交叉偶联反应
交叉偶联反应
交叉偶联反应1 什么是交叉偶联反应交叉偶联反应（Coupling Reaction）是一种特殊的化学反应，可用于合成二元碳氢化物（alkane）、醇、醚和无水酸等有机分子。
交叉偶联反应的最常见的实例是在分析两个有机物时，利用一种过渡金属（organometallic）来实现他们之间的组合反应。
一般来说，这种反应通过过渡金属（transition metal）的作用而在两个有机底物之间发生共价键的形成，从而为他们之间的组合提供结构可能性。
2 交叉偶联反应的应用由于交叉偶联反应改变了机械构型，可用于合成许多专门的有机产物。
例如，它可被用于生产用于抗菌药物合成的酯类物质，例如penicillin，以及脂族物质和萜烯类物质，例如芥子油，α-玉米酒精和乙酸甘油酯。
此外，由于交叉偶联反应的跃迁状态低，可被用于有机电荷转移反应的光驱动或电驱动的合成中;这可为合成荧光标记物、有机太阳能电池材料和有机磷谱應用提供可能性。
3 交叉偶联反应的发展改进的科学技术和过程的进步，使得用于交叉偶联反应的金属试剂和反应条件得以改进，从而可以更快、更精确地实现交叉偶联反应。
交叉偶联反平台是一种自动化技术，可以检测实验反应过程中的有机物，并可以实现多种有机物的交叉偶联反应。
利用无氧催化剂，可以有效地实现交叉偶联反应，改善有机物的质量和效率，并减少有机物的能量消耗和废水污染。
4 结语交叉偶联反应是一种成熟可用的合成有机物的非常有效的化学反应。
它不仅可用于各种芳香族分子的合成，还可用于生产药物和结构改变。
总而言之，交叉偶联反应在有机合成工艺中具有重要作用，应该受到重视。
钯催化交叉偶联反应
钯催化的交叉偶联反应一、偶联反应综述1．交叉偶联反应偶联反应，从广义上讲，就是由两个有机分子进行某种化学反应而生成一个新有机分子的过程。
狭义的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳－碳键生成的反应，根据类型的不同，又可分为自身偶联反应和交叉偶联。
交叉偶联反应是一个有机分子与另一有机分子发生的不对称偶联反应。
2．碳碳键形成的重要性新碳－碳键的形成在有机化学中是极其重要的。
人们了解了天然有机物质的结构和性能，并根据有机物质的结构，通过碳原子组装成链，建立有机分子，最终实现天然有机物质的人工合成。
目前为止，人类已经利用有机合成化学手段创造出几千万种物质，且越来越多的有机物质已经广泛应用到制药、建材、食品、纺织等人类生活领域，我们的生活也几乎离不开有机物了。
合成药物、塑料等有机物质时，需要用小的有机分子将碳原子连接在一起构建新的复杂大分子，因而有机合成中高效的连接碳－碳键的方法是有机合成化学中的重要工具。
从以往该领域诺贝尔化学奖的授予情况也可以看出合成新碳－碳键的重要性:1912年维克多·格林尼亚因发明格林尼亚试剂——有机镁试剂获奖，1950年迪尔斯和阿尔德因发明双烯反应迪尔斯－阿尔德反应获奖，1979年维蒂希与布朗因发明维蒂希反应共同获奖，2005年伊夫·肖万、罗伯特·格拉布、理查德·施罗克因在有机化学的烯烃复分解反应研究方面作了突出贡献获奖。
3．有机合成中的钯催化交叉偶联反应随着时代发展，合成有机化学的研究愈加深入，20世纪后半期，科学家们发现了大量通过过渡金属催化来创造新有机分子的反应，促使有机合成化学快速发展。
特别是赫克、根岸英一和铃木章发现的钯催化交叉偶联反应，为化学家们提供了一个更为精确有效的工具。
三位科学家发现的钯催化交叉偶联反应中都使用了金属钯作为反应的催化剂，当碳原子与钯原子连在一起时，钯原子唤醒了“懒惰”的碳原子但又不至于使它太活泼，于是形成温和的碳－钯键，在反应过程中，钯原子又可以把别的碳原子吸引过来，形成另一个金属－碳键，此时两个碳原子都连接在钯原子上，它们的距离足够接近而发生反应，生成新的碳－碳单键。
施蒂勒偶联反应
施蒂勒偶联反应
施蒂勒反应，也称为Stille偶联反应、Stille偶合反应，是一种有机合成中的交叉偶联反应。
