1 钾通道药理学
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钾通道
Kca (钙激活的钾通道 钙激活的钾通道) 钙激活的钾通道
电压和Ca 依赖性钾通道, 电压和 2+依赖性钾通道 可被胞内钙增加或 膜去极化而开放。 膜去极化而开放。 广泛分布于各种组织细胞的质膜上，如平滑肌、 广泛分布于各种组织细胞的质膜上，如平滑肌、心（05） ） 脑、肾、内耳等。通过控制膜电位调节平滑肌的功能。 内耳等。通过控制膜电位调节平滑肌的功能。 是调节肌源性张力的主要离子通道之一。 是调节肌源性张力的主要离子通道之一。
+ Ach/Ado， 外流增加， Ach/Ado，K 外流增加，
缩短心房APD，增加MDP， 缩短心房APD，增加MDP，有效地控制室上性心动过速。 APD MDP
ATP调节的外向钾电流（ ATP调节的外向钾电流（Ik 调节的外向钾电流
ATP
）
受胞内ATP水平的调控,当胞内ATP浓度增高时， 受胞内ATP水平的调控,当胞内ATP浓度增高时， ATP水平的调控 ATP浓度增高时 通道失活； ATP浓度下降时，则通道开放， 通道失活；当ATP浓度下降时，则通道开放， 浓度下降时 钾外流，以此维持或增加RP而降低兴奋性， 钾外流，以此维持或增加RP而降低兴奋性， RP而降低兴奋性 使缺血区致心律失常的电活动受到抑制， 使缺血区致心律失常的电活动受到抑制， 对心脏有保护作用。 对心脏有保护作用。 缺血, 降低， 如 缺血, 胞内 pH 降低，Ik
钾通道的多样性和分类
超过80个人的相关钾通道基因被克隆， 超过 个人的相关钾通道基因被克隆， 个人的相关钾通道基因被克隆 按它们拓扑结构分成三类。 按它们拓扑结构分成三类。 由6 次跨膜结构 ( 6ＴMs )和一个孔道 (1Ｐ)组成 组成. Ｔ 和一个孔道 Ｐ 组成 电压依赖性、 有(Kv)电压依赖性、钙依赖性钾通道等。 电压依赖性 钙依赖性钾通道等。 Kirs： 2ＴM S 和1Ｐ组成。包括 1,KATP,KAch. ： Ｔ Ｐ组成。包括IK K2P：由4TMS/8TMS 和 双孔区 Ｐ)结构域组成。目前已 ： 双孔区(2Ｐ 结构域组成 结构域组成。 经从啮齿类动物和人体内克隆出Ｋ Ｐ通道, 经从啮齿类动物和人体内克隆出Ｋ2Ｐ通道 又分成 4 个亚型。
丁基苯酞对双孔钾离子通道TREK-1的作用及在低灌注脑缺血中相关药理学研究
丁基苯酞对双孔钾离子通道TREK-1的作用及在低灌注脑缺血中相关药理学研究双孔钾离子通道(Tandem-Pore-Domain Potassium Channels, K2P)是近年发现的一类新型钾离子通道超家族。
它们在结构上与传统的钾离子通道不同,具有独特的4次跨膜片段(M1～M4)和两个孔道结构域(P1和P2),即4TMS/2P结构。
目前发现的双孔钾通道共包括17个成员,根据结构和调节方式的不同可分为TWIK、THIK、TASK、TALK、TREK和TRESK六大类。
TREK-1是双孔钾离子通道中研究最为广泛的一类离子通道。
该钾通道电流具有自发性、无电压和时间依赖性、无失活并且对于经典的钾通道阻断剂(如4-AP、TEA、Cs+)不敏感等特性。
既往研究发现,TREK-1通道在中枢神经系统的神经元上具有特异性的分布。
它既可以被许多种物理和化学因素调节,还可以被多种神经保护剂所调节,在脑缺血、癫痫、疼痛和抑郁等多种疾病状态中发挥着重要的作用。
丁基苯酞(或丁苯酞,3-n-butylphathlide, NBP)是中国医学科学院药物研究所开发的一类新型神经保护药物,可以通过作用于脑损伤病理生理过程中的多个靶点而发挥脑保护作用。
本研究组以往研究也已表明TREK-1双孔钾通道在急性和慢性脑缺血中都发挥着重要作用。
然而抗脑缺血药物丁基苯酞是否能够调节TREK-1双孔钾通道,双孔钾通道TREK-1是否是丁基苯酞抗脑缺血中一个新的作用靶点,目前都还未见报道。
本研究中我们首先研究了丁基苯酞三种旋光异构体对TREK-1双孔钾离子通道电流的调节作用,并探讨了相关机制,然后建立了急性大鼠低灌注脑缺血损伤模型,研究左旋丁基苯酞对TREK-1双孔钾通道基因和蛋白表达变化的影响。
第一部分丁基苯酞旋光异构体对TREK-1双孔钾通道电流的调节作用及相关机制研究1.丁基苯酞旋光异构体对TREK-1双孔钾通道电流的调节作用首先观察TREK-1双孔钾通道的基本特性并验证花生四烯酸(AA)对TREK-1电流的开放作用。
钾通道开放
(4)平台期电流(Ikp)：
在2相复极后期起主要作用，也决定2相平台期的 形状，Ba2+可阻断它。
2．内向整流钾通道(Ik1) 在心动周期各期均有，去极化时失活，超
级化时激活，也是心脏主要复极化离子流。 Ik1呈电压和时间依赖性，也是复极化离
子流的主要成分，它参与形成和维持细胞膜 的静息电位和动作电位3相复极，也决定输入 阻抗的大小。
(二)钾通道阻滞药
包括:Ⅲ类抗心律失常药如胺碘酮、索他洛尔 某些I类抗心律失常药如奎尼丁、丙吡胺、 N-乙酰普鲁卡因胺等。 磺酰脲类降血糖药如格列苯脲等。
(三)其它
腺苷及其衍生物。
第二节 钾通道开放药
一、药理作用
KATP发挥着重要的生理和病理生理功 能，如胰岛素、生长激素的分泌、神经递质 的释放、血管扩张、心肌动作电位时程的缩 短、调节骨骼肌的兴奋性、参与毛发生长及 肾小管上皮细胞钾离子再循环等。
治疗可能比罂粟碱的疗效为佳。
