药典三部(2015版)-通则-异常毒性检查法
03-《中国药典》2015版生物制品质控要点-郭中平
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生物制品通则： 生物制品分装和冻干规程（修订）
一、质量管理部门认可
二、分装、冻干用容器及用具 三、分装、冻干车间及设施 四、人员 五、待分装半成品的规定 六、分装要求 七、冻干要求 八、分装、冻干标识和记录 九、抽样、检定
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生物制品通则： 生物制品包装规程--无修订
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生物制品通则：生物制品生产用原材料 及辅料的质量控制规程（新增）
前言：目的、意义及适用范围
一、生物制品生产用原材料 1.定义、分类 2.风险等级分级及用于生产的质量控制要求 风险等级分级原则：原材料来源、生产以 及对生物制品潜在的毒性和外源因子污染 风险等，从低到高分为四级； 各级生物制品原材料至少应进行的质量控 制要求：来源和资质证明、检测要求、病 毒污染物控制以及供应商评估等 3.残留物的去除及限度要求 直接的毒性反应、外源因子污染或有害的 免疫应答； 控制方式：工艺去除或批放行检测
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生物制品通则： 生物制品生产及检定用菌毒种管理规程（修订）
一、总则：定义、范围及管理原则 二、菌毒种登记程序 三、生物制品生产用菌毒种生物安全分类(见本规程附 录) 四、菌毒种的检定 五、菌毒种的保存 六、菌毒种的销毁 七、菌毒种的索取、分发与运输 附录 常用生物制品生产用菌毒种生物安全分类
各论：新增品种New Monographs（13）
预防类 Vaccines
A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗
ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗
治疗类 Biotherapeutics
静注乙型肝炎人免疫球蛋白 冻干静注乙型肝炎人免疫球蛋白 人纤维蛋白粘合剂 注射用重组人白介素-11（酵母） 注射用重组人白介素-11 重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼 液） 重组人表皮生长因子滴眼液（酵母） 尼妥珠单抗注射液 注射用鼠神经生长因子
2015版药典内容及特点
附：2015版药典内容及特点1.体式逐渐统一规范。
《中国药典》2015年版将原各部的附录内容从各部中分列出来，统一合并为“总则”，由凡例、制剂通则、通用检测方法、指导原则等组成。
药品标准正文部分由一部、二部、三部组成，一部为中药（分上、下两卷）；二部为化学药；三部为生物制品。
一、二、三部包括标准正文和索引。
明确了独立一卷的名称为“《中国药典》2015年版总则”，包括现有药典一部、二部、三部的附录（现改为“通则”）内容和药用辅料品种正文。
对通则部分编码作出规定：通则编码按照“XXYY”四位罗马数字表示，其中XX代表现有附录编码的大罗马字母（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ……），YY代表现有附录编码的英文字母（A、B、C……）。
2. 技术不断发展创新。
（1）制定药典标准要与同品种同类型上市药品做同步研究和比对，择优录用。
（2）研究系列品种采用“一标同列”的标准体例和标准执行的可行性。
即要尝试研究建立系列品种的通用标准，将多个标准并入一个“源标准”中，统一鉴别、检查、含量测定等方法和指标，分别规定因剂型不同所致的不同要求，解决和改变同品种多个标准的不统一的问题。
（3）中药品种大幅度增加安全性检查项目，制定内源性有毒成分和外源性重金属及有害残留物（农残、二氧化硫、真菌毒素、钴-60辐照残留、溶剂残留等）控制的方法、限度。
