神经内分泌免疫
神经内分泌免疫相互调节信息分子
神经内分泌免疫相互调节信息分子
神经内分泌免疫相互调节信息分子是指在神经系统、内分泌系统和免疫系统之间相互作用中起到信息传递和调节作用的分子。
这些分子包括神经递质、激素、细胞因子等。
它们可以在不同系统之间传递信号，从而实现系统间的协同作用。
例如，当身体遭遇病原体入侵时，免疫系统会释放细胞因子，这些细胞因子可以通过血液循环到达中枢神经系统，影响神经系统的功能。
同时，内分泌系统也会释放激素，如肾上腺素和皮质醇等，以应对压力和炎症反应。
这些激素可以影响免疫系统的功能，并与细胞因子相互作用。
神经内分泌免疫相互调节信息分子的研究对于深入了解身体的生理和病理过程具有重要意义，也为疾病的治疗提供了新的思路和靶点。
神经内分泌免疫系统间的相互调节作用
神经内分泌免疫系统间的相互调节作用《神经内分泌免疫系统间的相互调节作用》嘿，朋友们！想象一下，你的身体就像一个超级复杂但又超级有序的大工厂。
在这个工厂里，有三个特别重要的部门，那就是神经系统、内分泌系统和免疫系统。
它们就像是三位配合默契的好伙伴，相互调节、相互协作，共同维持着你身体这个大工厂的正常运转。
有一天，你因为一些事情心情特别不好，就像那天空突然布满了乌云。
这时候神经系统这个急性子家伙就开始行动啦！它感受到你的情绪变化，迅速发出信号。
内分泌系统这个慢性子呢，也不慌不忙地开始调整各种激素的分泌。
你瞧，就像有一群小精灵在身体里忙碌地传递着各种信息。
这时候免疫系统也察觉到了异样，它可是个厉害的卫士呢！它会根据神经系统和内分泌系统的指示，调整自己的状态。
比如说，当你压力特别大的时候，免疫系统可能就会稍微有点松懈，就像一个累坏了的士兵，战斗力可能会下降那么一点点。
但要是你心情特别好，吃嘛嘛香，那免疫系统就像打了鸡血一样，活力满满，时刻准备着对抗那些入侵身体的坏家伙。
咱们来具体说说这三个小伙伴是怎么相互调节的吧。
神经系统就像个指挥官，它通过神经信号快速地传达各种指令。
内分泌系统呢，就像个魔法师，它用各种激素来施展魔法，影响身体的各种功能。
而免疫系统呢，就是那个勇敢的战士，负责保护身体免受外敌的侵害。
神经系统可以直接影响内分泌系统。
比如说，当你紧张的时候，神经系统会让肾上腺分泌出更多的肾上腺素，让你心跳加快、血压升高，准备好应对紧急情况。
这就好像神经系统对着内分泌系统喊：“嘿，伙计，快给我来点能量！”内分泌系统马上就行动起来，给身体提供动力。
反过来，内分泌系统也能影响神经系统。
那些激素就像魔法药水一样，可以改变神经系统的功能。
比如甲状腺激素能让你更有精神，更聪明伶俐。
而免疫系统和神经系统、内分泌系统之间的关系也很密切呢！当神经系统和内分泌系统出问题的时候，免疫系统也可能会跟着乱了套。
第五节神经-内分泌-免疫调节网络
neuroendocrineimmunoregulation network
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掌握要点：
1.神经内分泌系统与免疫系统的相互调节 下丘脑-垂体-肾上腺轴 下丘脑-垂体-性腺轴 下丘脑-垂体-甲状腺轴 下丘脑-垂体-PRL、GH轴
2
1977年Besdovsky首次提出体内存在神经－免 疫－内分泌网络的假说。
1979年Spector将神经内分泌与免疫系统相互 作用称之为神经免疫调节，相继又提出了精神神 经免疫学、心理免疫学、行为免疫学、免疫精神 病学、思维与免疫力等新概念。
1982年，Blatock将该学科的研究领域称之为 神经免疫内分泌学(neuroimmunoendocrinology)。
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神经－免疫－内分泌调节网络的研究成果： 1.免疫器官具有丰富的神经支配； 2.免疫器官及免疫活性细胞上可合成多种激素、
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2.细胞因子对下丘脑－垂体－性腺轴的影响 (1)对下丘脑的影响
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依据: (1)下丘脑具有高密度的IL-1受体 (2)IL-1给予途径与ACTH高峰出现时间和幅度的关系
