《免疫检查点抑制剂相关肾脏不良反应的临床诊治建议》(2019)要点
2021CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南(全文)
2021CSCO免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南（全文）2021年4月23日，2021中国临床肿瘤学会（CSCO）指南会在北京盛大召开，本次CSCO指南的更新结合了国内外最新的循证医学证据，以期使得国内的肿瘤临床治疗能够朝着更加规范化的方向发展。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）适应证发展迅速，不仅上市产品多，未上市的国内同类产品更多，而且国内适应证逐渐增多。
CSCO 免疫治疗专家委员会自2017年成立以来，一直对免疫检查点抑制剂使用的安全性管理，予以高度重视。
2021版的《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》，相对于旧版指南，修改的内容：目录部分1.毒性管理中，增加了胰腺毒性，现在的常见毒性有内分泌毒性、肺毒性、肝毒性、胃肠毒性、皮肤毛细血管增生症、胰腺毒性、输液反应、骨关节与肌毒性、皮肤毒性，少见的毒性有眼毒性、神经毒性、心脏毒性、血液毒性、肾脏毒性；2.附录中，删除了“中国人群的毒性数据”增加“常用免疫抑制剂的用法、用量和适应证。
特殊人群筛查与基线检查1.由于使用免疫检查点抑制剂的患者的数据缺乏，因此，删除了“使用免疫检查点抑制剂的患者”，同时将“一般情况较差的患者”，更换为“体力状态评分（PS）≥2的患者”；2.基线检查一般情况的Ⅰ级推荐中，增加“全面询问病史，包括肺纤维化、结核、新型冠状肺炎”；3.基线检查一般血液检查的Ⅱ级推荐中，增加“既往有肺部疾病［如慢性阻塞性肺疾病（COPD）、间质性肺病的患者，建议检测C反应蛋白（CRP）、炎症因子］；4.类风湿性/骨骼肌检查项目的Ⅲ级推荐中，对于怀疑有自身免疫性疾病患者，增加“根据临床情况，考虑CRP、血沉（ESR）或肌酸磷酸激酶（CPK）检查”。
毒性管理和毒性监测1.反应性皮肤毛细血管增生症：英文简写由“RCCEP”替换为“CCEP”，在G1～G3的毒性管理部分，强调了对于易于摩擦部位可以用纱布保护，避免摩擦出血，同时压迫止血的处理，对于G3的概述更改为“泛发型，可并发感染”。
最新：免疫检查点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应专家共识重点内容
最新：免疫检直点抑制剂引起的内分泌系统免疫相关不良反应营家共识重点内容摘要免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPiS)通过阻断免疫抑制分子,重新激活效应T细胞特异性杀伤肿瘤细胞的功能，发挥抗肿瘤作用。
ICPis 通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-re1atedadverseevents,irAEs)0内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。
ICPis致内分泌腺体损伤是临床医学技术发展带来的新问题，很多临床医生对其诊治存在诸多疑惑。
国内外虽已陆续推出多个指南/共识，但目前国内尚无针对ICPiS引起的内分泌系统免疫相关不良反应的诊治流程和共识。
为规范和提高临床诊治水平，中华医学会内分泌学分会免疫内分泌学组组织专家根据国内外专家共识和相关临床研究，综合肿瘤学、免疫学专家意见后撰写制订本共识，以供在临床实践和临床研究中参考。
一.前言免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitors,ICPiS)是目前最受瞩目的肿瘤免疫治疗药物之一，此类药物的研究和临床应用飞速发展，已获批在多种肿瘤中应用。
ICPiS通过调控免疫应答杀伤肿瘤的同时，过度活化的免疫细胞也可能导致机体产生自身免疫损伤，即免疫相关不良反应(immune-re1atedadverseevents,irAEs)o内分泌不良反应是最为常见的不良反应之一，主要涉及垂体、甲状腺、胰腺、肾上腺等内分泌腺体，引起相应的内分泌功能紊乱。
