 能够为中枢神经系统药物的研发提供理论指导和实践经验。
1血脑屏障及其转运机制
• 血脑屏障由脑毛细血管内皮及其细胞间的紧密连接、基底 膜、周细胞以及星形胶质细胞等围成的神经胶质膜构成,其 中内皮细胞是血脑屏障的主要结构,中枢药物必须透过内皮
• 化合物12是喹哌嗪类5-HT3激动剂,可调节中枢的乙酰胆碱
释放,用于神经变性和失调疾病的治疗。然而大鼠静脉给
药后,化合物12血脑屏障通透性较差,其B/P值仅为0.1。通 过引入极性较小的羟甲基后,化合物13的脂溶性大大提