9．秃发 米诺地尔有促进毛发生长的作用，除了对雄激
素所致遗传性秃发有效外，其对斑秃、遗传性稀毛 症等也有效。
10．离子通道病(ionic channel-pathies) 近年来逐渐发现某些先天性和后天获得性疾病
与有关离子通道基因突变所造成的通道功能改变具 有明显关系。
(1) 快速激活的延迟整流钾通道(Ikr)： 激活较快，具内向整流特性，为通道
本身内在性失活所致，是心脏重要的复极 电流。
心外膜上的Ikr失活速率较心内膜要慢， 这种Ikr失活速率的不一致、不均一性是致 心律失常的基础。
(2) 缓慢激活的延迟整流钾通道(Iks)： a. 激活及失活均慢，是动作电位(AP)复极
(二) 血管
1. 扩张血管作用：多数KCOs可松弛外周动脉、 静脉、冠状血管、肺血管及脑血管。
在2相复极后期起主要作用，也决定2相平台期的 形状，Ba2+可阻断它。
2．内向整流钾通道(Ik1) 在心动周期各期均有，去极化时失活，超
级化时激活，也是心脏主要复极化离子流。 Ik1呈电压和时间依赖性，也是复极化离
子流的主要成分，它参与形成和维持细胞膜 的静息电位和动作电位3相复极，也决定输入 阻抗的大小。
(二)钾通道阻滞药
包括:Ⅲ类抗心律失常药如胺碘酮、索他洛尔 某些I类抗心律失常药如奎尼丁、丙吡胺、 N-乙酰普鲁卡因胺等。 磺酰脲类降血糖药如格列苯脲等。
(三)其它
腺苷及其衍生物。
第二节 钾通道开放药
一、药理作用
KATP发挥着重要的生理和病理生理功 能，如胰岛素、生长激素的分泌、神经递质 的释放、血管扩张、心肌动作电位时程的缩 短、调节骨骼肌的兴奋性、参与毛发生长及 肾小管上皮细胞钾离子再循环等。
治疗可能比罂粟碱的疗效为佳。
9．秃发 米诺地尔有促进毛发生长的作用，除了对雄激
素所致遗传性秃发有效外，其对斑秃、遗传性稀毛 症等也有效。
10．离子通道病(ionic channel-pathies) 近年来逐渐发现某些先天性和后天获得性疾病
与有关离子通道基因突变所造成的通道功能改变具 有明显关系。
(1) 快速激活的延迟整流钾通道(Ikr)： 激活较快，具内向整流特性，为通道
本身内在性失活所致，是心脏重要的复极 电流。
心外膜上的Ikr失活速率较心内膜要慢， 这种Ikr失活速率的不一致、不均一性是致 心律失常的基础。
(2) 缓慢激活的延迟整流钾通道(Iks)： a. 激活及失活均慢，是动作电位(AP)复极
(二) 血管
1. 扩张血管作用：多数KCOs可松弛外周动脉、 静脉、冠状血管、肺血管及脑血管。
钾通道
Ikur（ultra-rapid）
心房细胞所具有，心室上几乎无， 激活速度比Ikr还快，在平坡范围（－14 mV） 快速激活 ，失活较慢，参与AP的复极过程。 被异丙肾上腺素所增强. 是不致室性
心律失常危险的、安全有效药的作用靶点。
也， 是抗AF和AFI新药的作用靶点
瞬时外向钾通道（Ito）：
内向整流钾通道（Ik1）
在较负的膜电位时，电流大（电导大），为内向 电流（翻转电位-80mV,接近于钾的平衡电位）。 Ik1在心室的密度高于心房，在窦房结和房室结其 密度极低或缺乏 。Ba2＋是Ik1的强拮抗剂， 其他如胺碘酮、普罗帕酮、氯喹等也阻滞Ik1 。
配体/受体激活的钾通道：
在平台期，过度延长APD，可致EAD。 尤其 在低钾、慢心率者、合用延长Q-T药或
原有心脏疾病（肥厚，心梗），QTc大于 0.46s者，更易致Tdp。
Ikr
Ikr不同于其他多数钾电流，其电流的幅度随 [K+]0的升高而加大。因提高[K+]0可增加Ikr的 单通道电导；缩短APD，治疗长Q-T综合征。用 钾通道开放剂等也可以。
SUR1 Kir 6.2
胰腺β-细胞
对磺酰脲类药物敏感， 致血糖下降。
SUR2a Kir6.1 或6.2 心脏 SUR2b Kir6.1 或6.2 血管
对磺酰脲类药物不敏感 对磺酰脲类药物不敏感
双孔钾通道（2pk）
背景钾通道是钾通道超家族的最新分支，其产生的电流
呈非电压依赖性及非失活性（即随膜电位改变而瞬间被激 活及在所有膜电位的过程中均有活性）。 对常用的钾通道阻滞剂不敏感，如 TEA、4- AP、格列苯 脲、Cs＋、 Ba2+等. 被挥发性麻醉药及利鲁唑 激活开放。 可被第二信使系统、布比卡因关闭。
离子通道的分子药理学-1
快钠通道
低
高
慢
快
维持心肌AP 2期 引起0相去极化 平台
对感
利，奎敏感
（二） 钙离子通道（calcium channel）
钙离子被称作生物信使。
其通道在正常情况下使钙内流。钙离子 通道广泛存在于各种组织细胞，是调节 各组织细胞内钙浓度的主要途径。
通道类型
高
神经系统突触
抑制神经兴 奋性
激活剂
钙、钙调素激 苯二氮卓类、
酶、
巴比妥类
（四）钾离子通道
特征：
广泛存在于各组织器官；类型最多；作 用最复杂；是调节平滑肌舒缩活性的主 要离子通道。
钾离子通道分为电压门控类、钙敏感类、 受体耦联类、内向整流类和其他类。
电压门控类钾通道影响细胞膜的动作电 位，内向整流型钾通道影响细胞膜的静 息电位。
（三）氯离子通道(chloride channels) 氯离子通道依据电流不同分为： 电压依赖型氯离子通道； 钙离子依赖的氯离子通道； 酪氨酸（ γ 氨基丁酸，GABA）受体通道
通道 类型
氯通道类型及特征
电压依赖型
Ca2＋依赖
去极化激活型 超级化激活型 钟形依赖型 型
GABA依赖 的氯通道
激活 电压低 -55～-70mV 电压高 与钙有关 GABA