临床上诊断和治疗的延误，势必影响患者的生活质量，甚至危及生命。
因此早期识别和治疗，对于改善患者预后具有重要意义。
本共识旨在总结、吸取我国现有ICPis引起的内分泌不良反应的诊疗经验，结合我国的实际情况，综合肿瘤、免疫学专家的意见和建议，参考国际主流指南、大型临床研究结果，提高对ICPiS引起的内分泌系统不良反应的认识，倡导规范化的诊断和治疗的管理模式。
《免疫检查点抑制剂相关神经系统不良反应的临床诊治建议》要点
《免疫检查点抑制剂相关神经系统不良反应的临床诊治建议》要点免疫检查点抑制剂（ICI）是一类新型抗癌药物，通过激活宿主免疫系统来攻击肿瘤细胞，目前已成为许多恶性肿瘤的标准治疗手段。
但是，ICI治疗也伴随着一系列神经系统不良反应，这些反应可导致严重的神经系统损伤，给患者的生活质量和治疗效果带来威胁。
首先是ICI相关神经系统不良反应的临床表现。
ICI相关神经系统不良反应多种多样，症状包括头痛、头晕、视力模糊、感觉障碍、言语困难、肌力减退等。
这些症状可能出现在ICI治疗的任何时间点，甚至停药后仍可能持续存在。
临床医生应对这些症状进行认真评估和观察，及时诊断和干预，以减少患者不良事件的发生。
其次是ICI相关神经系统不良反应的诊断。
对可能存在ICI相关神经系统不良反应的患者，首先需要排除其他可导致类似症状的原因，如颅内肿瘤、脑转移等。
接着，应采用神经学检查、神经影像学、腰穿等检查手段，发现患者是否存在神经损害。
此外，还可以利用相关实验室检测，如脑脊液检查、免疫组织化学染色等，有助于明确诊断。
针对ICI相关神经系统不良反应的治疗策略如下：一是停用ICI药物。
一旦出现神经系统不良反应，应立即停止ICI治疗，以防止症状进一步加重。
然后根据患者症状和病情的严重程度，进行相应的治疗干预。
二是使用糖皮质激素。
对ICI相关神经系统不良反应患者，通常使用大剂量的糖皮质激素（如甲泼尼龙1-2mg/kg/d），以减轻炎症反应和神经损伤。
糖皮质激素的治疗应持续至症状好转并稳定，随后逐渐减量并停用。
三是使用免疫抑制剂。
对于使用糖皮质激素治疗无效的患者，可以考虑使用免疫抑制剂，如环孢素A、硫唑嘌呤等。
免疫抑制剂可通过抑制免疫细胞、减少炎症反应，从而减轻神经系统损害。
此外，治疗ICI相关神经系统不良反应还需要合理的康复护理措施。
根据患者不同的症状和功能状态，提供个性化的康复治疗，包括物理治疗、语言治疗、作业治疗等。
这些康复护理措施有助于提高患者的生活自理能力和质量。
免疫检查点抑制剂的免疫相关不良反应及管理ppt课件
▪ 虽然不良事件管理因器官系统而异，但ICPi治疗应密切监测1级毒性 （神经学、血液学和心脏毒性除外）。
▪ 大多数2级毒性患者可能需要暂停ICPi治疗，直至症状恢复至1级毒 性或更低。
剂量调整和免疫抑制治疗
一般中至重度irAE需要中断检查点抑制剂治疗并给予激素免疫抑制剂治 疗，同时密切监测患者，以获取1级不良事件得初步证据。根据观察到 的毒性严重程度进行治疗：
▪ 2级（中度）免疫介导毒性患者应禁止使用检查点抑制剂治疗，直至症 状或毒性等级为1级或更低。如果一周内症状未消退，应开始进行皮质 类固醇治疗（泼尼松0.5mg/kg/d或同等剂量甲强龙）。
外分泌胰腺疾病
▪ 除非临床疑似胰腺炎，否则不建议监测无症状患者的血清淀粉酶和 脂肪酶。只有在无症状或胰腺炎症症状情况下，血清淀粉酶和脂肪 酶升高的无症状患者才可以使用皮质类固醇治疗。
▪ CTLA-4和PD-1抑制剂试验（3/4级发生率约10-15%）中，许多患 者血清淀粉酶和脂肪酶水平升高，但是实验室检查结果不符合急性 胰腺炎的标准，并且大多数患者无症状。在无相关症状情况下，淀 粉酶/脂肪酶升高的临床意义仍属未知。
背景介绍
随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs） 从临床研究走向临床实践，在关注免疫治疗疗效的同时，临床医 生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反应(irAE)。 根据 一项研究量非小细胞肺癌（NSCLC）患者的“真实世界数据”， 这些患者2015年1月1日至2017年12月31日期间接受了PD-1/L1 单抗治疗。研究发现大多数irAE发生率高于之前报道的发生率， 例如垂体炎的发生率比之前报道的高了4倍。这也提示我们应该