该反应由John Kenneth Stille和David Milstein在20世纪70年代首先发现，是有机合成中很重要的一个偶联反应。
在1992年的偶联文献当中，施蒂勒反应占据了一半以上。
反应在除水除氧溶剂及惰性环境中进行，常用的溶剂是THF、甲苯或DMF。
常用的钯催化剂是Pd(PPh3)4，常用的烃基三丁基锡是最常用的有机锡原料。
由于该反应由施蒂勒和戴米特丁发现，它有时也被称为施蒂勒-戴米特反应。
这种偶联反应展示了极大的灵活性和有用性，尤其是对于合成带易水解官能团的芳基-芳基、烯基-芳基和烷基-芳基化合物的有效方法。
以上内容仅供参考，建议查阅关于施蒂勒偶联反应的文献或书籍，以获取更全面和准确的信息。
第11章-过渡金属有机配合物催化交叉偶联反应
PPh2
*
M NMe2
Br
Ph
MgCl
PPh2
* Me2N
M Br
Mg Cl-
Ph
PPh2
*
M
NMe2
C
Ph CH3
H
MgClBr
PPh2 Fe
C NMe2
H MeMຫໍສະໝຸດ BrBr+
CH3 CH
CH3
H C CH2PPh2 NMe2
Ni*
MgCl
+ Br
s-valphos NiCl2
Me H 83%ee
零价钯配合物，如Pd(PPh3)4。 后来，零价钯或二价钯与 单叔膦配体，如三叔丁基膦； 双齿叔膦配体，如dppe,dppf等； 多齿叔膦配体，如Tedicyp;
Tedicyp
P、N配体，如
水溶性P、N配体，如 氮杂环卡宾，如 甚至无配体二价钯，如Pd(OAc)2，PdCl2
催化活性物种还是零价钯
在镍、钯配合物催化下铝、锌、 锆有机化合物在Negishi 偶联反应中活性 都很低，加入ZnCl2等锌盐都可大大地缩 短反应时间，提高产率，见表11-3所示 。
表11-3 添加ZnCl2量对反应影响
RM + ZnX2
RZnX + MX
M=AlR'2; ZrCp2X
11.4.2 Negishi偶联反应底物
IV）格氏试剂以外的金属有机试剂
NC
Br + PhCH2ZnBr Ni(PPh3)4 NC
CH2Ph
MeO2C
Bu Br +
Ni(PPh3)4 MeO2C ZrCp2Cl
V）Ni 以外的金属（格氏试剂+过渡金属）
金属有机化学基础-过渡金属有机配合物催化的交叉偶联反应
Ph2P(CH2)nPPh2 n = 2, dppe; n = 3,dppp; n = 4, dppb
cis-dpen: dmpf:
13.1.2 Kumada偶联反应底物 卤代烃 R’-X：卤代芳烃 乙烯基卤代烃
R X + cat. M R' M' X = I, Br, Cl, OTf... M = Pd, Ni, Fe, Rh... M' = Mg (Kumada) B (Suzuki) Sn (Stille) Zn (Negishi) ... R R' + M'-X
交叉偶联反应的效率高、选择性好、反应条件温和，是 在过渡金属有机配合物催化下，非过渡金属有机化合物作为 有机合成试剂的典型代表，是现代有机合成新的有效手段。
1）对常规亲核取代反应惰性； 2）R’不含b-H，或难以发生b-H消除。
R'-X H X R' X
L2Ni
b-H消除
L2Ni RMgX
L2Ni L2Ni R' R
格氏试剂 RMgX：烷基格氏试剂 芳基格氏试剂
R'-R
13.1.3 Kumada偶联反应的选择性
1. 化学选择性 当使用烷基Grignard试剂进行偶联反应时，除了得到正常的偶联产物 外，还得到Grignard试剂的烷基异构化的副产物：
Pd(0)
R-R' + XSnR3
Negishi偶联反应:
R-X + aryl or vinyl halide
organozinc R'-ZnR
Pd(0)
钯催化交叉偶联反应
耙催化的交叉偶联反应一、偶联反应综述1. 交叉偶联反应偶联反应，从广爻上讲，就是由两个有机分子进行某种化学反应而生成一个新有机分子的过程。