选择性 强
失活 慢
分布 骨骼肌 等
功能 复极、稳
定膜电位
强
强
高
-10mV，慢 快, >±20mV 钙降低
各组织
骨骼肌，平滑 肌神经细胞， 内皮细胞
血管、气管、食 道、腺体、骨骼 肌、心肌等
复极、稳定 复极、稳 复极、稳
膜电位
定膜电位 定膜电位
P型钙离子通道 中枢Purkinje细胞 R型钙离子通道 主动脉
钾通道药理学课件
第一节 钾通道的分类及调节
（三）瞬间外向电流（Ito） 特点： 1、可引起浦氏纤维或心房动作电位的早期快速复 极化,主要由早期K+ 外流引起,心室肌也存在这电流。 2、 Ito 可分为多个电流成分，其中之一为Ilo，另 一电流为Ibo： Ilo (long-lasting)：电流电流衰减缓慢，可被4-氨 基吡啶和Ba2+所抑制，但不被Ca2+通道阻断剂Co2+拮 抗。 Ibo (brief)：电流增加快，但衰减更快，可被Co2+ ，咖啡因等抑制，因此是一种 Ca2+ 敏感的钾电流。 7
第一节 钾通道的分类及调节
目前发现十余种钾通道，在一个细胞上可存在多 种不同的钾通道，与钙通道相似，也存在电压激活的 钾通道和激动剂调节的钾通道。 钾通道分类： （一）内向整流钾通道（IK1） （二）延迟外向电流（IK） （三）瞬间外向电流（Ito） （四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch） （五）ATP敏感的钾通道（KATP） （六）[Na+]i激活的钾通道（IK（Na）） （七） Ca2+ 激活的钾通道（IK（Ca）） 3
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一、钾通道的结构、分类
1．结构：根据互补DNA技术 由不同基因位点编码的钾通道在氨基酸组成上 是不同的。但基因结构相似。 由4个多肽亚单位组成的跨膜蛋白质，每个亚 单位含6个跨膜片段（S1-S6），不同的钾通道S5S6之间的或孔区（H5）氨基酸的组成有很高的选 择性。 氨基酸组成即使发生很少的变动，钾通道的生 理特性就会发生很大变化。
第一节 钾通道的分类及调节
（四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch） KAch 主要存在于窦房结、房室结和心房 肌中。 特点： 乙酰胆碱和腺苷能使这一类型的K+ 通道开 放机率增加，从而导致负性频率、减慢传导速 率和缩短动作电位时程。
作用于钾通道的药物概述和应用
钾通道药物的分类
根据药物的化学结构及药理特性分
钾通道开放剂 钾通道阻滞剂：
钾通道开放剂分类
1 苯并吡喃类，克罗卡林、来马卡林等。 2 胍 / 硫脲类衍生物，吡那地尔等。 3 吡啶衍生物，尼可地尔等。 4 嘧啶类 ，米诺地尔。 5 苯并噻二嗪类，二氮嗪。 6 硫甲酰胺类，阿利卡林(Aprikalim)。 7 1，4-双氢吡啶类，（+）niguldipine 。 8 脂肪酸类，埃他卡林。 9 烟酰胺类。
apamin （nM）b scyllatoxin （nM） curare (μ M ) b
Kca 在缺血性脑损伤中的作用
缺血早期的代偿机制，Kca持续激活，超极化， Na+、 Ca2 通道关闭，减少Ca2+的内流及兴奋性氨基酸的释放, 降低ATP消耗, 避免损伤事件的发生。
随着缺氧时间延长, Na+-K+泵功能障碍,破坏胞内、外离 子稳态,出现Na+、Ca2+通道的病理性开放,继而导致胞 内钙超载、兴奋性氨基酸释放、自由基产生,最终造成
胰岛β细胞：
米诺地尔、二氮嗪通过调控胰岛β细胞的 IKATP 而影响胰岛素的分泌。 促进IKATP通道开放，使β细胞膜超极化、 胞内钙浓度降低致使胰岛素分泌减少，而 引起血糖升高。
米诺地尔 +
K+ 膜电位
Ca2+
二氮嗪
超极化
K+
Ca2+
胰岛素分泌
神经元
KATP 在脑内分布广泛，包括皮层、海马、 中间神经元 、GABA能及脑干神经元等，在缺血敏感的区如皮层、海 马、黑质KATP密度较高。 KATP在神经元的突触前膜和后膜 上均有分布。神经元突触前膜上的IK ATP调节神经元的兴 奋性、代谢和神经递质的释放 ； 神经元突触后膜上 IK ATP主要是减弱神经元的兴奋性。 。密度KATP 还参与脏器血流的自身调节，如在脑血流降 低时，感觉神经末梢释放降钙素基因相关肽(CGRP)， 后者通过激活KATP而扩张脑血管，从而增加脑 血流量。
钾通道
9
*
Ito可以分为对4-氨基吡啶（4AP）敏感的钾电流Ito1，以及对钙 敏感的的Ito2，该实质为钙依赖性 氯电流。Ito1可被4-AP阻滞，Ito2 可被ryanodine阻滞。
10
*
（3）起博电流（If） 其是非特异性阳离子电流，即 由一种以上单价阳离子，如K+和a+ 共同携带的离子电流。 If为细胞膜超级化激活的时间 依赖性内向整流电流，是窦房结、 房室结和蒲氏纤维系统的起博电流 之一。
*
钾 通 道 及影响钾通道的药物
一、钾通道 钾通道是存在于细胞膜上选择性 允许K+跨膜通过的离子通道。
1
*
钾通道广泛分布于骨骼肌、 神经、心脏、血管、气管、胃肠 道、血液、腺体等细胞。是目前 所发现的亚型最多、作用最复杂 的一类离子通道（1987年成功克 隆出第一个钾通道基因）。
2
*
细胞内外钾离子浓度差别极 大，细胞内K+浓度为150mmol/L， 细胞外K+浓度为4mmol/L，约40 倍。钾通道在调节细胞膜电位、 细胞兴奋性以及肌肉组织收缩舒 张活动中具有重要作用。