2019 年中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南
（2） 胰岛素促分泌剂
• 大部分磺脲类药物（如格列美脲、 格列齐特、 格 列吡嗪等） 由肝脏代谢， 原形及代谢物主要经肾 脏排泄， 因此在肾功能受损的患者中可能蓄积。
• 由于磺脲类药物促进胰岛素分泌， eGFR下降患者 接受磺脲类药物治疗的低血糖风险增加， 应加强 血糖监测。
诊断
病因难以鉴别时可行肾穿刺病理检查。 肾穿刺病理检查是诊断 DKD 的金标准，有助于鉴 别DKD 与 NDKD， 指导临床治疗， 改善预后。
诊断
3． 确诊 DKD 后， 应根据 eGFR 进一步判断肾功能受损 的严重程度
诊断
• 对于 CKD 分期 1~4 期的患者， 应评估和干预使肾功能 恶化的危险因素， 包括高血压、 高血糖和白蛋白尿 等；
• 2． 以下情况需考虑 NDKD， 应注意鉴别诊断：
（1） 1 型糖尿病病程短（<10 年） 或未合并糖尿病视网膜病变；
（2） eGFR 迅速下降；
诊断
（3） 尿蛋白迅速增加或出现肾病综合征； （4）顽固性高血压； （5） 出现活动性尿沉渣（红细胞、 白细胞或细胞管型等） ； （6） 合并其他系统性疾病的症状或体征； （7） 给予血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors， ACEI） 或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor antagonist， ARB）治疗后 2~3 个月内 eGFR 下降大于 30%； （8） 肾脏超声发现异常。
2019 年中国糖尿病 肾脏疾病防治临床指南
延安大学附属医院东关分院
2019心肌梗死指南解读(医学参照)
2019心肌梗死指南解读2019 ACCF/AHA 非 ST 段抬高急性冠脉综合征处理指南更新版解读近年来，随着大量临床试验的揭晓以及其它相关文章的发表，美国心脏病学会基金会/美国心脏协会（ACCF/AHA）不稳定型心绞痛/非 ST 段抬高心肌梗死（UA/ NSTEMI）处理指南进行了更新，推出 2019 版指南（以下简称新指南）。
新指南中虽然仍以证据为基础，将诊治建议按照推荐等级、证据水平进行分类，但将推荐等级Ⅲ细分为无益及有害。
新指南主要就 UA/NSTEMI 抗血小板、抗凝治疗，早期保守治疗或早期介入干预的选择，出院后药物治疗及二级预防，以及某些特殊人群，如糖尿病、慢性肾脏疾病患者的处理进行了更新。
1 抗凝、抗血小板治疗建议新指南中依然保留了UA/NSTEMI 患者入院后即予阿司匹林（aspirin）治疗，如阿司匹林不耐受或过敏，以氯吡格雷（clopidogrel）替代的建议。
对早期采取保守治疗的患者，建议阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗，如观察过程中出现再发缺血、心力衰竭或心律失常，建议诊断性冠状动脉造影，冠状动脉造影前建议加用血小板糖蛋白Ⅱ b/ Ⅲ a 抑制剂或氯吡格雷。
由于 TRITON-TIMI 38 研究结果的公布，新指南对介入治疗患者的抗血小板治疗，主要是噻吩吡啶类药物治疗的建议进行了较大更改。
TRITON-TIMI 38 研究入选了 13 608 例急性冠脉综合征（ACS）患者，对比普拉格雷（prasugrel）与氯吡格雷的疗效及安全性，普拉格雷组在冠状动脉解剖明确后，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）前、 PCI 术中或 PCI 术后 1 h 内予普拉格雷负荷量 60 mg，继之每日 10 mg，氯吡格雷组予负荷量 300 mg，继之每日 75 mg。
研究平均随访 14.5 个月，发现普拉格雷组终点事件发生率比氯吡格雷组降低 19%（包括心血管死亡，非致死性心肌梗死及非致死性脑梗死），普拉格雷对终点事件的改变主要源于降低了非致死性心肌梗死的发生率（7.3% vs 9.5%）。
食管癌免疫检查点抑制剂临床应用全程管理专家共识_随笔
