毒作用机制
第四章 第5版毒作用机制
（二）妨碍毒物分布的机制 血浆蛋白结合—使不能透过毛细血管 专一化的屏障—血脑屏障、血睾屏障 贮存部位的分布 与细胞内结合蛋白结合（非靶部位） 从细胞内排出—脑毛细血管内皮细胞
化学毒物 吸收、分布、代谢、排泄 （ADME过程） 与靶分子相互作用 性 细胞功能失调、损伤 ③ ①
②
毒
细胞修复功能失调
一、从接触部位进入血液循环
毒物的吸收：暴露部位（皮肤）—毛细血管— 血液循环 毒物进入体循环前的消除：从胃肠道吸收的化 学物—胃肠道粘膜细胞、肝脏、肺—体循环
部分消除
二、从血液循环进入靶部位
。
（二）解毒作用
排除终毒物或阻止其形成的生物转化过程称为解毒。
1.无功能基团毒物的解毒 一般而言，无功能基团的化学物如苯、甲 苯 以两相方式解毒。 2.亲核物的解毒 亲核物一般通过在亲核功能基团上的结合反 应来解毒。 3.亲电物的解毒 亲电性毒物解毒的一般是与巯基亲核物谷胱 甘肽结合。
4.自由基的解毒
自由基的类型
在与生物体有关的自由基中，最主要的是氧 中心自由基，这类自由基持续不断地在机体 内产生。 活性氧(reactive oxygen species,ROS)---这个术语实际上是一个集合名词，不仅包括 氧中心自由基如O2-•，和〃OH，而且也包括 某些氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态 氧和HClO，甚至还包括过氧化物、氢过氧化 物和内源性脂质及外来化合物的环氧代谢物， 因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能基 团。
自由基的来源
毒作用机制
2. 亲核外源化学物在过氧化物酶作用下丢失一 个电子，后者可形成含氧自由基
如：氢醌（亲核外源化学物）连续发生两次单电子转移产 生半醌自由基与含氧自由基。
3. 电子向分子转移引起的还原性键均裂
如：四氯化碳从细胞色素P450或线粒体电子传递链获得一 个电子，还原脱氯，生成CCI3. ；H2O2均裂产生HO· 。
蛋白质、核酸、脂质等生物大分子。
羟基 巯基 ε-氨基 胍基 咪唑基等
碱基 核糖 脱氧核糖 磷酸脂
3.去氢反应
如内源性巯基化合物（R-SH）在自由基作用下去氢形
成巯基自由基（R-SH.） 。
4.电子转移
外源化学物使Hb分子中的Fe2+氧化成Fe3+ ,引起高铁血 红蛋白症，如亚硝酸盐。
5.破坏酶促反应
（四）内质网应激(endoplasmic reticulum stress)
内质网是细胞蛋白质和脂质合成、加工、折叠和运输的 重要场所，内质网在外来因素刺激下发生应激反应。
特异性分子伴侣：糖调节蛋白78
（glucose regulated protein 78, GRP78） 介导内质网应激的跨膜蛋白（三个）： 肌醇需求酶1（inositol-reguiring enzyme1，IRE1） 蛋白激酶R样内质网激酶 （protein kinase R-like ER kinase, PERK） 激活转录因子6 （the activating transcription factor 6, ATF6）
一、反应类型
1.非共价结合（nonconvalent binding） 终毒物通过非极性交互作用或以氢键与离子 键等非共价结合方式与内源性分子结合。 被结合的内源性分子有：
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性异常反应。
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四、损害作用与非损害作用
损害作用的特点：
▪ 影响正常形态学、生理学、生长发育过程， 缩短寿命。
▪ 功能容量降低。 ▪ 外加应激代偿能力降低。 ▪ 某些不利环境影响因素的易感性增高。
不可逆作用(irreversible effect)： 是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存
在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
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4.过敏性反应(hypersensitivity)： 也称变态反应(a11ergic reaction)，
是机体对外源化学物产生的一种病理性免 疫反应。
特点：1.涉及群体，如一组动物或一群人； 2.一般以百分率或比值来表示。
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效应，又称为量反应(graded response)
通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。 属于计量资料，有强度和性质的差别，可以某种测量数值 表示。这类效应称为量反应。