22
*
二、影响钾通道 的药物
影响钾通道的药物包括钾通 道阻滞药和钾通道开放药，它们通 过阻滞或促进细胞内K+外流而产生 各种药效作用。
23
*
细胞膜钾通道开放时，K+外流， 细胞膜超级化，动作电位时程缩短； 继而降低钠通道和钙通道的开放几 率，降低细胞膜的兴奋性。 细胞膜钾通道阻滞时，K+外流 减少或停止，动作电位时程和有效 不应期延长。
31
2．心绞痛和心肌梗死：PCOs具有
*
优先扩张冠状动脉且能防止心肌顿抑， 限制心肌梗死面积，模拟缺血预处理等 作用。在此方面研究较多的是尼可地尔。 尼可地尔是强效抗心绞痛药，不抑 制心肌，具有促进KATP开放和增加细胞 内cGMP的双重作用；可同时降低心脏前、 后负荷，高度选择性地扩张正常及有病 变的冠状动脉，改善冠脉血液供应。其 对心肌的保护作用和抗心绞痛作用优于 其他药物。
第三节钠、钾通道阻滞剂
Ic类：普罗帕酮
3.3 钾通道拮抗剂 钾离子外流速度减慢，使心
率失常消失，恢复窦性心率。 如盐酸胺碘酮(Amiodarone)。
I
O
O
N Et I Et
O
Amiodarone
第三节、钠、钾通道阻滞剂 与离子转运过程改变有关。 此类药主要通过影响心肌细胞 的钠离子，钾离子等转运，纠 正电生理异常而发挥作用。
通常分成： I钠离子通道阻断剂，又分为 IA,
IB, IC； II b-受体阻滞剂
III 钾离子通道阻断剂: 钾通道阻 断药，对各种钾离子外流通道的抑制 作用。 IV 钙通道阻滞剂
OH
H
MeO
N OH
HO
N
H
H
H
OH
N N
代谢过程主要是在几个部位发生羟基化。
O
N
N
Hቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
H2N
Procainamide
IB：轻度阻滞钠通道，缩短复 极化，提高颤动阈值。
有美西律(Mexiletine)等。可 看成是氨基丙醇的醚类衍生物， 或苯氧乙胺类化合物。
CH3
O CH3
NH2
Mexiletine
3.1 钠离子阻滞剂 IA: 主要与心肌细胞膜上的钠通道蛋
白相结合，使钠通道狭窄或关闭，阻止 钠离子内流，又称膜稳定剂。
有奎尼丁(quinidine)，普鲁卡因胺 (procainamide)等。前者临床用于治疗 心房颤动，阵发性心动过速和早搏，为
(8R,9S)-(+)-构型。其(8S,9R)-构型被
称为奎宁。二氢奎尼丁也应用于临床。
H
HO
NR
H
MeO
H
R= vinyl, Quinidine
缓慢激活延迟整流钾通道(IKs)的研究进展
特异性且作用较PKA的调控作用弱至少两倍。
有研究证明在KCNQ1/KCNE1通道上有两个功能各不相同的PKC作用位点，KCNE1上的磷酸化位点N102是PKC对IKs进行调控的作用位点［13］。
除此之外，PKC预调控会阻碍PKA对IKs的调控，而且PKC对于已经因为PKA调控而增强的IKs电流不产生作用，这说明PKA和P KC对IKs的调控是互相排斥的。
4 IKs阻断剂IKs对甲磺酸盐类有抵抗作用，但可被色原烷醇类（293B、HMR-1556）,吲哚帕胺，硫喷妥钠，异丙酚和地西泮（L-768、673，L735、821或L-7）选择性阻断［1 5～17］。
此外，色原烷醇类对于开放通道的阻断作用具有对映选择性，（-）3R，4S-293B和（-）3R，4S-HMR1556为有效的IKs选择性阻断剂就是很好的例子［1 8］。
IKs一开始就是Ⅲ类抗心律失常药的非常有吸引力的作用靶点。
这是因为IKs由于它的缓慢失活特性在高速驱动频率下会出现累积，于是IKs阻断剂有希望在高频率下更有效地延长APD。
实际上，在人心室肌细胞中，293B延长APD和不应期且与频率无关，所以认为IKs阻断剂与IKr阻断剂相比较而言，致心律失常性更低［1 9］。
另外，因为IKs激活发生0mV附近，而这个电压较浦肯野纤维的动作电位更正，IKs在这个水平上应该不会延长APD。
而在心室肌细胞中，平台电位更正（≈+ 20mV），使得IKs本质上更多地被激活，反而阻断IKs可能会明显延长APD。
这两种作用的净结果可能是减少了极化过程中药物诱发的离散程度并降低致心律失常性。
IKs阻断剂延长心脏APD和QT间期，并能缓解已治愈心肌梗死动物由于急性冠脉缺血、运动而引发的室性快速心律失常，这种QT间期延长可因为受到β-肾上腺素的刺激而得到增强。
犬左心室动脉灌流中，293B延长心室APD和QT间期，并且并不引发TdP，然而在293B存在的情况下，异丙肾上腺素会缩短心内膜和心外膜上的ADP，但对M细胞没有影响，这样就加强了复极化过程中的透壁不均一性，引发TdP［20］。
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第四节
钾通道的开放剂
钾通道开放剂是近年来发现的一类新型舒张 平滑肌的药物，它们能选择性调节可兴奋细胞的 钾通道，具有广泛的治疗前景，与钠钙通道相比 ，钾通道复杂多样，且分布广。 随着基因重组技术和新型的电生理技术的发 展，以及天然动物毒素和合成的钾通道调控剂的 问世，对钾通道的结构和作用机制有了进一步的 认识。
29
一、钾通道的结构、分类
膜电压钳技术研究表明，这些通道对ATP 的依赖性很强，当胞浆中ATP浓度下降到某 一值时，通道才能打开，细胞内ATP浓度增 高，通道开放数目和开放频率下降。 目前合成的钾通道开放剂都是作用于 KATP(ATP敏感的钾通道)。
