药物球囊治疗冠状动脉疾病研究进展

Ｉ和ＩＩ试验的结果。ＰＡＣｃＯｃＡＴＨ
ＩＳＲ
Ｉ研究通过对５６例ＩＳＲ患者分别给于普通球囊和紫杉醇涂层球囊
进行治疗，结果显示，６个月随访时紫杉醇涂层球囊组的晚期管腔丢失少（Ｐ＝Ｏ．００２）；药物球囊组仅有
１例发生ＩＳＲ；１２个月的主要心脏事件（ＭＡＣＥ）在ＤＥＢ组与普通球囊组有差别（４％与３１％，Ｐ＝０．０１）。２０１１ 年公布的ＰＡＣＣＯＣＡＴＨ
ＳｅＱｕｅｎｔ
Ｐｌｅａｓｅ紫杉醇药物洗脱球囊对２８例患者冠状动脉分叉病变治疗的可行性和安全性。主支和分支分别 用ＤＥＢ进行扩张，主支置入ＢＭＳ，分支只有在ＴＩＭＩ血流小于３级和／或狭窄≥５０％才置入ＢＭＳ。手术 成功率１００％，冠脉造影主支成功率为９７％，分支成功率为８９％。３０天ＭＡＣＥ率为０。９个月随访， 无死亡事件发生，２例支架内血栓，３例再狭窄，１例ＴＬＲ，在联合应用ＤＥＢ和ＢＭＳ组边支的晚期管 腔丢失更高（０．６６ｍｍ＿＿＋Ｏ．５９ｍｍ比０．１２ｍｍ＿＿＋０．４０ｒａｍ）。这提示ＤＥＢ对于分叉病变的介入治疗的初步结果 有其优越性，但仍需积累临床经验及探索性研究去证实。
ＺＳ ０３
药物球囊治疗冠状动脉疾病研究进展
刘斌史永锋 吉林大学自求思第二医院
介入治疗领域从上个世纪７０年代到现在，经历了３个里程碑式的飞跃。１９７７年，人类第一次使用 球囊扩张冠状动脉狭窄病变，单纯球囊扩张术的应用作为冠心病血管重建术在全世界范围内推广应用。 虽然球囊扩张可以消除冠脉狭窄，但由于发生新的血管斑块破裂，靶血管术后３－６个月再狭窄率高达 ３０—５０％。血管管壁产生的弹性回缩、内膜过度增生及血管管壁内膜撕裂三者均可促发血管再狭窄。为对 抗此种弊端，血管支架于１９８６年问世，裸金属支架的使用是第二个里程碑，金属裸支架除具有消除即 刻血管狭窄的作用，同时还可通过修复内膜撕裂以降低血管再狭窄的发生率。裸金属支架的应用大大降 低了急性再闭塞的发生率，但靶血管再狭窄的发生率仍高达３０％。因此药物洗脱支架于２００１年问世，
的支架成功移出体外，４５％又脱到外周循环中。１２％冠脉内释放，３％被挤压，３％未处理：未挤压也未释放。 某些患者需要用多种器械及策略才能回收脱载的支架。最常用的器械是抓捕器（３３．７％），其次是利用小 直径球囊扩张技术（２６．７％），其他的技术或器械不常用，依次为镊子（４．６％）、血管外科手术（４．１％）、 篮网抓取器（３．２％）、双导丝缠绕技术（１．１％）及ＣＯＯＫ回收器（１．１％）等。 ４．冠脉支架脱载的临床预后：大多数冠脉支架脱载的患者预后良好，没有其他并发症，平稳恢复。但 是，回收支架需要复杂的技术且手术操作时间延长，暴露射线时间延长，导致远端支架栓塞或靶血管损 伤，增加围术期合并症的危险。预防这些并发症的方法是术者应非常熟悉各种支架回收器械及其他可选 择方法（如冠脉内支架挤压／释放技术，偶尔这种方法可能比试图回收脱载支架技术更安全）。有些患者， 特别是支架脱载到冠脉内未处理的患者会发生严重的并发症，如急诊ＣＡＢＧ，心肌梗死，甚至死亡。 这篇荟萃分析也报道了患者的手术并发症及临床事件：冠脉支架脱载患者平均ＭＡＣＥ率为１６．９％ （Ｏ一３３％），包括ＣＡＢＧ（平均发生率为９．４％，范围５．７％一１５。５％）、死亡（平均发生率为５．８％，范围０％一１５％） 及更少发生的心肌梗死（平均发生率为５．１％）。８１％的冠脉支架脱载患者恢复良好，１９％发生手术并发症， 其中５７％进行ＣＡＢＧ手术，１８％发生ＭＩ，１９％死亡，６％发生要求输血的大出血，３％发生血管穿刺部位的并 发症，０．