2毒作用分子机理
毒作用分子机理课件
2024/6/4
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靶位点学说
靶位点的位置和结构 – 污染物及其代谢产物与生物体接触的部位 • 许多污染物对皮肤粘膜和呼吸系统的损伤作用， 多发生在与生物体直接接触的部位； – 生物转运和生物转化过程所发生的部位 • 百草枯在肺部代谢活化，诱发活性氧自由基，造 成肺部损伤
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共价结合学说
在生物体内，污染物或其代谢产物可以与生物大分子 发生共价结合，从而改变生物大分子的结构与功能， 引起一些列的有害生物效应。
该学说认为，机体重要的生物大分子，如DNA、RNA、 酶和其他多种生物活性物质，都可与污染物或其代谢 产物发生不可逆的共价结合。
自然界中存在的自由基消除剂 – 维生素A、E、C、胡萝卜素，食品中的丁化羟基甲 苯、没食子丙酸或乙氧基喹等等
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自由基作用学说
生命体内的自由基是与生俱来的，生命本身具有平衡 自由基或者说清除多余自由基的能力。
人类文明活动还在不断破坏着生态环境，制造着更多 的自由基 –化学制剂的大量使用、汽车尾气和工业生产废气的 增加、还有核爆炸……。 –骤然增加的自由基，早已超过了人以及生命所能正 常保持平衡的标准。
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自由基作用学说
自由基与脂质过氧化 细胞的90%以上为膜性结构，细胞膜上含有大量多不
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受体学说
第二节外源化学物毒作用的分子机理
1.生殖细胞突变
致死性突变（显性与隐性致死）
（妊娠最初3个月自然流产中有60%有染色体畸变 ）
非致死性突变（显性与隐性遗传）
遗传病发病率 增加、新病种
增加基因库的 遗传负荷
2.体细胞突变
其它：
衰老 心脑血管疾病 ……
肿瘤
癌基因的活 化与抑癌基
因失活
机体对致突变作用的影响
DNA损伤的修复 遗传因素
机理 以DNA为靶的损伤：
基因突变 染色体畸变 不以DNA为靶的损伤 染色体数目改变
1.基因突变
mutated type wild type
碱基置换（base substitution）
错误配对的碱基在下一次DNA复制时 按正常规律配对，于是原来的碱基 对被错误碱基对所置换。
突变的后果
Down（唐氏）综合征患者
化学毒物致突变作用的机 制及后果
1. 突变的DNA变化
碱 基 损 伤
碱基错配 平面大分子嵌入DNA链 碱基类似物取代 碱基的化学结构改变或破坏
DNA链受损
二聚体形成 DNA加合物形成 DNA蛋白交联物形成
2. 突变细胞分裂过程改变 3. 其它：损伤DNA合成和修复有关的酶系统
例1：碱基错配--烷化剂
1、烷化剂是目前应用最广泛而有效的诱变剂。 2、最常用的有甲基磺酸乙酯(EMS)、甲基磺酸甲酯(MMS)、 亚硝酸胍等。 3、机制：带有一个或多个活泼的烷基，这些烷基能够移到 其他电子密度较高的分子中去，使碱基许多位置上增加 烷基，多方面改变氢键的结合能力。
（烷化作用可使DNA的碱基容易受到水解而从DNA上裂解下来， 造成碱基的缺失，从而引起碱基的转换与颠换及移码突变。）
T G CAT
毒性作用机制课件
性异常反应。
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四、损害作用与非损害作用
损害作用的特点：
▪ 影响正常形态学、生理学、生长发育过程， 缩短寿命。
▪ 功能容量降低。 ▪ 外加应激代偿能力降低。 ▪ 某些不利环境影响因素的易感性增高。
不可逆作用(irreversible effect)： 是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存
在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
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4.过敏性反应(hypersensitivity)： 也称变态反应(a11ergic reaction)，
是机体对外源化学物产生的一种病理性免 疫反应。
特点：1.涉及群体，如一组动物或一群人； 2.一般以百分率或比值来表示。
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效应，又称为量反应(graded response)
通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。 属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值 表示。这类效应称为量反应。