狭艾的偶联反应是涉及有机金属催化剂的碳一碳键生成的反应，根据类型的不同，又可分为自身偶联反应和交叉偶联。
交叉偶联反应是一个有机分子与另一有机分子发生的不对称偶联反应。
2. 碳碳键形成的重要性新碳-碳键的形成在有机化学中是极其重要的。
人们了解了天然有机物质的结构和性能，并根据有机物质的结构，通过碳原子组装成链，建立有机分子，最终实现天然有机物质的人工合成。
目前为止，人类已经利用有机合成化学手段创造出几千万种物质，且越来越多的有机物质已经广泛应用到制药、建材、食品、纺织等人类生活领域，我们的生活也几乎离不开有机物了。
合成药物、塑料等有机物质时，需要用小的有机分子将碳原子连接在一起构建新的复杂大分子，因而有机合成中高效的连接碳一碳键的方法是有机合成化学中的重要工具。
从以往该领域诺贝尔化学奖的授予情况也可以看出合成新碳一碳键的重要性：1912年维克多•格林尼亚因发明格林尼亚试剂——有机镁试剂获奖，1950年迪尔斯和阿尔德因发明双烯反应迪尔斯一阿尔德反应获奖,1979年维蒂希与布朗因发明维蒂希反应共同获奖,2005年伊夫・肖万、罗伯特•格拉布、理查德•施罗克因在有机化学的烯怪复分解反应研究方面作了突出贡献获奖。
3. 有机合成中的耙催化交叉偶联反应随着时代发展，合成有机化学的研究愈加深入，2 0世纪后半期，科学家们发现了大量通过过渡金属催化来创造新有机分子的反应，促使有机合成化学快速发展。
特别是赫克、根岸英一和铃木章发现的把催化交叉偶联反应，为化学家们提供了一个更为精确有效的工具。
三位科学家发现的把催化交叉偶联反应中都使用了金属把作为反应的催化剂，当碳原子与把原子连在一起时，把原子唤醒了“懒惰”的碳原子但又不至于使它太活泼，于是形成温和的碳-把键，在反应过程中，把原子又可以把别的碳原子吸引过来，形成另一个金属一碳键，此时两个碳原子都连接在把原子上，它们的距离足够接近而发生反应，生成新的碳-碳单键。
hiyama交叉偶联反应
hiyama交叉偶联反应Hiyama交叉偶联反应是一种重要的有机合成方法，可以用于构建碳-碳键和碳-硅键。
该反应以有机卤化物和有机硅试剂为底物，在催化剂的作用下进行反应，生成交叉偶联产物。
本文将介绍Hiyama交叉偶联反应的原理、应用和研究进展。
一、Hiyama交叉偶联反应的原理Hiyama交叉偶联反应是由日本化学家Hiyama于1988年首次报道的。
该反应属于钯催化的交叉偶联反应，以有机卤化物和有机硅试剂为反应底物，在钯催化剂的作用下，发生碳-硅键的形成。
催化剂通常采用钯配合物，如[Pd(PPh3)4]、Pd2(dba)3和[PdCl2(dppf)]等。
有机硅试剂可以是硅醚、硅酮、硅酸酯等。
在反应中，有机卤化物首先与钯催化剂形成配合物，然后发生氧化加成，生成中间产物。
接着，有机硅试剂与中间产物发生还原消除，生成交叉偶联产物。
整个反应过程中，钯催化剂起到了关键的催化作用，促进了反应的进行。
二、Hiyama交叉偶联反应的应用Hiyama交叉偶联反应在有机合成中具有广泛的应用价值。
首先，该反应可以用于构建碳-碳键。
有机卤化物可以是烷基卤化物、芳基卤化物等，有机硅试剂可以是芳基硅试剂、烷基硅试剂等。
通过Hiyama交叉偶联反应，可以将不同的有机基团连接在一起，构建复杂的有机分子骨架。
Hiyama交叉偶联反应还可以用于构建碳-硅键。
有机硅试剂可以是含有硅醚、硅酮等官能团的化合物，通过与有机卤化物的反应，可以在分子中引入硅基团。
硅基团在有机合成中具有重要的应用，可以参与到后续的反应中，进一步改变分子的性质。
Hiyama交叉偶联反应还可以用于天然产物的合成。
很多天然产物中含有复杂的碳-硅键结构，通过Hiyama交叉偶联反应，可以高效地合成这些天然产物的类似物。
这对于药物研究和化学生物学研究具有重要意义。
三、Hiyama交叉偶联反应的研究进展近年来，研究人员对Hiyama交叉偶联反应进行了深入的研究，不断改进反应条件和催化剂体系，提高反应的效率和选择性。
不同亲电试剂的交叉偶联反应
不同亲电试剂的交叉偶联反应