反应，质反应 (quantal response)
② 意义不明的生理和生化改变； ③ 亚临床改变； ④ 临床中毒； ⑤ 甚至死亡。
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适应(adaptation)：是机体对一种通常能引起 有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
抗性(resistance)：用于一个群体对于应激原 化学物反应的遗传机构改变，以至与未暴露的 群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
是评价外源化学物毒性作用与制订安全限 值的重要依据
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3.最小有作用剂量（minimal effect level,MEL） 指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最 轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为阈剂量 （threshold dose）称观察到损害作用的剂量 （LOAEL，lowest observed adverse effect level)
各系统的毒作用机制
各系统的毒作用机制毒物对人体各个系统产生的作用是一种破坏性的过程，它可以直接影响人体的正常生理功能。
不同的毒物对人体的各个系统产生的毒作用机制也有所不同。
本文将从呼吸系统、消化系统、循环系统和神经系统四个方面介绍不同毒物对各系统的毒作用机制。
1. 呼吸系统的毒作用机制许多毒物进入人体后会通过呼吸系统对其产生影响。
其中，烟草中的尼古丁是一种常见的毒物。
尼古丁会导致肺部感觉神经末梢兴奋，引起呼吸中枢的兴奋，增加呼吸频率和深度，导致气喘和呼吸困难。
此外，尼古丁还会导致血管收缩，增加血压，增加患心血管疾病的风险。
2. 消化系统的毒作用机制消化系统是人体吸收营养的重要系统，毒物进入消化系统后会对其产生不同的毒作用机制。
例如，酒精是一种常见的毒物，进入体内后会被胃和肠道吸收。
酒精会抑制酶的活性，影响食物的消化和吸收，导致营养不良。
此外，酒精还可引起胃酸分泌增加，损伤胃粘膜，导致胃溃疡和消化道出血。
3. 循环系统的毒作用机制毒物进入体内后会通过循环系统散布到全身，对循环系统产生影响。
例如，重金属铅是一种常见的毒物，可通过吸入、摄入或皮肤接触进入体内。
铅会与血红蛋白结合，阻碍氧气的运输，导致氧气供应不足。
同时，铅还会损伤血管内皮细胞，促进动脉粥样硬化的发生，增加心脑血管疾病的风险。
4. 神经系统的毒作用机制神经系统是人体的调控中枢，很多毒物都会对神经系统产生直接影响。
例如，毒品海洛因可以渗透血脑屏障，作用于中枢神经系统，造成严重的依赖性和中毒效应。
海洛因会在大脑中引起强烈的快感，破坏大脑的正常神经递质平衡，导致记忆力下降、思维能力减弱和运动协调能力受损。
总结起来，毒物对人体各个系统的毒作用机制是多种多样的。
不同毒物对不同系统的作用机制有所不同，但都对人体产生了负面的影响。
了解毒物对人体的毒作用机制有助于人们认识到毒物的危害，从而减少接触或摄入毒物的机会，保护自己的身体健康。
因此，应当提高公众对毒物的认知，加强毒物相关知识的宣传，以提高自我保护意识和减少毒物对人体的伤害。
毒性作用的机制
毒性作用的机制在科学研究领域中，毒性作用的机制是一个引人注目的话题。
毒性作用指的是某种化学物质对生物体产生的不良影响，可能会引起疾病、损害器官功能甚至致命。
毒性作用的机制研究有助于人们更好地了解有毒物质对生物体的影响过程，从而为毒性防治、药物开发等领域提供重要的理论依据。
毒性作用的分类毒性作用可以根据其机制分类为以下几类：1. 急性毒性急性毒性是指毒物在短时间内的大剂量暴露导致的毒性反应。
这种毒性通常表现为立即的、明显的毒性症状，甚至会导致中毒或死亡。
2. 亚急性毒性亚急性毒性是指毒物在相对较长时间内的低剂量、重复性暴露导致的毒性反应。
这种毒性症状通常不立即显现，但会在较长时间内逐渐积累，最终导致慢性中毒。
3. 亚慢性毒性亚慢性毒性是一种介于急性毒性和慢性毒性之间的毒性反应类型，通常表现为较长时间内的中等剂量暴露导致的毒性症状，有时症状可能会在暴露停止后继续存在。
4. 慢性毒性慢性毒性是指毒物在长期暴露下引起的毒性反应。
这种毒性通常表现为慢性疾病，如癌症、神经系统疾病等，其症状可能会在暴露停止后仍持续存在。
毒性作用的机制毒性作用的机制主要涉及毒物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，以下是毒性作用的几个主要机制：1. 吸收毒物通常通过皮肤接触、口服、吸入等途径进入生物体内，在吸收过程中可能会受到生物膜的阻挡或促进，影响毒物的暴露水平。
