七版 第十七章 药物在体内的转运和代谢转化

第一节
药物代谢转化的类型和酶系
一、药物的体内过程
1、药物的体内过程：
是指药物在体内的吸收、分布、代谢 及排泄过程的动态变化，称之。 其中： 药物转运：指药物在体内的吸收、分 布及排泄过程。 生物转化：指代谢变化过程。 消除：药物的代谢和排泄的合称。
2、药物的体内过程图
代
胆汁
谢
作用部位 肾
崩解 - 分散 - 溶解
ROH
RCHO
RCOOH
2）脱烃基：可分为N-脱烃基、O-脱烃基和 S-脱烃基。
RXCH2R’ X=O,N,S ［RXCHR’］ OH O=CHR’ + RXH X=O,N,S
① N-脱烃基是将仲胺或叔胺脱烃基生成 伯胺和醛。 ② O-脱烃基是将醚或酯类脱烃基生成酚 和醛。 ③ S-脱烃基是将硫烃基转化为巯基和醛。
作用：参与硫酸酯的生成 参与硫酸化氨基糖生成
补充
• 激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素在肝中转化、降解或失去活性 的过程。 灭活方式：
水溶性激素－内吞作用进入肝细胞 脂溶性激素－与GA、PAPS等结合
灭活过程对H作用的长短、强度有调控作用
蜘蛛痣
肝掌
蜘蛛痣是一种特殊的毛细血管扩张症。 它多出现于面部、颈部及胸部，亦有其他部 位出现者。表现为中心部直径2mm以下的 圆形小血管瘤，向四周伸出许多毛细血管， 且有分支，看上去恰似一个红色的蜘蛛趴在 皮肤上。
（ 片 剂 ） （ 胶 囊 剂 ）
肝
（ 栓 剂 ） （ 口 含 片 ） （ 吸 入 ）
血
（ 静 注 ）
液
组织
（ 颗 粒 剂 ）
（ 散 剂 ）
（ 液 剂 ）
粪中排泄
尿中排出
二、药物代谢转化概述 1、药物代谢转化的概念
（1）概念：药物代谢转化又名药物 的生物转化，是指体内正常不应有的 外来有机化合物（包括药物或毒物等）
3）脱氨基：主要作用于不被胺氧化酶作 用的胺类物质。 R2CHNH2
［O］
R2C（OH）NH2 -H2O
［O］
-NH3
R2C=O
R2C=NH
+H2O R2CNOH R2CO -NH2OH
4）S-氧化：如：氯丙嗪的氧化。
5）N-氧化和羟化：如三甲胺的N-氧化和苯 胺、非那西汀、2-乙酰 氨基芴的N-羟化。
1）单胺氧化酶：该酶存在于线粒体中，催 化胺类氧化为醛及氨。
RCH2NH2 RCHO+NH3
［O］
R CH=NH
H2O
2）醇和醛氧化酶：此类酶在胞浆和线粒体 中，可氧化醇为醛，醛再经氧化成酸。
2、还原反应
肝细胞中的主要还原酶类是醛酮还原酶和 偶氮或硝基化合物还原酶。 醛酮还原酶催化酮基或醛基还原为醇。 偶氮或硝基化合物还原酶分别催化偶氮化 合物与硝基化合物从NADPH接受氢，还原成相 应的胺类。
苯甲酸
N-羟基乙酰氨基芴结合GA后致癌作用更强
双葡糖醛酸胆红素的结构:
O H N H H N H H H N H H N O
双葡糖醛酸胆红素
CH 或结合胆红素 CH2 CH2 CO 肝胆红素 CO HOOC H O H O O
2
CH2
直接胆红素 O H
OH H H H HO H HO
COOH H OH H
若用铅笔尖压迫中心部，蜘蛛痣就会消失， 因为蜘蛛痣的血流方向是从中心点流向周围 毛细血管分支，若中心部受压则血流阻断， 蜘蛛痣因缺血而消失。
蜘蛛痣是怎样形成的？ 大多数学者认为与雌激素代谢有关，青
春期少女及妊娠期妇女由于体内雌激素含
量增加，会出现蜘蛛痣，这是一种正常表
现。
若是男子或老年妇女突然出现蜘蛛痣则应
-NO2 -NO -NHOH -NH2
硝基苯
-N=N-
亚硝基苯
苯胲
-N-N2
苯胺
-NH2
偶氮苯
苯胺
3、水解反应
微粒体和胞液中有酯酶、酰胺酶、及糖苷 酶，可水解各种酯键、酰胺键及糖苷键，使相 应的化合物水解，水解产物通常还需进一步反 应，以利排出体外。
OCOCH3
-COOH
酯酶
OH
-COOH OH
OH
-COOH
乙酰水杨酸（阿司匹林）
排出
葡萄糖醛酸苷 等结合产物
（二）药物代谢第二相反应（结合反应）
结合反应：是指药物或其初步（第一相反应） 代谢物与内源结合剂的结合反应， 由相应的基团转移酶催化。 结合剂有：葡萄糖醛酸、硫酸盐、乙酰化剂、 甲基化剂和氨基酸等。 其中：葡萄糖醛酸结合反应→UDPGA 硫酸盐结合反应→PAPS 乙酰化结合反应→乙酰辅酶A 甲基化结合反应→SAM
OH
OHale Waihona Puke H2、硫酸结合反应: 各种醇、酚和芳香胺类 均可在硫酸转移酶催化下与硫酸结合。硫酸 供体来自PAPS。
O O
+PAPS
HO
+PAP