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二、钾通道开放剂的作用机制
（一）钾通道开放剂的作用： 降低平滑肌张力，降压，解痉。 （二）作用机制： 1、作用于ATP敏感的K+通道发挥作用，K+外 流增加时，使细胞超极化，电压依赖的钙通道激活 减少，抑制Ca2+ 内流，使血管平滑肌的自发收缩减 少。尤其是使二氢吡啶不敏感的Ca2+ 通道（T和N 通道）失活，还可抑制受体依赖的钙通道。
第一节 钾通道的分类及调节
（三）瞬间外向电流（Ito） 特点： 1、可引起浦氏纤维或心房动作电位的早期快速复 极化,主要由早期K+ 外流引起,心室肌也存在这电流。 2、 Ito 可分为多个电流成分，其中之一为Ilo，另 一电流为Ibo： Ilo (long-lasting)：电流电流衰减缓慢，可被4-氨 基吡啶和Ba2+所抑制，但不被Ca2+通道阻断剂Co2+拮 抗。 Ibo (brief)：电流增加快，但衰减更快，可被Co2+ ，咖啡因等抑制，因此是一种 Ca2+ 敏感的钾电流。 7
（七）Ca2+ 激活的钾通道（IK（Ca）） 胞内钙增加时，IK（Ca） 开放。胞内钙浓度 明显影响心肌细胞，神经细胞和平滑肌细胞的K+ 稳态外向电流。 IK（Ca） 又可分为三个亚型，即高电导、中 电导和低电导通道。其中高电导在血管平滑肌中尤 为重要。 [Ca2+ ]I 激活的K+ 通道存在于血管平滑肌上的 得要的K+ 外向电流通道，在AT复极和节律性慢波 中起得要作用。 12
9
第一节 钾通道的分类及调节
eg. 心肌和骨骼肌缺血时，ATP含量下降， pH改变及其它因素对KATP 进行调节，使其开 放，引起动作电位坪台期K+ 外流增加，动作电 位缩短，引起超极化，使部分Ca2+ 通道失活。 这些都使自律性、收缩性降低。因此在缺 血（氧）时，KATP 通道开放是一个重要的自 我保护机制。
5
第一节 钾通道的分类及调节
（二）延迟外向电流（IK） IK 是电压依赖的，明显随时间变化。 特点： 1、去极化时，这一外向电流缓慢增加 2、参与AP的平台后期引起快速终末复极化相 3、交感神经释放的儿茶酚胺是IK 的重要生理调 节剂，ß -受体 4、激动剂可引起IK 通道磷酸化而增加这一外向 电流 5、IK 在浦氏纤维，窦房结，房室结，心房和心 室组织中都存在。 6
17
第二节
钾通道的生理作用
不论是促进还是抑制K+ 通道开放的药物， 都有理论意义和实际价值，值得进一步研究， 尤其是在心血管系统疾病治疗中有广阔的前 景。
18
第三节
钾通道的阻断剂
分为天然存在的和化学合成的两大类： 自然界中发现的具K+ 通道阻滞作用 的物质—动物体内毒素 人工合成的K+ 通道阻断剂
第二节
钾通道的生理作用
作用： 1、维持细胞的膜电位 2、维持细胞的自主活动 3、维持细胞的兴奋性 4、维持动作电位的时程
13
第二节
钾通道的生理作用
正常时细胞内K+ 浓度为140~150mmol/L， 而细胞外K+浓度为4mmol/L，所以细胞静止时 部分K+ 经一定的K+ 通道由胞内向外转移，并 由此产生静止时的膜电位。 细胞去极化后，K+ 通道开放程度又决定 外流程度，而直接影响复极化的速度和动作电 位的时程。 有两种情况：a. K+ 通道开放受到促进时 + 通道开放受抑制时 b. K 14
钾通道药理学
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钾通道药理学
近年来，随着钙离子拮抗剂的不断成功地开发， 作用于钾通道的药物成为下一个开发的热点，从理论 上讲，选择作用于细胞膜上的钾通道更具有实际及临 床意义。 对于具有兴奋性细胞，细胞内外的[K+]梯度与 [Ca2+]正好相反，细胞内[K+]大于细胞外[K+]，因此 选择性开放钾通道，可使细胞内正电荷减少导致细胞 超极化，引起细胞内[Ca2+]下降。 自80年代以来，由于耐钙的心肌细胞分离成功和 膜片钳技术的发展，从单通道水平对钾通道的性质有的具K+ 通道阻滞作用的物质 动物体内毒素
1. denchrotoxin：蛇毒中的一种多肽，可以选择 性的阻滞瞬时外向电流K+ 通道。
2. 蜂毒多肽apamin：可抑制平滑肌，神经瘤细
胞，肝细胞膜上的低电导钙激活的K+ 通道。但在豚
鼠乳头肌，apamin可缩短动作电位时程，并提高静
四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药
（三）、UK-68，798 性质：作用很强的Ⅲ类抗心律失常药（新药） 作用：选择性阻断IK（延迟整流K+电流）
（四）、E-4031 性质：Ⅲ类新药，选择性阻断IK （五）、RP 58866 作用：苯并吡喃衍生物，特异性阻断心脏的内 向整流钾通道IKi ，引起动作电位延长。
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四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药
（一）、TEA衍生物clofilium 作用：阻断心脏延迟整流钾通道，延长 动作电位。 N-acetylprocainamide(NAPA)是普鲁卡 因胺的活性代谢物，是一作用温和的选择性 Ⅲ类抗心律失常药。