加强高风险中药注射剂的安全性控制，研究建立中药注射剂异常毒性、过敏反应、高分子聚合物、蛋白、树脂等有关物质检查的新方法。
引入一测多评、指纹和特征图谱、DNA分子鉴定、生物测定等新的分析方法和检测技术。
（4）化学药品进一步扩大现代分析技术在药典中的应用，如离子色谱、毛细管电泳、粒度测定仪等，提高方法的科学性。
加强用理化测定方法替代生物测定方法的研究。
加强方法中系统适用性试验研究并在标准中予以体现，提高方法的重现性和准确性。
针对属OTC的感冒药建立各组分通用的鉴别及含量测定方法；制订各类生化药品（如酶、多糖、肽及蛋白、核酸、多组分混合物等）的标准研究与标准制订的指导原则。
《中华人民共和国药典(2015年版)》(四部)通则中有关生物测定
《中华人民共和国药典（2015年版）》（四部）通则中有关生物测定部分的增、修订情况介绍作者：唐黎明陈桂良来源：《上海医药》2016年第07期摘要《中华人民共和国药典（2015年版）》将前版药典一、二、三部分别收载的附录整合归为四部，作为药典的通用要求。
四部中有关生物测定部分除整合了热原检查法、异常毒性检查法等原附录外，还新增了组胺物质检查法等，同时对部分原附录进行了修订。
本文介绍相关情况。
关键词《中华人民共和国药典（2015年版）》生物测定通则增、修订中图分类号：R921.2 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2016）07-0009-02Introduction of the revised information about the biologic test in general principle（volume IV）of the Pharmacopoeia of the People’s Republic of China （2015 version）TANG Liming*， CHEN Guiliang（Division of Pharmacology and Toxicology， Shanghai Institute for Food and Drug Control，Shanghai 201203， China）ABSTRACT The appendices in the Pharmacopoeia of the People’s Republic of China （ChP）（2010 version） volume I， II and III were integrated into volume IV in ChP （2015 version），which can be served as the common requirement for pharmacopoeia standards. The histamine test and so on were added in the biological test of volume IV besides the intergradation of pyrogens test and abnormal toxicity test and meanwhile some appendices on bioassay were revised as well. In this paper， the relevant information is introduced for reference.KEY WORDS Pharmacopoeia of the People’s Republic of China （2015 version）； biologic test； general principle； revision《中华人民共和国药典（2015年版）》（以下简称为“2015年版《中国药典》”）已自2015年12月1日起正式实施。
2015版药典三部