６％发生脑血管事件，某些患者可发生多种事件。 ５．冠脉支架脱载的预防：因为冠脉支架脱载若处理不当可发生严重并发症，所以积极预防支架的脱载 就尤为重要。预防措施包括：（１）术者应有预防冠脉支架脱载的警惕性：若遇到钙化病变、成角病变或 严重迂曲病变等复杂病变时，切勿使用暴力推送支架，必须充分预扩张，必要时旋磨，病变充分扩张后 再植入支架；（２）直接植入支架时，如支架运送遇到阻力，不可盲目推送，应采用球囊等器械堆病变进 行预处理后再植入支架；（３）支架一出引导管，尽量不要撤回，以免脱落，特别是当指引导管与冠脉同 轴性不好时；（４）应该使用强支撑力的指引导管，使用双导丝甚至三导丝技术增加支撑力；（５）使用通 过性能较好的支架，避免使用长支架，因为短一点的支架通过阻力会小点；（６）分支开口有支架，输送 支架时动作轻柔。 总之，冠脉支架脱载是ＰＣＩ中少见的并发症，总的临床预后良好。重在预防，遇到复杂病变时应该 增强预防支架脱载的警惕性。一旦发生，术者也不必慌张，应非常熟悉各种支架回收技术或器械，尽量 使用安全、简单的治疗策略，避免临床不良事件的发生。
２０１０年ＰＣＲ大会公布的ＰＥＰＣＡＤ ＩＶ研究是一个多中心、随机、前瞻性临床研究。ＰＥＰＣＡＤ ＩＶ研究
针对原发病变和糖尿病患者进行研究，共入选８４例患者，随机分为ＤＥＢ＋ＢＭＳ组和ＤＥＳ组。入选病变 标准为血管直２．５ｍｍ一３．５ｍｍ，狭窄长度ｌＯｍｍ一２２ｍｍ。主要终点：随访９个月的晚期管腔丢失。ＤＥＢ＋ＢＭＳ
了应用ＤＥＢ预防ＰＴＣＡ术后再狭窄的概念。但由于ＤＥＢ携带的药物与病变接触时间有限，且血管壁对药
ｅｌｕｔｉｎｇ
ｂａｌｌｏｏｎ，ＤＥＢ）应运而生。药物球囊也许能够解决
物摄取的特性也有很大差异，因此其有效性受到质疑，并没有在临床进行研究。２０００年马格德堡医学 院进行了一项动物实验，首先制作猪动脉粥样硬化模型，并均行支架置入术，然后将紫杉醇和碘普罗胺 的混合物弹丸式注入置入支架的冠脉内，结果显示此方法可大大减少支架内膜过度增生。更进一步的细 胞学实验和动物实验均表明上述方法的有效性，但同时心脏病学专家纷纷质疑。虽然将紫杉醇和碘普罗 胺混合注入冠脉的方法取得了令人兴奋地结果，但科学家们仍然在寻找一种更佳的稳定的传送系统，可 以精确地将药物定位于病变部位。而携带有药物的球囊可以满足精确定位并释放药物于病变部位，为此 ２００１年药物涂层球囊登上了历史的舞台。２００２年进行了一些关于药物涂层球囊的动物实验，筛选出一 种药物涂层球囊，该类型药物涂层球囊具有剂量依赖性的抑制内膜增生，该涂层技术是基于紫杉醇和碘
性。于是２００４年德国Ｂ ＢＲＡＵＮ公司意识到了药物涂层球囊的潜力并积极进行研发，与德国Ｃｈａｒｉｔｅ医
院的合作研究促使第二代的药物涂层球囊的研制成功，第二代药物球囊称为“ＳｅＱｕｅｎｔ Ｐｌｅａｓｅ）Ｙｏ第一 个药物球囊临床研究预实验由Ｓｃｈｅｌｌｅｒ等于２００６年发表在《新英格兰医学杂志》，该研究通过对５６ 例支架内再狭窄的患者分别给于普通球囊和紫杉醇ＤＥＢ（药物洗脱浓度３
药物涂层支架的晚期血栓问题一直困扰着心血管疾病介入治疗专家，其中药物涂层支架本身及表 面的聚合物载体具有炎症刺激反应，因此如何克服这个缺点成为近年来人们研究的热点问题。目前对于 小血管病变的处理尚无好的解决方法，同时支架内再狭窄的进一步处理问题，继续置入支架，还是单纯 球囊扩张？基于此，药物涂层球囊（ｄｒｕｇ 目前药物涂层支架所遇到的问题。 药物涂层球囊的研发过程和其它新兴事物一样，起初遇到了很多质疑。最早于１９９１年有学者提出