反应，质反应 (quantal response)
② 意义不明的生理和生化改变； ③ 亚临床改变； ④ 临床中毒； ⑤ 甚至死亡。
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适应(adaptation)：是机体对一种通常能引起 有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
抗性(resistance)：用于一个群体对于应激原 化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的 群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
是评价外源化学物毒性作用与制订安全限 值的重要依据
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3.最小有作用剂量（minimal effect level,MEL） 指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最 轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为阈剂量 （threshold dose）称观察到损害作用的剂量 （LOAEL，lowest observed adverse effect level)
兽医毒理学讲义
兽医毒理学讲义目录第一章绪论···································································- 2 -第一节概论 ·································································- 2 -第二章毒物的生物转运与生物转化········································- 3 -第一节毒物的生物膜转运 ···············································- 3 -第三章毒作用···································································- 7 -第一节毒作用的分类 ·····················································- 7 -第二节毒作用机理 ························································- 7 -第三节影响毒作用的因素 ·············································- 12 -第四章动物性食品中兽药及化学物残留································- 14 -第一节概述······························································- 14 -第五章毒理学的研究与方法···············································- 15 -第六章外来化学物的安全性···············································- 18 -第一节食品安全性毒理学评价 ·······································- 18 -第二节兽药临床前安全性毒理学评价试验指导原则···········- 21 -附：名词解释 ··································································- 23 -第一章绪论第一节概论一、毒理学的目的其目的在于评价工业化学物，环境污染物和其它的物质对人、畜所致的危害。
环境毒理学04-3 环境化学物毒作用影响因素
(一)种属和个体差异 (二)性别与激素 (三)年龄 (四)营养与健康 (五)生物节律
新生和幼年动物通常对毒物
较成年动物敏感，约敏感 1.5～10倍。动物发育的不
同阶段，某些组织器官和酶
系等的发育并不相同。新生 动物中枢神经系统（CNS） 发育还不完全，故对CNS的
兴奋剂敏感性较差，而对抑 制剂则较敏感。
5、纯度
在生产环境中生产或使用的化学物 质常含有一定数量的不纯物，其中有些 不纯物的毒性比原来化合物的毒性高， 对此若不加注意，可影响对一些化合物 毒性的正确评定。
例: 除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T)，