第4 级为高风险的原材料。这类原材料主要 包括已知具有生物作用机制的毒性化学物质， 如甲氯蝶呤、霍乱毒素、金黄色葡萄菌素孔 道溶血素、金黄色葡萄菌素肠毒素A 和B 以 及中毒性休克综合征毒素，以及大部分成分 复杂的动物源性组织和体液，如用于细胞培 养基成分的牛血淸、用于细胞消化或蛋白质 水解的动物来源的酶以及用于选择或去除免 疫靶向性成分的腹水来源的抗体或蛋白质。
风险等级分级及用于生产的质量控制要求： 根据辅料的来源、生产以及对生物制品潜 在的毒性和安全性的影响等，将辅料按风 险等级从低到高分为四级，同原材料分等 级，具体参看2015年版药典。
重组人干扰素a2b注射液
3.1原液检定 3.1.6外源性DNA残留量： 应不高于1支/瓶应不高于10ng（通则3407）
菌毒种的索取、分发与运输
应符合《病原微生物实验室生物安全管理 条例》等国家相关管理规定。（删除具体 要求，按国家生物安全相关规定执行，避 免遗漏并保证及时更新）
二、生物制品国家标准物质制备和标定规程
标准物质的种类
1.国家生物标准品，系指用国际生物标准品 标定的，或由我国自行研制的（尚无国际生 物标准品者）用于定量测定某一制品含量、 效价或毒性的标准物质，其含量以毫克（mg） 表示，生物学活性以国际单位（IU）、特定 单位（AU）或单位（U）[增订]表示。
熔封或严封：系指将容器熔封或用适宜的 材料严封，以防止空气与水分的侵入并防 止污染。
阴凉处：系指不超过20℃； 凉暗处：系指避光并不超过20℃； 冷处：系指2~10 ℃； 常温（室温）：系指10~30 ℃；
生物制品的贮藏、运输应符合“生物制品 贮藏和运输规程”的规定。
毒菌种登记程序
第3 级为中等风险的原材料。这类原材料非 药用，包括生物制品生产用培养基成分、非 动物来源蛋白水解酶、用于靶向纯化的单克 隆抗体，以及用于生物制品提取、纯化、灭 活的化学试剂等。这类生物制品原材料的质 量控制要求应高于前两个等级的原材料，为 使其符合生产用原材料的要求，使用时可能 需进一步加工、纯化处理或增加病毒灭活和 （或）去除步骤等。
药典三部(2015版)-通则-1141异常毒性检查法
1141 异常毒性检查法异常毒性有别于药物本身所具有的毒性特征，是指由生产过程中引入或其他原因所致的毒性。
本法系给予动物一定剂量的供试品溶液，在规定时间内观察动物出现的异常反应或死亡情况，检查供试品中是否污染外源性毒性物质以及是否存在意外的不安全因素。
供试品溶液的制备按品种项下规定的浓度制成供试品溶液。
临用前，供试品溶液应平衡至室温。
试验用动物应健康合格，在试验前及试验的观察期内，均应按正常饲养条件饲养。
做过本实验的动物不得重复使用。
非生物制品试验除另有规定外，取小鼠5只，体重18～22g，每只小鼠分别静脉给予供试品溶液0.5ml。
应在4～5秒内匀速注射完毕。
规定缓慢注射的品种可延长至30秒。
除另有规定外，全部小鼠在给药后48小时内不得有死亡；如有死亡时，应另取体重19～21g的小鼠10只复试，全部小鼠在48小时内不得有死亡。
生物制品试验除另有规定外，异常毒性试验应包括小鼠试验和豚鼠试验，试验中应设同批动物空白对照，观察期内，动物全部健存，且无异常反应，到期时每只动物体重应增加，则判定试验成立。
按照规定的给药途径缓慢注入动物体内。
⑴小鼠试验法除另有规定外，取小鼠5只，注射前每只小鼠称体重，应为18～22g。
每只小鼠腹腔注射供试品溶液0.5ml，观察7天。
观察期内，小鼠应全部健存，且无异常反应，到期时每只小鼠体重应增加，判定供试品符合规定。
如不符合上述要求，应另取体重19～21g的小鼠10只复试1次，判定标准同前。
⑵豚鼠试验法除另有规定外，取豚鼠2只，注射前每只小鼠称体重，应为250～350g。
每只豚鼠腹腔注射供试品溶液5.0ml，观察7天。
观察期内，豚鼠应全部健存，且无异常反应，到期时每只豚鼠体重应增加，判定供试品符合规定。
如不符合上述要求，可用4只豚鼠复试1次，判定标准同前。
药典三部(2015版)通则支原体检查法
精选文档3301支原体检查法主细胞库、工作细胞库、病毒种子批、比较细胞以及临床治疗用细胞进行支原体检查时，应同时进行培育法和指示细胞培育法（ DNA 染色法）。
病毒类疫苗的病毒收获液、原液采纳培育法检查支原体，必需时，亦可采纳指示细胞培育法挑选培育基。