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四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药 （二）、sotalol 性质：为ß -阻断剂，但同时又是一Ⅱ， Ⅲ类作用兼有的抗心律失常药 1．d-Sotalol（右旋异构体），Ⅲ类作用 明显，与ß 受体之间又无相互作用。用于重症 室性心律失常。 2．Sematilide，由Sotalol和NAPA衍生而 得，也是一K+ 通道阻滞剂，已进入临床试用 2+ 激活的K+ 通道。 。可以阻断高电导 Ca 24
第二节
钾通道的生理作用
a. 当一定的条件或药物促进K+ 通道开放时， 可使： 心脏的动作电位缩短， 静息电位有所增加， 相坪台缩短。 这些都可使Ca2+ 进入细胞减少，并可出 现轻度负性肌力作用即心肌收缩力轻度减小。
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第二节
钾通道的生理作用
由于复极加快，不应期缩短，容易产生 心律失常，但静息电位的增大又有利于部分 部分去极化的心肌趋向稳定，减少其自律性 。 血管平滑肌：促进K+ 通道开放，更多K+ 外流到细胞膜外，膜电位进一步提高，即超 极化，导致自发电活动减少，电压依赖的钙 通道难以激活，产生血管舒张。
第一节 钾通道的分类及调节
（四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch） KAch 主要存在于窦房结、房室结和心房 肌中。 特点： 乙酰胆碱和腺苷能使这一类型的K+ 通道开 放机率增加，从而导致负性频率、减慢传导速 率和缩短动作电位时程。
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第一节 钾通道的分类及调节
（五）ATP敏感的钾通道（KATP） 主要存在于胰岛ß -细胞、心室肌、骨骼肌、 血管平滑肌和神经细胞中。 特点： KATP 受细胞内ATP水平调控。大于 1mmol/L的ATP可以抑制这一通道的活性，而通 常细胞中ATP水平为3~4mmol/L。因此KATP 正 常情况下处于关闭状态。 细胞内的ATP水平与缺氧和能量代谢有关。
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二、钾通道开放剂的作用机制
2、可促进Na+ ~ Ca2+ 交换，降低胞内 Ca2+ 。 3、抑制Ca2+ 从细胞内Ca2+ 池释放， cromakalim可抑制胞内Ca2+ 贮存部位对 Ca2+ 的摄取。 4、某些钾通道开放剂可激活鸟苷酸环 化酶，增加细胞内CGMP含量。 5、可增加儿酚胺类神经介质的摄取。
第一节 钾通道的分类及调节
目前发现十余种钾通道，在一个细胞上可存在多 种不同的钾通道，与钙通道相似，也存在电压激活的 钾通道和激动剂调节的钾通道。 钾通道分类： （一）内向整流钾通道（IK1） （二）延迟外向电流（IK） （三）瞬间外向电流（Ito） （四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch） （五）ATP敏感的钾通道（KATP） （六）[Na+]i激活的钾通道（IK（Na）） （七） Ca2+ 激活的钾通道（IK（Ca）） 3
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三、K+ 通道阻滞剂在心血管病治疗中的作用
K+ 通道阻滞剂为Ⅲ类抗心律失常药，可以： 1、抑制心肌细胞K+ 通道 2、延长动作电位 3、延长不应期 作用：主要用于治疗室性心律失常。 与Ⅰ类抗心律失常药比较,K+ 通道阻滞剂的优点： 1、不抑制以及收缩功能 2、由于动作电位延长，Ca2+ 进入细胞内增加， 而具有一定的正性肌力作用。 3、可使除颤的域值降低。
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第一节 钾通道的分类及调节
（一）内向整流钾通道（IK1） IK1 研究最多的一种心肌细胞钾通道，为外向 背景K+ 通道电流－是一种主要为电压依赖，也受时 间影响的钾电流。 特点： 1、在部分复极化时K+ 外流增加 2、在去极化时通道关闭 3、参与心房肌，心室肌静息电位的形成 4、影响心肌AP的坪台期。
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第一节 钾通道的分类及调节
（六）[Na+]i激活的钾通道（IK（Na））
存在于心肌细胞中 这类K+ 通道对胞浆中的Na+ 浓度很敏感 ，当[Na+]I 大于20mmol/L时，通道开放，持 续的Na/K泵功能障碍可激活这一电流，这类 通道的生理功能尚不完全清楚。
第四节
钾通道的开放剂
钾通道开放剂是近年来发现的一类新型舒张 平滑肌的药物，它们能选择性调节可兴奋细胞的 钾通道，具有广泛的治疗前景，与钠钙通道相比 ，钾通道复杂多样，且分布广。 随着基因重组技术和新型的电生理技术的发 展，以及天然动物毒素和合成的钾通道调控剂的 问世，对钾通道的结构和作用机制有了进一步的 认识。
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一、钾通道的结构、分类