2. 分布被吸收的毒物会在体内通过循环系统传播到各个组织和器官，并在不同的生理环境下发挥作用，导致毒物的分布不均匀，进而对生物体产生不同程度的毒性作用。
3. 代谢在生物体内，毒物可能会经过代谢作用产生代谢产物，有些代谢产物可能比毒物本身更具有毒性，加重毒性作用；而有些代谢产物也可能被身体排出，减轻毒性作用。
4. 排泄毒物或其代谢产物经过肾脏、肝脏、肺、皮肤等排泄途径被体外排出，排泄的速度和途径也会影响毒物在体内的暴露水平和毒性作用程度。
结语毒性作用的机制是一个复杂的过程，受多种因素的影响，通过对毒物的吸收、分布、代谢和排泄等环节的研究，有助于人们更全面地了解毒物对生物体的影响机制，为毒性防治、药物设计等提供科学依据。
毒作用机制毒作用影响因素PPT课件
• 脂质过氧化损害
• 蛋白质的氧化损害
• 核酸的氧化损伤
自由基可称“万恶之源，百病元凶”
自由基形成 增加
机体抗氧化 功能下降
超过了 机体清除能力
自由基过多
自由基
过多
适量
.
机体损害作用
发挥重要生理功能
（如免疫和信号转导过程1）9
生物体在正常情况下，体内自由基产生与清除处 于动态平衡中，因此不会对机体造成损伤。
.
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气湿：
高气湿，尤其是伴随高气温的高气湿环境，可使 经皮肤接触吸收的化学物吸收速度加快。因为高气 湿环境汗液蒸发困难，皮肤角质层的水合作用加强， 脂水分配系数较低的化学物也易吸收。此外化学物 也易于粘着皮肤表面，延长接触时间。
.
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气压：
高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源 化学物的毒性改变，例如在低气压(如高原)条 件，士的宁的毒性降低，但氨基丙苯毒性增强。
.
8
影响酶的活性
与酶活性中心的金属离子结合 与酶激活剂（金属离子）的作用
氟中毒，F-可与Mg2+形成氟化物，使Mg2+失去激活磷酸葡萄糖变 位酶的作用（肝脏合成糖原）
与辅酶结合：
铅中毒是辅酶ⅠⅡ合成减少，抑制脱氢酶活性
与酶的底物发生竞争性抑制： 与底物结构相似 抑制酶的活性： 直接与酶结合
.
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二、机体因素
.
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1 种属、品系和个体
不同种类动物对毒物的反应 同种动物对毒物的解毒能力也存在着品种的差异 个体差异
.
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❖种族（ETHNICITY ）
INTRINSIC
Genes
EXTRINSIC
Social Cultural Environment
毒作用机制课件
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外源化学物的氧化还原代谢
许多外源化学物可通过不同途径形成自由基，但其中最 主要的途径是通过氧化还原循环。
氧化还原循环:外源化学物通过加入一个电子而还原为不 稳定的中间代谢产物，随后这个电子转移给分子氧而形 成超氧阴离子自由基，而中间产物则再变成原化学物。
（2）主要的活性氧 ① 超氧阴离子自由基
A、超氧阴离子自由基的基本特点
❖超氧阴离子自由基是一种弱的氧化剂，能氧化某些分
子如维生素C和巯基。但在更多的情况下是一种强的还 原剂，如还原细胞色素C。 B、超氧阴离子自由基的增毒途径
❖一是导致过氧化氢的形成，然后生成羟自由基。 ❖二是产生过氧亚硝基（ONOO-） ，最后生成二氧化氮
脂质等反应，或者严重改变生物学微环境，导致机体结构 和功能改变而表现出毒性的物质。 2、终毒物的来源： 外源性化学物的原形：如CO，重金属等； 外源性化学物的代谢物，即代谢活化：如正已烷、四氯
化碳的活性代谢产物； 活性氧与活性氮： ① 内源性物质的产物：
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肉毒毒素是一种锌依赖的蛋白酶，能水解胆碱能神经元的 神经递质分泌过程中的一种融合蛋白，阻断神经递质乙酰 胆碱的释放，引起瘫痪。
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三、毒物对靶分子的影响
终毒物与内源性分子反应，主要通过以下四种机制对靶 分子产生影响，引起靶分子的功能失调和结构破坏。
通常由NADPH-细胞色素P450还原酶催化。
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醌类：醌类是数量最多的一类可发生氧化还原循环的化学 物，临床上广泛用于抗肿瘤的药物。如丝裂霉素、阿霉素、 博莱霉素等均能产生ROS。
六-外源化学物的毒作用机制
.