《食管癌免疫检查点抑制剂临床应用全程管理专家共识》读书笔记目录一、内容概述 (2)二、免疫检查点抑制剂简介 (3)1. 免疫检查点的概念 (4)2. 免疫检查点抑制剂的种类 (4)3. 免疫检查点抑制剂的作用机制 (5)三、食管癌免疫检查点抑制剂的临床应用 (7)1. 食管癌的免疫治疗进展 (8)2. 免疫检查点抑制剂在食管癌中的疗效分析 (9)3. 免疫检查点抑制剂治疗食管癌的安全性评估 (10)四、免疫检查点抑制剂全程管理策略 (12)1. 免疫检查点抑制剂的适应症与禁忌症 (13)2. 治疗方案的选择与优化 (14)3. 药物剂量与给药时间的调整 (16)4. 疗效监测与不良反应处理 (17)5. 靶向联合治疗策略 (18)五、免疫检查点抑制剂全程管理的实践指导 (19)1. 医患沟通与教育 (21)2. 患者随访与生活质量评估 (22)3. 数据管理与分析 (24)4. 跨学科合作与团队协作 (25)六、总结与展望 (26)1. 免疫检查点抑制剂在食管癌治疗中的应用前景 (28)2. 未来研究方向与挑战 (30)一、内容概述我有幸阅读了《食管癌免疫检查点抑制剂临床应用全程管理专家共识》深感其对于我们临床医生在食管癌免疫治疗领域的指导意义。
本文详细阐述了免疫检查点抑制剂的原理、适应症、治疗方案以及全程管理策略，为食管癌患者提供了更为精准和有效的治疗方案。
文章首先介绍了免疫检查点抑制剂的工作机制，即通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，恢复或增强患者的免疫应答，从而达到杀伤肿瘤的目的。
文章根据最新的临床研究和实践经验，明确了免疫检查点抑制剂在食管癌治疗中的应用范围，包括一线治疗、二线治疗以及后线治疗等不同阶段。
在治疗方案方面，文章提出了根据患者具体情况选择合适的免疫检查点抑制剂组合，如PD1抑制剂与CTLA4抑制剂的联合应用，以及与其他药物的序贯治疗等。
文章还强调了在治疗过程中监测患者免疫相关不良反应的重要性，并提供了相应的处理建议。
中国系统性红斑狼疮诊疗指南(2020完整版)
中国系统性红斑狼疮诊疗指南（2020完整版）摘要系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫病，其诊断和治疗均很复杂。
在我国制订既符合国际指南制订标准又贴近中国临床实践的SLE诊疗指南势在必行。
本指南由中华医学会风湿病学分会、国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心、中国系统性红斑狼疮研究协作组联合牵头发起，采用推荐意见分级的评估、制订及评价（grading of recommendations assessment, development and evaluation，GRADE）分级体系和国际实践指南报告标准（RIGHT），就我国一线风湿免疫科医师关注的12个临床问题，给出了较为详细的循证推荐，旨在提高SLE诊疗的科学性，提高以患者为中心的医疗服务质量。
系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。
SLE的病因复杂，与遗传、性激素、环境（如病毒与细菌感染）等多种因素有关[1,2,3]。
SLE患病率地域差异较大，目前全球SLE患病率为0~241/10万，中国大陆地区SLE患病率约为30~70/10万[4,5]，男女患病比为1∶10~12[6,7,8]。
随着SLE诊治水平的不断提高，SLE患者的生存率大幅度提高。
研究显示，SLE患者5年生存率从20世纪50年代的50%~60%升高至90年代的超过90%，并在2008—2016年逐渐趋于稳定（高收入国家5年生存率为95%，中低收入国家5年生存率为92%）[9,10,11]。
SLE已由既往的急性、高致死性疾病转为慢性、可控性疾病。
临床医师和患者对SLE的认知与重视度提高、科学诊疗方案的不断出现与优化发挥了重要作用。
欧洲抗风湿病联盟（EULAR）、英国风湿病学会（BSR）及泛美抗风湿联盟（PANLAR）等多个在世界上有影响力的学术组织和机构分别制订了各自的SLE诊疗指南[12,13,14]，中华医学会风湿病学分会亦曾于2010年发布过我国《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》[15]。
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《免疫检查点抑制剂相关肾脏不良反应的临床诊治建议》