膜电压钳技术研究表明，这些通道对ATP 的依赖性很强，当胞浆中ATP浓度下降到某 一值时，通道才能打开，细胞内ATP浓度增 高，通道开放数目和开放频率下降。 目前合成的钾通道开放剂都是作用于 KATP(ATP敏感的钾通道)。
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二、钾通道开放剂的作用机制
（一）钾通道开放剂的作用： 降低平滑肌张力，降压，解痉。 （二）作用机制： 1、作用于ATP敏感的K+通道发挥作用，K+外 流增加时，使细胞超极化，电压依赖的钙通道激活 减少，抑制Ca2+ 内流，使血管平滑肌的自发收缩减 少。尤其是使二氢吡啶不敏感的Ca2+ 通道（T和N 通道）失活，还可抑制受体依赖的钙通道。
第一节 钾通道的分类及调节
（三）瞬间外向电流（Ito） 特点： 1、可引起浦氏纤维或心房动作电位的早期快速复 极化,主要由早期K+ 外流引起,心室肌也存在这电流。 2、 Ito 可分为多个电流成分，其中之一为Ilo，另 一电流为Ibo： Ilo (long-lasting)：电流电流衰减缓慢，可被4-氨 基吡啶和Ba2+所抑制，但不被Ca2+通道阻断剂Co2+拮 抗。 Ibo (brief)：电流增加快，但衰减更快，可被Co2+ ，咖啡因等抑制，因此是一种 Ca2+ 敏感的钾电流。 7
（七）Ca2+ 激活的钾通道（IK（Ca）） 胞内钙增加时，IK（Ca） 开放。胞内钙浓度 明显影响心肌细胞，神经细胞和平滑肌细胞的K+ 稳态外向电流。 IK（Ca） 又可分为三个亚型，即高电导、中 电导和低电导通道。其中高电导在血管平滑肌中尤 为重要。 [Ca2+ ]I 激活的K+ 通道存在于血管平滑肌上的 得要的K+ 外向电流通道，在AT复极和节律性慢波 中起得要作用。 12
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第一节 钾通道的分类及调节
eg. 心肌和骨骼肌缺血时，ATP含量下降， pH改变及其它因素对KATP 进行调节，使其开 放，引起动作电位坪台期K+ 外流增加，动作电 位缩短，引起超极化，使部分Ca2+ 通道失活。 这些都使自律性、收缩性降低。因此在缺 血（氧）时，KATP 通道开放是一个重要的自 我保护机制。
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第一节 钾通道的分类及调节
（二）延迟外向电流（IK） IK 是电压依赖的，明显随时间变化。 特点： 1、去极化时，这一外向电流缓慢增加 2、参与AP的平台后期引起快速终末复极化相 3、交感神经释放的儿茶酚胺是IK 的重要生理调 节剂，ß -受体 4、激动剂可引起IK 通道磷酸化而增加这一外向 电流 5、IK 在浦氏纤维，窦房结，房室结，心房和心 室组织中都存在。 6
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第二节
钾通道的生理作用
不论是促进还是抑制K+ 通道开放的药物， 都有理论意义和实际价值，值得进一步研究， 尤其是在心血管系统疾病治疗中有广阔的前 景。
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第三节
钾通道的阻断剂
分为天然存在的和化学合成的两大类： 自然界中发现的具K+ 通道阻滞作用 的物质—动物体内毒素 人工合成的K+ 通道阻断剂
第二节
钾通道的生理作用
作用： 1、维持细胞的膜电位 2、维持细胞的自主活动 3、维持细胞的兴奋性 4、维持动作电位的时程
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第二节
钾通道的生理作用
正常时细胞内K+ 浓度为140~150mmol/L， 而细胞外K+浓度为4mmol/L，所以细胞静止时 部分K+ 经一定的K+ 通道由胞内向外转移，并 由此产生静止时的膜电位。 细胞去极化后，K+ 通道开放程度又决定 外流程度，而直接影响复极化的速度和动作电 位的时程。 有两种情况：a. K+ 通道开放受到促进时 + 通道开放受抑制时 b. K 14
钾通道药理学
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钾通道药理学
近年来，随着钙离子拮抗剂的不断成功地开发， 作用于钾通道的药物成为下一个开发的热点，从理论 上讲，选择作用于细胞膜上的钾通道更具有实际及临 床意义。 对于具有兴奋性细胞，细胞内外的[K+]梯度与 [Ca2+]正好相反，细胞内[K+]大于细胞外[K+]，因此 选择性开放钾通道，可使细胞内正电荷减少导致细胞 超极化，引起细胞内[Ca2+]下降。 自80年代以来，由于耐钙的心肌细胞分离成功和 膜片钳技术的发展，从单通道水平对钾通道的性质有的具K+ 通道阻滞作用的物质 动物体内毒素
1. denchrotoxin：蛇毒中的一种多肽，可以选择 性的阻滞瞬时外向电流K+ 通道。
2. 蜂毒多肽apamin：可抑制平滑肌，神经瘤细
胞，肝细胞膜上的低电导钙激活的K+ 通道。但在豚
鼠乳头肌，apamin可缩短动作电位时程，并提高静
四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药
（三）、UK-68，798 性质：作用很强的Ⅲ类抗心律失常药（新药） 作用：选择性阻断IK（延迟整流K+电流）