在早期对此化合物进行研究时，由于样本中 夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷 (TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大， 急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠 经口LD50的400万分之一。因此，即使 2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)， 仍影响其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂 质所引起，而不是2,4,5-T本身所致。
二、机体（宿主）状况
(一)种属和个体差异 (二)性别与激素 (三)年龄 (四)营养与健康 (五)生物节律
机体对环境化学
物的感受性和耐 受性，与其种属、 年龄、性别、营 养和健康状况等 有关。
(一)种属和个体差异 (二)性别与激素 (三)年龄 (四)营养与健康 (五)生物节律
不同种属的动物和同种动 物中的不同个体之间对同 一毒物的感受性有差异， 其原因主要是由于毒物在 体内的代谢差异（如代谢 酶）所致。
代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛 酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通 过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。
环境毒理学课后习题答案
环境毒理学第一章绪论1、什么是环境毒理学？它是怎样产生的？环境毒理学（environmental toxicology）是利用毒理学方法研究环境，特别是空气、水和土壤中已存在或即将进入的有毒化学物质及其在环境中的转化产物，对人体健康的有害影响及其作用规律的一门学科。
是环境科学（environmental sciences）和生态毒理学（ecotoxicology）的重要组成部分。
环境毒理学的产生过程：早在远古时代，人们对一些动植物的有毒作用就已有认识，并已有文献记载。
18世纪西班牙化学家和生理学家Bonaventura Orfila:现代毒理学的奠基人。
毒理学在第二次世界大战后得到快速发展。
2、环境毒理学的研究对象、主要任务和内容是什么？环境毒理学的研究对象主要是对各种生物特别是对人体产生危害的各种环境污染物（environmental pollutant）。
环境污染物主要是人类的生产和生活活动所产生的化学性污染物。
环境毒理学的主要任务是研究环境污染物对人体的损害作用及其机理，探索环境污染物对人体健康的损害的早期检测指标和生物标志物，从而为制定环境卫生标准和有效防治环境污染对人体健康的危害提供理论依据；此外，根据环境污染物对其他生物（包括动物、植物、微生物等）个体、种群及生态系统的危害，甚至在特定环境中对整个生物社会的危害，研究其损害作用及其机理、早期损害指标及防治理论和措施。
环境毒理学的最终任务是保护包括人类在内的各种生物的生存和持续健康的发展。
环境毒理学的主要内容是研究环境污染物及其在环境中降解和转化产物对机体相互作用的一般规律，包括毒物在体内的吸收、分布和排泄等生物转运过程和代谢转化等生物转化过程，剂量与作用的关系，毒物化学结构和毒性以及影响毒作用的各种有关因素。
3、阐述环境毒理学的主要研究方法。
体外试验（in vitro test）：器官水平（包括器官灌流和组织培养，基本保持器官完整性，常用于毒物代谢的研究）；细胞水平（应用的细胞包括已建株的细胞系（株）和原代细胞（可用不同的器官进行制备），可用于外来化合物的毒性和致癌性的各种过筛试验，也可用来研究化合物的代谢和中毒机理的探讨）；亚细胞水平（研究中毒机理、毒物引起损伤的亚细胞定位以及化合物代谢）；分子水平（如研究毒物对生物体内酶的影响）。
第3章 安全无毒化学品的设计原理和方法
D、毒性动态学
毒性动态学：有毒化学物质分子与生物分子
特定部位的相互作用过程及其引发的生物化 学事件和生物物理事件（细胞的正常生物化 学功能的破坏）。
不可逆中毒：毒物分子与细胞大分子形成共 价键。
可逆中毒：氢键等其它弱化学作用。
（3）2个关系：分子结构与功能的关系；
分子的结构与生物效能的关系。
外部和内部效应原则
（1）外部（External）效应原则－物质分子与人、 动物、生物和植物机体减少接触的可能性。
（2）内部（Internal）效应原则－物质分子对人、 动物、生物和植物机体产生和预防中毒的可能性
。
化学品安全无毒的保障： 自身无毒（原始、转化和代谢毒性） 不容易接触和吸收
（1）外部效应原则-2
• 与机体吸收有关的物理化学性质
尽可能降低机体吸收的可能性
♥挥发性，小； ♥油溶性，大； ♥分子大小，大；
♥降解性质，大；
水解，容易 pH值的影响，大 对消化酶的敏感性，大
（1）外部效应原则-3
• 对人、动物和水生生物吸收途径的考虑
尽可能减少生物体吸收的可能性 ♥皮肤吸收； ♥眼睛吸收； ♥肺吸收；
HH CC
O
－N＝C＝O
－N＝C＝S
加成反应 加成反应