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丙二醛与蛋白质分子的交联
O
C-H
H2N
链内交联： CH2
＋ C-H
H2N
P
O
CH - NH
CH
P
CH = N
O C-H
链间交联： CH2
＋ 2 P – NH2 C-H
O
丙二醛
蛋. 白质
CH – NH – P1 CH
CH = N – P2
R1
R2 O
-CO-NH-C-CO-NH- ＋ •
自由基
蛋白A
-CO-NH-C- C-NHH
蛋白B
R1
-CO-NH-C-CO-NH-
R2 O
-CO-NH-C - C -NH•
H
交联物
.
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对脂质过氧化作用及其损害
② 终产物丙二醛（MDA）可与蛋白质分子中的NH2作用导致 多肽链的链内交联或链间交联。
环内过氧化物自由基
. 丙二醛（MDA） + 短链的酮、羧酸或烃2类4
链启动
LH
＋ 其他产物
O2，水解或热裂
环内过氧自由基
环化作用
LH
链扩展
LOOL
LOOH
+ L·
链终止
脂质（花生. 四烯酸）过氧化的总过程
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对脂质过氧化作用及其损害
① 脂质过氧化中间产物L·、 LOO·、 LO·可作为引发剂通过抽 氢使蛋白质变成自由基，后者可以引起链式反应，导致蛋白 质聚合，使蛋白质的运动和功能受到限制。
生物膜的化学组成 蛋白质
糖、金属离子、水
.
5
.
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第一节 毒物的ADME过程与靶器官 毒性发展经历四个阶段：
毒物在生物转运过程中的毒作用。
终毒物对靶分子的毒作用；
毒物对组织、细胞、分子功能和结构损伤；
机体修复功能失败，出现不可逆的病理损害。
7
吸收 分布到靶部位 重吸收 增毒作用
皮肤、呼吸、消化道、注射 毒物
进入大循环前清除
转
由靶部位向外分布
University of south China
毒作用机制（ Mechanisms of Toxicity）
主讲：龙鼎新
一. 概述 二.毒物的ADME过程与靶器官 三.靶分子的反应 四.细胞调节功能能障碍 五.修复功能障碍 六.外源化合物与细胞钙稳态破坏
公共卫生学院
1
本章内容学习要点
掌握：机体解毒的机制及解毒失败的后果，毒物对细胞、靶 分子影响的方式和作用的机制，自由基和细胞内钙稳态失调 的损伤机制。
羟自由基－
烷氧基－ (RO.)
烷过氧基－
(·OH) (ROO.)
单线态氧－ (1O2 ，1ΔgO2) 脂过氧基－ 过氧化氢 － H2O2
碳自由基— .CCL3 氮、磷自由基— C6H5N＝N.（苯基二肼自由基）
脂质自由基(L· LO2·)
(LOO.)