（2019）要点
近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的研究有力推动了肿瘤治疗进展。
ICIs的重要机制为阻断T细胞表面的细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）（代表药物ipilimumab）或程序化细胞死亡蛋白（PD-1）/程序化细胞死亡配体-1（PD-L1）（代表药物nivolumab与pembrolizumab）信号通路，从而恢复其杀伤肿瘤细胞的活性。
然而过度的T 细胞激活，可能导致免疫相关不良反应，从而引起正常组织损伤。
既往认为肾脏副作用虽相对罕见，仍可能存在严重甚至致命的不良反应。
本文探讨ICIs免疫相关肾毒性的临床病理特点，联合多种辅助检查手段提高诊断效率，提出合理的治疗方案从而改善ICIs免疫相关肾脏不良反应的预后，为将来ICIs更广泛更安全地应用于抗肿瘤治疗提供参考。
1、发病率
相关统计表明ICIs肾损伤的总体发生率约为 2.2%，其中3级或4级急性肾损伤（定义为血清肌酐>基线3倍，增加至>4mg/dL 或需要肾脏替代治疗）的发病率为 0.6%。
2、病理特点目前所有种类ICIs都有引起急性肾小管间质损伤的个案报道，尚缺乏准确的病理分型。
3、诊断及管理
ICIs治疗后急性肾小管间质性肾炎是最常见的肾脏不良事件。
以肾小管间质损伤为主，单纯的肾病综合征罕见。
该类患者中血清肌酐升高发生率接近100%，部分伴有尿白细胞升高、血尿、血嗜酸性粒细胞增多以及继发高血压等。
少数患者出现低钠、低钾或低钙血症，其中低钙血症可能与继发性甲状旁腺功能减退相关，但在更大剂量的ICIs治疗中则有待进一步证实。
因此尿常规及沉渣、24h尿蛋白和血清肌酐是初筛最重要的指标。
建议尿蛋白>3.5g/24h或反复尿蛋白1g～3.5g/24h作为肾活检的指征。
建议PD-1抑制剂通常在用药后3个月～6个月内开始肾功能的监测，而CTLA-4抑制剂则相对更早，建议早期（<3个月）就可开始。
肿瘤患者在治疗期间发生急性肾损伤的原因较复杂，如尿常规等检查基本阴性，未除外其他继发因素时不推荐首先应用激素治疗。
当监测出现血肌酐异常时，应开始肾功能异常的鉴别诊断，以区分肾前性、肾性及肾后性因素。
目前血清肌酐虽不够敏感，但仍是最为经济有效的筛查方式。
如出现病情明显变化或影响重要药物使用的决策，肾活检是确诊肾脏损伤的金标准。
在病情发展的初期、即使肾功能损伤不严重，也应积极考虑肾活检以合理决定此后治疗方案。
如肾脏病理证实ATIN，在停药及免疫抑制治疗的同时，应及时组织多学科讨论将来是否具有重启ICIs治疗的指征。
4、治疗原则
主要包括停用药物、糖皮质激素及必要的肾脏替代治疗。
激素治疗的最佳剂量和疗程尚无明确证据，可部分参照传统急性间质性肾炎的治疗方案。
现有证据表明应用泼尼松0.5mg/kg～2mg/kg剂量以及至少1个月～2个月的减量过程，对于多数病例反应良好。
其他免疫抑制治疗如霉酚酸酯和抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）药物等，已逐步应用于临床，但尚需更多证据支持。
此外，即使病情缓解，也同样建议在治疗后1个月～3个月继续每周监测血清肌酐水平。
5、预后
糖皮质激素对于ICIs所致急性肾小管间质性肾炎有较好的效果。
大多数诊断明确的患者如及时干预，肾功能多数可部分甚至完全恢复，同时病情复发的情况少见。
如肾脏病理提示明确的肉芽肿病变形成，可能提示对激素的反应及肾功能恢复均不佳。
6、总结
随着ICIs在肿瘤治疗的应用愈来愈广泛， T细胞过度活化带来的免疫不良事件须引起警惕。
最近的数据表明肾脏不良事件高于原先的估计。
更高剂量ICIs和联合治疗中肾脏不良事件发生率更高。
急性肾小管间质性肾炎是常见的ICIs肾损伤的病理类型，而其他肾小球疾病也偶有报道。
尿常规及沉渣、24h尿蛋白
和血清肌酐检测是早期筛查的重要指标。
初步除外其他继发因素后，如不能明确诊断，肾活检仍是确诊肾脏病变的金标准。
其指征包括肾功能严重损伤以及肾病范围蛋白尿。
如需作出重要诊疗决策、肾脏病理也是重要的参考。
临床处理ICIs免疫相关肾脏不良事件并不简单，须根据具体情况决定个体化诊疗，往往需要肿瘤、肾脏内科甚至泌尿外科等多专科的共同协作。