变种，睾丸损伤
癌症，变种，免疫系 统中都
B. 设计更安全的亲电性物质1
▲降低分子的亲电性
例子：
丙烯酸乙酯，,-不饱和羰基，易发生Michael加成
反应
甲基丙烯酸乙酯，位引入甲基，亲电性降低，不发 生Michael加成反应
C H 3 H C 2C H C O O C H C 2 H 3 H C 2 C O O C H C 2 H 3
生态毒理学的研究进展
生态毒理学的研究进展生态毒理学是研究化学物质对生态系统和生物个体的毒性效应的学科。
自20世纪初期以来，随着化学工业和农业的发展，环境中的化学物质也越来越多。
生态毒理学成为了解决环境污染问题的重要科学。
本文将介绍生态毒理学的研究进展。
1. 毒理作用机理的研究毒理作用机理研究是生态毒理学的基础。
生态毒理学着眼于化学物质在生物体内的代谢和毒性影响。
近年来，一些严重的环境天然气泄漏和水泥厂污染等事故引起了公众的广泛关注。
科学家们研究有机物和无机物对生物的影响机理，并建立了模型来模拟这些影响。
最近，研究者关注于神经毒性、内分泌干扰和基因毒性等方面的研究，并在揭示毒物对糖尿病等疾病的影响的同时，开展了新型环境污染物的寻找和筛选工作。
这些研究使我们更好地了解了化学物质的毒性作用机理和预防方案。
2. 毒性作用的毒性学研究对于毒物的毒性作用，需要研究它的毒性学特征。
近年来，随着生物技术的发展，利用基因工程和组织工程等技术，在动植物中发现了大量新的毒物。
例如，听觉问题和免疫系统痾抑制等在鸟类中发现了多种环境毒物的毒性作用。
生态毒理学中毒性研究的重点是毒性结构关系。
科学家们分析毒物的分子结构，确定毒物的毒性级别，以及影响因素排序。
研究者们还通过分子模拟和计算机辅助分析的方式，预测化学物质的毒性，并使其在化学等工业生产备受重视。
因此，毒理学研究带来更好的环境保护策略和措施，有效的推广和开展大规模保护和防治行动。
3. 生态系统毒性研究化学物质对生态系统的影响是生态毒理学研究的核心问题之一。
人们通过实验和长期观察分析了一些有机物和无机物对地球上不同生态系统的毒性影响。
这些系统包括林地、湖泊、海洋、农业生态系统等。
研究表明，污染对生态系统的影响具有复杂性和模糊性。
事实上，毒性趋势的异常表现在海洋和淡水生态系统中更为明显。
一些被禁止使用的特殊毒物，在水球生态系统中仍然存在。
这推动了环境影响和生物多样性保护领域的研究和创新。
4. 毒物调查进行毒物调查是防治环境污染的重要手段，主要是发现污染问题、评估污染范围和程度等。
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共价结合学说
与酶结合
? 与酶的活性中心共价结合
– 有机磷农药与乙酰胆碱酯酶竞争性地共价结合— —乙酰胆碱酯酶的磷酰化—胆碱酯酶活性受抑制 (不能起分解乙酰胆碱的作用) —组织中乙酰胆碱过量 蓄积—使胆碱能神经过度兴奋—中枢神经系统症 状等
– 细胞膜、线粒体、内质网等都是由蛋白质和脂类组成的，具 有各种重要的生物学功能(除了结构作用外)，易受到污染物 的毒作用。
– 醌类、醛类，羟胺化合物和环氧化物等污染物，可与脂蛋白、 糖蛋白发生共价结合，引起细胞膜通透性改变和细胞内营养 物质合成障碍，最终导致细胞或组织坏死。
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受体学说
? 作用机制（引发生物效应的过程） – 腺苷环化酶（C-AMPase）： – 毒物? C-AMPase活化? 催化ATP ? C-AMP（环腺 苷酸，第二信使） ? 催化蛋白质磷酸化? 膜透性等 改变? 有关的生物效应
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受体学说
? 作用机制
– Ca2+与钙调蛋白复合物的形成：
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共价结合学说
? 与蛋白质(酶)的共价结合 ? 与核酸的共价结合 ? 与脂质的共价结合
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共价结合学说
各种污染物或其代谢产物通常可与结构蛋白质或酶的活性 中心的配位体巯基、羟基、胍基、氨基等部位发生共价结合， 最终抑制这些蛋白质的功能。
? 与结构蛋白结合
– 蛋白质的一个重要生理功能是构建生物体，这类蛋白质被称 为结构蛋白。
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靶位点学说
? 当污染物达到某一浓度，并足以引发一系列有害生物 效应的部位，称之为污染物毒作用的靶位点。
? 终毒物在靶位点达到某种浓度，并与靶位点结合，导 致靶位点分子结构和功能的改变，是产生有害生物学 效应的基础。
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靶位点学说