交叉偶联反应是一种有机化学反应，其中两个有机化合物分子通过偶联反应结合在一起，生成一个新的分子。
这种反应通常涉及两个不同的亲电试剂和两个不同的亲核试剂。
在交叉偶联反应中，一个亲电试剂和一个亲核试剂先结合生成一个中间体，然后这个中间体再与另一个亲核试剂结合，最终生成目标分子。
这种反应通常需要使用金属催化剂来促进反应的进行。
不同的亲电试剂在交叉偶联反应中的反应活性是不同的，这主要取决于它们的电子云密度和立体化学结构。
一般来说，电子云密度较低的亲电试剂更容易与亲核试剂结合，因为它们更容易被亲核试剂的负电荷所吸引。
同时，立体化学结构也会影响亲电试剂的反应活性，因为某些立体化学结构可以使亲电试剂更稳定地与金属催化剂结合。
此外，不同的亲核试剂在交叉偶联反应中的反应活性也有所不同。
一般来说，具有较低的碱性和较小的体积的亲核试剂更容易与中间体结合。
同时，亲核试剂的稳定性也会影响其反应活性，因为一些亲核试剂在与中间体结合后会变得不稳定，容易发生分解或重排反应。
金属催化剂在交叉偶联反应中起着至关重要的作用。
不同的金属催化剂可以促进不同类型的交叉偶联反应，这取决于催化剂的电子性质和配位环境。
同时，催化剂的负载量也会影响反应的活性和选择性。
总之，交叉偶联反应是一种重要的有机化学反应，它可以通过使用不同的亲电试剂和亲核试剂来实现不同的偶联效果。
了解不同亲电试剂和亲核试剂的性质以及金属催化剂的作用机制，可以帮助我们更好地控制反应条件，实现高效的交叉偶联反应。
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Me 90%
OMe + MeMgBr HO
NiCl2(PCy3)2 (5mol%) toluene, 80oC, 20min. HO
Me 65%
F + MeMgBr
NiCl2(PCy3)2 (5mol%) toluene, 80 C, 20min.
o
Me 93%
F + MeMgBr
Kumada偶联反应
Liu, P., Jacobsen, E. N. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 10772-10773. William, A. D., Kobayashi, Y. J. Org. Chem. 2002, 67, 8771-8782. 四川师范大学化学与材料科学学院
交叉偶联反应
交叉偶联反应
主讲人：向仕凯
博士、讲师
xiangsk@
四川师范大学化学与材料科学学院
1
Suzuki偶联反应
高分子材料:
液晶性、导电性、 发光性等
交叉偶联反应
2007
四川师范大学化学与材料科学学院
3
交叉偶联反应
抗真菌药物、天然药物
Ambruticin (1) is a novel antifungal agent that was isolated from fermentation extracts of the myxobacterium Polyangium cellulosum by Warner-Lambert scientists in 1977.
+
Br
C6H13-n
C6H13-n C4H9 49 % ( purity: 98 % )
(1) 催化量的钯 (2) 反应是区域及立体专一性的 (Regio- and Stereo-specific) (3) 碱的存在
交叉偶联反应
Bu Me B (Sia)2 + Ph 9% Ph Br Bu
RP dXL + n
癌症化疗药物、天然药物
Δ9-Tetrahydrocannabinol, a product of the female flowering parts of Cannabis sativa L., is used in the treatment of patients undergoing cancer chemotherapy because of its antinauseant effect.