（四）、E-4031 性质：Ⅲ类新药，选择性阻断IK （五）、RP 58866 作用：苯并吡喃衍生物，特异性阻断心脏的内 向整流钾通道IKi ，引起动作电位延长。
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四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药
（一）、TEA衍生物clofilium 作用：阻断心脏延迟整流钾通道，延长 动作电位。 N-acetylprocainamide(NAPA)是普鲁卡 因胺的活性代谢物，是一作用温和的选择性 Ⅲ类抗心律失常药。
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四、几种重要和新型的Ⅲ类抗心律失常药 （二）、sotalol 性质：为ß -阻断剂，但同时又是一Ⅱ， Ⅲ类作用兼有的抗心律失常药 1．d-Sotalol（右旋异构体），Ⅲ类作用 明显，与ß 受体之间又无相互作用。用于重症 室性心律失常。 2．Sematilide，由Sotalol和NAPA衍生而 得，也是一K+ 通道阻滞剂，已进入临床试用 2+ 激活的K+ 通道。 。可以阻断高电导 Ca 24
第二节
钾通道的生理作用
a. 当一定的条件或药物促进K+ 通道开放时， 可使： 心脏的动作电位缩短， 静息电位有所增加， 相坪台缩短。 这些都可使Ca2+ 进入细胞减少，并可出 现轻度负性肌力作用即心肌收缩力轻度减小。
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第二节
钾通道的生理作用
由于复极加快，不应期缩短，容易产生 心律失常，但静息电位的增大又有利于部分 部分去极化的心肌趋向稳定，减少其自律性 。 血管平滑肌：促进K+ 通道开放，更多K+ 外流到细胞膜外，膜电位进一步提高，即超 极化，导致自发电活动减少，电压依赖的钙 通道难以激活，产生血管舒张。
第一节 钾通道的分类及调节
（四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch） KAch 主要存在于窦房结、房室结和心房 肌中。 特点： 乙酰胆碱和腺苷能使这一类型的K+ 通道开 放机率增加，从而导致负性频率、减慢传导速 率和缩短动作电位时程。
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第一节 钾通道的分类及调节
（五）ATP敏感的钾通道（KATP） 主要存在于胰岛ß -细胞、心室肌、骨骼肌、 血管平滑肌和神经细胞中。 特点： KATP 受细胞内ATP水平调控。大于 1mmol/L的ATP可以抑制这一通道的活性，而通 常细胞中ATP水平为3~4mmol/L。因此KATP 正 常情况下处于关闭状态。 细胞内的ATP水平与缺氧和能量代谢有关。
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二、钾通道开放剂的作用机制
2、可促进Na+ ~ Ca2+ 交换，降低胞内 Ca2+ 。 3、抑制Ca2+ 从细胞内Ca2+ 池释放， cromakalim可抑制胞内Ca2+ 贮存部位对 Ca2+ 的摄取。 4、某些钾通道开放剂可激活鸟苷酸环 化酶，增加细胞内CGMP含量。 5、可增加儿酚胺类神经介质的摄取。
第一节 钾通道的分类及调节
目前发现十余种钾通道，在一个细胞上可存在多 种不同的钾通道，与钙通道相似，也存在电压激活的 钾通道和激动剂调节的钾通道。 钾通道分类： （一）内向整流钾通道（IK1） （二）延迟外向电流（IK） （三）瞬间外向电流（Ito） （四）乙酰胆碱和腺苷激活的钾通道（KAch） （五）ATP敏感的钾通道（KATP） （六）[Na+]i激活的钾通道（IK（Na）） （七） Ca2+ 激活的钾通道（IK（Ca）） 3
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三、K+ 通道阻滞剂在心血管病治疗中的作用
K+ 通道阻滞剂为Ⅲ类抗心律失常药，可以： 1、抑制心肌细胞K+ 通道 2、延长动作电位 3、延长不应期 作用：主要用于治疗室性心律失常。 与Ⅰ类抗心律失常药比较,K+ 通道阻滞剂的优点： 1、不抑制以及收缩功能 2、由于动作电位延长，Ca2+ 进入细胞内增加， 而具有一定的正性肌力作用。 3、可使除颤的域值降低。
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第一节 钾通道的分类及调节
（一）内向整流钾通道（IK1） IK1 研究最多的一种心肌细胞钾通道，为外向 背景K+ 通道电流－是一种主要为电压依赖，也受时 间影响的钾电流。 特点： 1、在部分复极化时K+ 外流增加 2、在去极化时通道关闭 3、参与心房肌，心室肌静息电位的形成 4、影响心肌AP的坪台期。
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第一节 钾通道的分类及调节
（六）[Na+]i激活的钾通道（IK（Na））
存在于心肌细胞中 这类K+ 通道对胞浆中的Na+ 浓度很敏感 ，当[Na+]I 大于20mmol/L时，通道开放，持 续的Na/K泵功能障碍可激活这一电流，这类 通道的生理功能尚不完全清楚。