普罗胺混合的方法，并逐步改进演化为目前所用的ＰＡＣＣＯＣＡＴＨ基质涂层技术。
２００４年德国学者在《循环》杂志首先公布了ＤＥＢ预防支架内再狭窄的动物实验结果，该研究显示 与普通球囊相比，紫杉醇洗脱球囊可显著降低支架内再狭窄（ＩＳＲ）的发生率，并且支架内皮化完整保 留，无支架内血栓发生。在德国柏林进行的前瞻性、随机对照多中心研究结果表明药物涂层球囊的有效
２０１２年公布的ＰＥＰＣＡＤ ＣＴＯ研究是评价ＤＥＢ联合ＢＭＳ治疗慢性完全闭塞性病变的有效性和安全性，
共入选４８例患者，病变血管直径为２．５ｍｍ－４．Ｏｍｍ，主要终点是６个月的晚期管腔丢失，次要终点是６ 个月的血管狭窄百分比，６个月二次血管造影再狭窄率，６个月、１２个月的靶血管的再次血运重建及 ＭＡＣＥ。研究结果显示ＤＥＢ＋ＢＭＳ组与ＤＥＳ组１２个月ＴＬＲ均为１４．６％，ＭＡＣＥ率分别为１４．６％和１８．８％， 血管造影和ｌ临床结果两组无显著差异。由于该研究样本量较小，并且随访时间短，仍需大型的随机对照 研究进一步评价。但对于一些特殊情况，如需要较短双联抗血小板治疗、己接受抗凝治疗或者存在ＤＥＳ 置入禁忌症的患者，ＤＥＢ不失为一种有优势的替代选择。 ２０１３年Ｇｅｏｒｇ Ｍ等发表的关于ＤＥＢ研究的荟萃分析，共筛选Ｔ８４项临床研究，仅有８个研究符合随机 对照的标准，总共有１７０６例病人（包括急性ＳＴ段抬高型心肌梗死、稳定／不稳定型冠心病）纳入分析。
和３３．３％，ＴＬＲ率分别为４．９％和３０％。研究结果显示药物球囊组优于普通球囊＋裸支架组，但目前尚无比 较ＤＥＢ与ＤＥＳ处理小血管病变的临床研究，其疗效仍需进一步研究证实。
２００９年ＰＥＰＣＡＤ ＩＩ随机对照研究比较了ＤＥＢ和普通球囊－ｔ－Ｔａｘｕｓ支架治疗ＩＳＲ的疗效。其中紫杉
醇洗脱球囊治疗组入选６６例，６０例入选普通球囊＋Ｔａｘｕｓ支架组，虽然手术即刻造影显示普通球囊＋ Ｔａｘｕｓ支架组要优于ＤＥＢ组，残余狭窄分别为（１９±１０）％和（１１±８）％；但６个月随访显示，与植入Ｔａｘｕｓ 支架比较，ＤＥＢ组效果更好，并且安全。植入Ｔａｘｕｓ支架组１例因为支架内血栓而再发ＭＩ，ＤＥＢ组无ＭＩ 发生，晚期管腔丢失（Ｏ．４５±０．６９ｍｍ ＶＳ．０．１９±０．３９ｍｍ）：再狭窄率（２０．８％ＶＳ．３．７％）：ＭＡＣＥ（２２％ＶＳ．４．８％），
使靶血管再狭窄发生率降至３％以下，称为第三个里程碑。药物涂层பைடு நூலகம்架表面涂有可以抑制细胞生长的 药物，包括紫杉醇和雷帕霉素。药物涂层支架虽然能抑制血管管壁平滑肌细胞增生，但同样抑制血管内 皮细胞的修复，而内皮修复延迟容易诱发血栓形成。因此，要求患者需要长期服用阿司匹林，服用氯吡
格雷至少１年，甚至更长时间。
（ＳｅＱｕｅｎｔ
Ｐｌｅａｓｅ紫杉醇药物洗脱球囊＋Ｃｏｒｏｆｌｅｘ Ｂｌｕｅ）组４５例，ＤＥＳ（ＴＡＸＵＳ紫杉醇ｌｕｇ／ｍｍ２）治疗
３９例，９个月时晚期管腔丢失在ＤＥＢ＋ＢＭＳ组为０．３７ｍｍ±０．５９ｍｍ，ＤＥＳ组为０．３５ｍｍ±０．６３ｍｍ，ＴＬＲ在
ＤＥＳ＋ＢＭＳ组为８．９％，ＤＥＳ组为１０．３％。研究结果显示，紫杉醇药物球囊联合裸支架置入疗效和紫杉醇 药物支架组类似。该临床研究尽管样本量较小，但对临床治疗策略的选择具有重要的启示，ＤＥＢ联合裸 支架干预糖尿病自身冠状动脉病变的安全性和有效性与ＴＡＸＵＳ支架类似。 ２００９年ＴＣＴ会议公布的ＰＥＰＣＡＤ Ｖ分叉病变的研究结果。ＰＥＰＣＡＤ Ｖ评价了Ｂ．Ｂｒａｕｎ’Ｓ