也可采纳经国家药品检定机构认同的其余方法。
第一法培育法介绍培育基及其处方⑴ 支原体液体培育基支原体肉汤培育基猪胃消化液500ml氯化钠牛肉浸液（ 1︰2）500ml葡萄糖酵母浸粉酚红pH 值 7.6 ±。
于 121℃灭菌 15 分钟精氨酸支原体肉汤培育基猪胃消化液500ml葡萄糖牛肉浸液（ 1︰2）500ml L- 精氨酸酵母浸粉酚红氯化钠pH 值 7.1 ±。
于 121℃灭菌 15 分钟⑵ 支原体半流体培育基按⑴项处方配制，培育基中不加酚红，加入琼脂～。
⑶ 支原体琼脂培育基按⑴项处方配制，培育基中不加酚红，加入琼脂～。
除上述介绍培育基外，亦可使用可支持支原体生长的其余培育基，但敏捷度一定切合要求。
培育基敏捷度检查（变色单位试验法）⑴菌种肺炎支原体（ ATCC 15531株）、口腔支原体（ ATCC 23714 株），由国家药品检定机构散发。
⑵操作将菌种接于适合的支原体培育基中，经36℃±1℃培育至培育基变体稀释至 10-7～10-9，接种在支原体肉汤培育基内；口腔支原体稀释至10-3～10-5，接种在精氨酸支原体肉汤培育基内。
每个稀释度接种 3 支试管，置36℃±1℃培养 7～14 天，察看培育基变色结果。
⑶结果判断以接种后培育基管数的 2/3 以上体现变色的最高稀释度为该培育基的敏捷度。
液体培育基的敏捷度：肺炎支原体（ ATCC 15531 株）应达到 10-8，口腔支原体（ ATCC 23714 株）应达到 10-4。
检查法⑴供试品如在分装后 24 小时之内进行支原体检查可储存于 2～ 8℃；超出24 小时应置 -20℃以下储存。
药典三部2015版凡例
《中国药典》三部2015版凡例总则一、《中华人民共和国药典》简称《中国药典》，依据《中华人民共和国药品管理法》组织制定和颁布实施。
《中国药典》一经颁布实施，其相关内容的上版标准或其原国家标准即同时停止使用。
《中国药典》由一部、二部、三部、四部及其增补本组成，药典一部收载药材和饮片、植物油脂和提取物、成方制剂和单味制剂等；药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品等；药典三部收载生物制品；各部内容分别包括凡例、正文（各论）和通则。
本版药典新增第四部，集中收载药典通则和药用辅料，为便于药典使用，对部分正文（各论）品种常用的通则亦列于各部之后。
除特别注明版次外，《中国药典》均指现行版《中国药典》。
本部为《中国药典》三部。
二、国家生物制品标准由凡例、生物制品通则、总论与正文（各论）及其引用的检测方法通则（简称通则）共同构成。
本部药典收载的凡例、生物制品通则、总论、通则对未载入本版药典但经国务院药品监督管理部门颁布的其他生物制品国家标准具同等效力。
三、凡例是为正确使用《中国药典》进行质量检定的基本原则，是对《中国药典》正文（各论）、生物制品通则、总论、通则及与质量检定有关的共性问题的统一规定。
生物制品通则是对各论生产和质量管理规范的原则性要求。
总论是对某一类别生物制品生产及质量控制的通用性技术要求。
四、凡例、生物制品通则、总论和通则中采用“除另有规定外”这一用语，表示存在与凡例、生物制品通则、正文(总论) 或通则有关规定不一致的情况时，则在正文（各论）中另作规定，并按此规定执行。
五、正文（各论）所设各项规定是针对符合中国现行《药品生产质量管理规范》（Good manufacture Practices, GMP ) 的产品而言。
任何违反GMP或有未经批准添加物质所生产的药品，即使符合《中国药典》或按照《中国药典》没有检出其添加物质或相关杂质，亦不能认为其符合规定。
六、《中国药典》的英文名称为Pharmacopoeia of The People’s Republic of China;英文简称为Chinese Pharmacopoeia;英文缩写为Ch. P . 。
《中华人民共和国药典》2015年版