? 靶位点的位置和结构 – 污染物及其代谢产物与生物体接触的部位 ? 许多污染物对皮肤粘膜和呼吸系统的损伤作用， 多发生在与生物体直接接触的部位； – 生物转运和生物转化过程所发生的部位 ? 百草枯在肺部代谢活化，诱发活性氧自由基，造 成肺部损伤
共价结合学说
? 与结构蛋白结合 – 污染物或其代谢产物还可与胞浆蛋白发生共价结 合，使胞浆蛋白变性——可作用于细胞核内的 DNA、RNA等遗传物质，引起畸变、癌变和突变。 – 某些具有抗原或半抗原作用的污染物与机体组织 蛋白（如载体、抗体、补体等）可形成共价结合， 所形成的复合物可以引起特殊的变态反应。
受体学说
? 作用机制（引发生物效应的过程） – 受体在识别相应配体(毒物)并与之结合后需要细胞 内第二信使将获得的信息增强、分化、整合并传递 给效应机制才能发挥其特定的生物学效应。 – 细胞表面受体接受细胞外信号后转换而来的细胞内 信号称为第二信使；将细胞外的信号称为第一信使 – 细胞内的第二信使 ? 环磷腺苷(cAMP)、钙离子
– 正常细胞保持严格的钙稳态：胞外10-3 mol/L，胞内 10-7 ~ 10-6 mol/L。
– M + Acceptor ? 激活磷脂酶? 磷脂酸肌醇水解? Ca2+增加（ 10-7~ 10-5 mol/L）? 钙调蛋白复合物? 系列酶非生理性激活：环核苷磷酯酶；脑腺苷酶；蛋白 激酶、磷酸化激酶等? 在不同的组织产生不同的生物 效应(肌肉收缩、腺体分泌、K+外流等，甚至细胞或组织坏 死)。
环境污染物的毒作用及其影响因素
第一节 环境污染物的毒作用
基本概念 毒作用类型
第二节 毒作用的分子机制 第三节 影响毒作用的因素
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毒性作用的机制
污染物的毒作用机理 –污染物与生物靶分子相互作用而产生有害生 物效应的生物化学和生物物理学过程。
? 靶位点学说 ? 受体学说 ? 共价结合学说 ? 自由基作用学说
? 有机氟—代谢为氟离子—肾脏损伤
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靶位点学说
? 靶位点的功能
–靶位点的生理学功能不同，对污染物及其代谢产物 的敏感性或耐受性也不同。
? 不同部位酶不同—对污染物代谢转化能力不同
–机体各部位对稳定性较强的中间代谢产物的进一步 代谢灭活所需酶也存在分布上的差异，当缺乏代谢 灭活所需要的酶时，这一部位就会出现损伤现象。
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受体学说
生物膜
配 体
识别
受反 应
体体
换能
离子或分子传输
生
酶的灭活或激活
物 效
神经递质或激素释放
应
放大
? 配体
–对受体具有选择性结合能力的生物活性物质。
? 反应体
–受体与配体结合后进而引发机体中某一特定结构产生初
始生物效应，这种受体 -配体结构称为反应体。
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共价结合学说
? 与酶结合 – 单纯蛋白酶 – 结合蛋白酶 ? 酶蛋白 ? 辅因子(金属离子、金属有机化合物、小分子有机化合物) – 辅酶(非蛋白质部分与酶蛋白以非共价键相连) – 辅基(非蛋白质部分与酶蛋白以共价键相连) 污染物或其代谢产物可与酶的活性中心、辅酶、 辅基或底物发生共价结合，导致酶活性的抑制，从而 引起一些列的有害生物效应。
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共价结合学说
? 在生物体内，污染物或其代谢产物引起一些列的有害生物效应。
? 该学说认为，机体重要的生物大分子，如DNA、RNA、 酶和其他多种生物活性物质，都可与污染物或其代谢 产物发生不可逆的共价结合。
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? 甲醇—代谢转化为甲醛和甲酸—人的眼组织缺乏代谢降解 中间代谢产物的酶—眼成为靶位点
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受体学说
? 受体 – 存在于细胞膜上对特定生物活性物质具有识别能力 并可选择性地与其结合的大分子蛋白质。
? 生物活性物质 能引起生物效应的各种物质 – 内源性活性物质 ? 神经递质、激素、抗体等 – 外源性活性物质 ? 食物、药物和毒物
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靶位点学说
? 靶位点的功能
– 肝脏(代谢转化的重要部位)——混合功能氧化酶的代谢 活化作用，可以使外源化合物的毒性大大增加，造成肝 细胞的损伤。
? CCl4、氯仿、氯乙烯等—肝细胞代谢活化—脂肪变性、坏死、 突变和肿瘤细胞形成和发展
– 肾脏(排泄污染物及其代谢产物的重要脏器)——对体内 生物活性物质也具有高度的重吸收功能，许多污染物因 而也可选择性地贮存或作用于肾脏组织。