四川师范大学化学与材料科学学院
5
交叉偶联反应
2010年诺贝尔化学奖：钯催化的交叉偶联反应
瑞典皇家科学院宣布，将2010 年诺贝尔化学奖授予美国科 2010 年10 月6 日， 学家理查德· 赫克（Richard F. Heck）、日本科学家根岸英一（Ei-ichi Negishi）和 铃木彰（Akira Suzuki），以表彰他们在有机合成领域中钯催化的交叉偶联反应 研究做出的杰出贡献
四川师范大学化学与材料科学学院
9
交叉偶联反应
1972年，Kumada, Corriu
RMgX + R'X'
NiX2L2
R - R' +
MgXX'
催化剂: 溶剂: 反应条件: R’X’:
NiX2L2 ( L2 = 双 膦 ) Et2O or THF 0 oC ~ R.T., reflux, 1 ~ 20 h, [Ni] / R’X’ = 10 -2 ~ 10 sp2 碳 的 卤 化 物
R X
+
R'
m
catalyst [M]
R R'
X= I, Br, Cl, OTf, F, CN, OTs, OMs ... ... [M]= Fe, Co, Ni, Cu, Pd, Ru, Rh ... ...
m= Li (Murahashi) Mg (Kumada-tamao, Corriu) B (Suzuki-Miyaura) Si (Tamao-Kumada, Hiyama-Hatanaka) Sn (Migita-Kosugi, Stille) Zn, Zr (Negishi) Al (Nozaki-Oshima, Negishi) Cu (Normant) ... ...
o
Ar OMe + MeMgBr
Ar Me
O
O
O
O
93%
92%
98%
94%
O
O
O
62% (GC yield)
74% (GC yield)
71% (GC yield)
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22
交叉偶联反应
OMe + MeMgBr RO
NiCl2(PCy3)2 (5mol%) toluene, 80oC, 20min. Me
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19
交叉偶联反应
O
O
O
93% O
92% O
96%
91%
88%
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20
交叉偶联反应
O
O
O
Si
O
69% O O
95% OH
95%
<5%
<5%
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21
交叉偶联反应
NiCl2(PCy3)2 (5mol%) toluene, 80 C, 20min.
Me
OMe Br 91% OMe BunO 97% ButO 97% MeO 99%
OMe PriO 99% OMe PhO 96%
OMe
OMe
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23
交叉偶联反应
OMe + MeO MeMgBr NiCl2(PCy3)2 (5mol%) toluene, 80 C, 20min. MeO
12
n-Bu + BX2 X2 = (Sia)2
O O
Br Ph
Bu Ph 86 %
1 % PdCl2 / 2 % PPh3 NaOEt - EtOH Benzene
O n-C4H9 B O + Br n-C6H13 C4H9 C6H13 88 % ( purity: 98 % )
n-C4H9
BX2
Ph-X BDE:Cl: 96 kcal mol-1 F: 126 kcal mol-1 CN: 132 kcal mol-1
F R + R'MgX Fe, Co, Ni, Pd... R Ligand CN + R' R R'
R
R'MgX
Ni / Ligand
Kim, Y. M.; Yu, S. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1696 Yoshikai, N.; Mashima, H.; Nakamura, E. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17978 Miller, J. A. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 6991
R
X + m
R'
Pd催化剂 交叉偶联反应
R
R'
X = 卤素, OTf等 m = ZnX, B(OR'')2或者m-R'为烯烃等
合成化学中的“焊接”技术
-------施章杰教授(北京大学）
四川师范大学化学与材料科学学院
6
交叉偶联反应
The reaction of organic electrophiles with organometallic reagents in the presence of group 8–10 metal catalysts, notably Ni and Pd complexes.
R R'
Kumada偶联
R
X
X= I, Br；but not Cl
HY R' Y= N, O, S Sn R' Si R'
R R' Negishi偶联
R Y R' Buchwald-Hartwig偶联 R R' Stille偶联 R R' Hiyama偶联
MLn Ar I > Ar Br >> Ar Cl Ar X Ar Ph-X BDE: I: 65 kcal mol-1
4
交叉偶联反应
Suzuki偶联反应
蛋白酶抑制剂、天然产物
Specific proteasome inhibitors are emerging as possible drug candidates. Accordingly, the discovery of the cyclic peptides TMC-95A first isolated as fermentation products of Apoispora montagnei TC 1093 derived from soil samples, was of great interest. Lin, S., Danishefsky, S. J. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2002, 41, 512-515.
7
R' X'
R'X'
2 MgX2
R-R R - R'
3
L2 Ni
R' R
四川师范大学化学与材料科学学院
11
交叉偶联反应
Suzuki偶联反应
Suzuki偶联反应：钯催化的卤代物与有机硼酸的交叉偶联反应
Suzuki 反应：