《中华人民共和国药典》2015年版编制大纲(草案)国家药典委员会2010年12月目录一、总纲 (3)⏹指导思想⏹基本原则⏹发展目标⏹主要任务二、各部纲要 (10)⏹《中国药典》一部（中药上下卷）⏹《中国药典》二部（化学药）⏹《中国药典》三部（生物制品）⏹《中国药典》四部（附录与辅料）三、支撑工作 (26)⏹深化国际合作，提高国际化发展水平⏹建立药典信息资源平台，构建药品标准信息服务体系⏹加强药典工作管理总纲《中华人民共和国药典》（以下简称《中国药典》）2015年版编制大纲，按照《药品管理法》和相关法规的有关规定，结合国家“十二五规划纲要”和“国家药品安全十二五规划”提出的目标和任务进行编写，系统阐述《中国药典》2015年版编制的指导思想、基本原则、发展目标、主要任务和各部纲要，是《中国药典》2015年版编制及今后五年国家药品标准工作的重要依据。
一、指导思想坚持以科学发展观为指导，践行科学监管理念，结合当前我国医药产业的发展水平、药品监督管理以及医改的重大需求，以确保公众用药安全为根本出发点和落脚点，积极探索和改革药品标准形成和淘汰机制，强化科技创新成果在药典标准中的应用，支持并保护先进生产工艺，促进医药产业结构优化升级，汲取国内外先进经验，保护环境、节约资源，不断优化、完善和提高国家药品标准，建立健全最严格的、以《中国药典》为核心的国家药品标准体系，大幅提高我国药品质量控制水平和《中国药典》的国际地位，在保障公众用药安全、支撑药品科学监管、促进医药产业健康发展上发挥更重要作用。
二、基本原则（一）坚持建立严格的药品标准、维护公众健康的原则必须坚持把确保公众用药安全作为药品标准工作的宗旨，在建立严格的药品质量标准进程中应恪守科学、先进、实用、规范，充分反映和体现本阶段国内外药品质量控制的先进水平和发展趋势，切实保障药品质量与用药安全，维护公众健康。
（二）坚持继承、发展、创新的原则坚持继承与发展相结合，鼓励药品质控技术自主创新，重点加大我国在药品标准薄弱领域的支持力度，紧紧围绕科研为标准服务，标准为监管服务，监管为公众服务的思路，促进科学研究与标准工作的有效结合，提高我国药品标准中自主创新技术含量，积极实施保护药用资源，发展绿色药品战略目标，使我国医药领域的自主创新技术通过标准快速转化为生产力，提高我国药品的国际竞争力。
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1141 异常毒性检查法
异常毒性有别于药物本身所具有的毒性特征，是指由生产过程中引入或其他
原因所致的毒性。
本法系给予动物一定剂量的供试品溶液，在规定时间内观察动物出现的异常反应或死亡情况，检查供试品中是否污染外源性毒性物质以及是否存在意外的不安全因素。
供试品溶液的制备按品种项下规定的浓度制成供试品溶液。
临用前，供试品溶液应平衡至室温。
试验用动物应健康合格，在试验前及试验的观察期内，均应按正常饲养条件饲养。
做过本实验的动物不得重复使用。
非生物制品试验
除另有规定外，取小鼠5只，体重18～22g，每只小鼠分别静脉给予供试品溶液0.5ml。
应在4～5秒内匀速注射完毕。
规定缓慢注射的品种可延长至30秒。
除另有规定外，全部小鼠在给药后48小时内不得有死亡；如有死亡时，应另取体重19～21g的小鼠10只复试，全部小鼠在48小时内不得有死亡。
生物制品试验
除另有规定外，异常毒性试验应包括小鼠试验和豚鼠试验，试验中应设同批动物空白对照，观察期内，动物全部健存，且无异常反应，到期时每只动物体重应增加，则判定试验成立。
按照规定的给药途径缓慢注入动物体内。
⑴小鼠试验法除另有规定外，取小鼠5只，注射前每只小鼠称体重，应为18～22g。
每只小鼠腹腔注射供试品溶液0.5ml，观察7天。
观察期内，小鼠应全部健存，且无异常反应，到期时每只小鼠体重应增加，判定供试品符合规定。
如不符合上述要求，应另取体重19～21g的小鼠10只复试1次，判定标准同前。
⑵豚鼠试验法除另有规定外，取豚鼠2只，注射前每只小鼠称体重，应为250～350g。
每只豚鼠腹腔注射供试品溶液5.0ml，观察7天。
观察期内，豚鼠应全部健存，且无异常反应，到期时每只豚鼠体重应增加，判定供试品符合规定。
如不符合上述要求，可用4只豚鼠复试1次，判定标准同前。