HO3SO
雌酮
雌酮硫酸酯
类固醇化合物只能在肝中与硫酸结合
PAPS：活性硫酸根 3′- 磷酸腺苷-5′- 磷酸硫酸
（3'-phospho-adenosine-5'-phospho-sulfate）
DH+O2+NADPH+H+ DOH+NADP++H2O
基本特点： 能直接激活O2 O2
DOH
H 2O
加单氧酶(混合功能氧化酶)
•
黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲 霉素2, 3环氧化物，可与DNA分子中的鸟嘌 呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌 发生的重要危险因素。
②药物氧化酶系的组成成分： 细胞色素P450：简称P450 ，已知有四种以上， 为含铁卟啉辅基的蛋白质，属b族细胞 色素。以P450 2+-CO在450nm有强吸收 峰而得名。能与氧直接作用，且与一 种含NHI和硫的铁硫蛋白结合成复合体。 NADPH-细胞色素P450还原酶：属黄素酶类， 以FP1表示，辅基为FAD。作用是：催 化NADPH和P450之间的电子传递。 NADH-细胞色素b5还原酶系：也属黄素酶， 以FP2表示，作用是：催化NADH和b5 之间的电子传递。
4、甲基化反应：体内一些胺类和药物可在肝 细胞胞液和微粒体中通过甲基化灭活。 SAM是甲基的供体。
-CONH2 -CONH2 甲基转移酶
+ SAM
N
N
CH3
+
S-腺苷同型 半胱氨酸
尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺
甲基结合在O原子上：儿茶酚的甲基化 甲基结合在N原子上：肾上腺素的甲基化
甲基结合在S原子上：巯基乙醇的甲基化
整体动物实验：
不同途径给药→从血、尿、胆汁、组 织、粪便等取样→分离、鉴定代谢转化 药物。
4、药物代谢的研究方法
离体实验：
组织切片、匀浆、细胞微粒体→适当 条件与动物保温→分离、鉴定代谢产物。
三、药物代谢转化的类型和酶系（重点）
大多数药物进入人体后为非极性化合物（脂溶性）， 不易由肾小球滤出，进行生物转化增加溶解性。
升压 毒性
2、非药用化合物抑制药物的代谢
没食子酚 O-转甲基酶 肾上腺素等活性
SKF-525A
抑制药物代谢酶
药效延长
二、其他因素对药物代谢的影响
因素： 种族、个体、性别、年龄、营 养、给药途径、病理情况等。 如：性别——雌性对药物感受性大，雄性差。 年龄——新生儿缺乏药物代谢酶， 老年人药物代谢酶减弱， 对药物比较敏感。
-COOH＋COASH+ATP -CO~SCOA+ADP+Pi
-CO~SCOA+H2N-CH2COOH
-CONHCH2COOH
胆酸和脱氧胆酸可与甘氨酸或牛黄酸结合，生 成结合胆汁酸。反应步骤与上述相同。
6、硫氰化物的生成
CN—在体内可转化为CNS—。 CN— + S2O3
2—
硫氰酸酶
毒性大
CNS— + SO32— 毒性小
巴比妥
巴比妥
GST生成
胆红素代谢和排出 。
促使非那西汀羟化成毒性更大的
物质，故两者不能合用。
（二）药物代谢的抑制剂
许多化合物可以抑制某些药物的代谢，这 些化合物被称为药物代谢的抑制剂。 1、药物抑制另外药物的代谢转化：
巴比妥 活性 苯妥英钠 毒性 甲苯磺丁脲
氯霉素、异烟肼
肝药酶
单胺氧化酶抑制剂
酪胺 苯丙胺 左旋多巴 拟交感胺
在体内进行的代谢转化。
非营养物质
内源性：如激素、神经递质、 胺类等 外源性：如食品添加剂、 药物、毒物等
二、药物代谢转化概述 （2）药物代谢转化的结果

大多数转化为毒性或药理活性较小、
水溶性较大而易于排泄的物质；
有的经过初步转化，其毒性或药理
活性不变或比原来更大；
有的经转化溶解度反而变小。
5、氨基酸结合反应 氨基酸结合剂有：甘氨酸、半胱氨酸或 谷胱甘肽、丝氨酸、谷氨酰胺、鸟氨酸、 赖氨酸等。
（1）谷胱甘肽结合反应：
谷胱甘肽在肝细胞胞液谷胱甘肽S-转 移酶的催化下，可与许多卤代化合物结合， 生成含GSH的结合产物，进而生成硫醚氨酸 随尿排出。
（2）甘氨酸结合反应：甘氨酸在肝细胞线粒体 酰基转移酶的催化下可与含羧基的化合物结合。
课前复习
1、简述三种RNA在蛋白质合成中 的作用。
2、蛋白质生物合成过程。
第十七章 药物在体内的转运和代谢转化
Chapter 17 Transportation
and metabolism of drug
教学目的
1、掌握药物代谢转化的类型和酶系。 2、熟悉药物在体内代谢转化的概念、意义。 3、了解影响药物代谢转化的因素。