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4）自由基的来源：内源性、外源性
在正常情况下，细胞每天可产生1011个活性氧 分子（大鼠肝线粒体3×107个O2－.），细胞通常处于 氧化和抗氧化平衡状态而维持其正常功能。然而， 当机体的氧化与抗氧化防御体系作用失去平衡，细 胞的功能将受到影响。
17
5）生物系统产生自由基的主要途径：
（1）内源性自由基：
① 线粒体呼吸链正常情况下通过自氧化过程可使多种 还原物质，如:叶酸、铁－硫复合物、辅酶Q而释放超氧 阴离子自由基O2-. 、过氧化氢自由基H2O2。 ② 胞浆蛋白质：某些胞浆酶如:黄嘌呤氧化酶可通过酶 促循环而直接还原分子氧自由基及H2O2，可能还有羟基 自由基。
排泄 运
解毒作用
终 毒 物
靶分子
毒物的转运过程－毒性发展的第一阶段
8
毒性机制涉及多个层次和步骤
毒物被转运到一个或多个靶部位 毒物或代谢产物与内源性靶分子相互作用
细胞结构与功能紊乱 启动细胞或分子水平修复启动 毒物引起靶分子结构或功能紊乱超过修复 能力或修复本能障碍
产生毒效应 9
毒物在ADME各个环节中的作用机制：
一、从接触部位到血液循环； 二、从血液循环到靶部位； 1.促进毒物分布到靶部位的机制； 2）妨碍毒物分布到靶部位的机制； 3）排泄与重吸收。
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三、外源化学物的增毒与解毒
终毒物形成：
终毒物：指外源化学物或代谢产物直接与内源靶分子 反应或引起机体生物学微环境改变，导致机体结构和 功能改变而表现出毒性的物质。
5）生物系统产生自由基的主要途径：
⑥ 线粒体电子传递过程能生成ROS，线粒体在整体或离体 都产生ROS，主要是O2ˉ·。
⑦ 微粒体电子传递系统：细胞色素还原酶参与细胞色素 P450和b5的氧化还原反应，当它们催化某些外源化学物 还原然后发生自氧化时，也能产生O2ˉ·和H2O2。
终毒物可以是毒物原型，也可以是其代谢产物。 终毒物在其作用位点的浓度及持续时间决定了毒效应
的强度。
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三、 外源化学物的增毒与解毒
(一) 增毒（tonxication）:外源化学物经生物转化为 终毒物的过程。注意与代谢活化区别！
增毒过程主要是外源化学物转变成： 亲电物（electrophiles） 自由基(free radicals) 亲核物(nucleophiles) 氧化还原性反应物(radox active reductants)
了解：毒物的ADME过程与靶器官，外源化学物的增毒与与解 毒。外源化学物的氧化还原循环。
重点：钙稳态失调引起细胞损害的机制，自由基的特点及损 伤机制。
难点：细胞功能障碍与毒性，细胞的损伤机制及细胞修复与 损伤的关系。
2
一、关于中毒机制研究概述
机制研究应该至少回答以下几个问题： ①应该能够说明外源性化学物毒作用的启动作用。 ②应该说明随后发生的病理生理过程。 ③毒物引起正常细胞发生生理、生化改变的结果。 ④应该能够说明多种外源性化学物的中毒、甚至致癌的
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Hale Waihona Puke 5）生物系统产生自由基的主要途径：
③ 膜酶活性：在白三烯、凝血噁烷和前列腺素合成过程 中，脂肪氧合酶和环加氧酶催化的反应能产生氧自由 基。
④ 吞噬细胞的吞噬过程及“氧暴发” 这一途径是生物体 中O2ˉ·的主要来源之一。
⑤ 过氧化酶体：刺激过氧化酶体生物合成的化学物能诱 导H2O2的过量生成。
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自由基主要是由于接受或失去一个电子，或由于化 合物的共价键发生均裂而产生。
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2）自由基的共同特点：
具有顺磁性; 化学反应性极强; 作用半径小(OH. 3nm); 生物半减期极短（μs，OH.－10－9S）.
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3)自由基种类：
氧自由基：(体内95%以上为氧自由基)
超氧阴离子－(O2-. )
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1.亲电物：
是一类缺少电子而使整个分子部分或全部带正 电荷的物质。
亲电物可与含电子的亲核物共享电子反应； 常常是外源化学物与cyp450或其它酶氧化成酮、
环氧化物、不饱和酮和醛、醌和酰卤化物等。 阳性亲电物常由化学键断裂而形成。
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2.自由基：
1）概念：自由基是指含有一个或多个未配对电子 的任何分子、原子或离子。未配对电子是指单独在 一个轨道里的电子。
部分机制。
3
关于中毒机制研究
毒物的损害作用分为初级作用、次级作用和三级作用： 初级作用－毒物接触以后出现最早的作用，直接作用。
脂质过氧化、酶抑制、缺血、共价结合等。 次级作用－继发于初级作用后出现的细胞学改变。如
的通透性改变、细胞骨架改变、细胞等。 三级作用－是病理上比较严重的一种改变、脂肪变性、
坏死等。
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目前有关化学毒物作用机制研究较深入的包括：
① 自由基与氧化损伤； ② 细胞钙稳态紊乱； ③ 外源性化合物与生物大分子的共价结合。
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研究中毒机制的思路:
1.整体动物有无毒性; 2.找出靶器官、靶组织; 3.进一步找出靶细胞、亚细胞; 4.分子水平靶分子、DNA、RNA或蛋白质. 从不同层次、不同水平阐明机制。