出现高峰时间:脑室内注射﹤静脉注射(30 min)﹤ 腹腔注射(2 h) 幅度:脑室内注射>静脉注射>腹腔注射 (3)静脉注射IL-1：CRH ↑→血浆ACTH↑ 连续注射IL-1：下丘脑CRH及其mRNA↑ (4)抗CRH血清可部分阻断IL-1→ACTH↑效应
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多数免疫指标中IL-1α﹥IL-1β 对于HPA轴IL-1α﹤IL-1β ②TNFα：下丘脑CRH↑→HPA激活 ③IL-6：下丘脑→HPA激活
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(2)细胞因子对垂体的作用 ①IL-1 IL-1 →垂体→ACTH↑ 依据: (a)10-7mmol/L的重组人IL-1β→腺垂体细胞
神经内分泌调节
神经内分泌调节神经内分泌调节是机体对外界刺激做出反应的重要机制之一。
在人体中，神经系统和内分泌系统相互作用，通过神经递质和激素的释放，调节和平衡机体内各种生理过程。
本文将探讨神经内分泌调节的作用、机制以及其在生理和疾病中的重要性。
一、神经内分泌调节作用神经内分泌调节通过神经递质和激素的相互作用，调控机体内部各种生理过程，比如能量平衡、生长发育、免疫功能、睡眠与觉醒等。
它可以迅速调整机体状态，使其适应不同的环境和需求。
神经内分泌调节的作用可以具体分为以下几个方面：1. 能量平衡调节：神经内分泌调节对能量代谢有着重要影响。
举例来说，下丘脑-垂体-甲状腺轴通过甲状腺激素的释放，调节基础代谢率和能量消耗，维持体内能量平衡。
2. 生长发育调节：神经内分泌调节对人体的生长和发育起着至关重要的作用。
例如生长激素通过促进骨骼和肌肉的增长，调节身体的发育和成熟。
3. 免疫功能调节：神经内分泌调节与免疫系统之间存在着密切的联系。
一些神经递质和激素可以影响免疫细胞的分化、增殖和活性，调节机体的免疫功能。
4. 睡眠与觉醒调节：神经内分泌调节对睡眠和觉醒的调控至关重要。
例如褪黑素的分泌受到光暗周期的影响，调节生物钟和睡眠周期。
二、神经内分泌调节机制神经内分泌调节的机制涉及多个脑区、神经递质和激素的相互作用。
下丘脑是神经内分泌调节的核心区域之一，它通过释放促释放激素和抑制激素，调控垂体前叶激素的合成和释放。
这些激素进一步通过血液循环作用于全身，调节各个器官和组织的功能。
此外，神经内分泌调节还包括自主神经系统的参与。
交感神经和副交感神经通过释放不同的神经递质，如肾上腺素和乙酰胆碱，调节心血管、呼吸、消化等多个器官系统的功能。
三、神经内分泌调节与生理疾病神经内分泌调节在疾病的发生和发展中起着重要作用。
许多疾病与神经内分泌不平衡密切相关。
例如，肥胖症与能量平衡调节失衡有关，甲状腺功能减退与下丘脑-垂体-甲状腺轴的异常有关，糖尿病与胰岛素的分泌和作用异常有关。
神经生物学第七章 神经、内分泌与免疫系统的关系
下丘脑调节因子的化学性质和主要作用
(3) 下 丘 脑 调 节 性 多 肽 发 挥作用的途径
下丘脑—垂体门脉系统
下丘脑的促垂体区核团神 经元轴突投射到正中隆 起，将下丘脑调节肽释 放入第一级毛细血管网 （下丘脑-垂体门脉系 统），到第二级毛细血 管网转运到腺垂体，调 节后者的分泌活动。
神经垂体主要贮存抗利尿激素 （antidiuretic hormone， ADH， 血管升压素）和催产素 （oxytocin, OXT）
下丘脑的内分泌区主要集 中在正中隆起、弓状核、 视交叉上核、腹内侧核和 室周核等基底部的“促垂 体 区”(hypophysiotropic area)，以及视上核、室旁 核等核团
海马、杏仁核破坏：免疫功能增强：淋巴细胞绝对 数、免疫球蛋白、淋巴细胞反应性和NK细胞活 性增加
3、应激与免疫 ➢应激的类型：过冷、过热、中毒、感染、
创伤、外科手术、发热、缺氧、疼痛、过 劳、恐惧等
➢一般情况下，应激可激活下丘脑－垂体－ 肾上腺轴的作用，引起肾上腺皮质激素升 高，导致免疫功能下降
二）、神经递质对免疫系统的调节作用 1、儿茶酚胺 情绪激动、恐惧使机体儿茶酚胺升高或外给儿茶酚胺：
数量
4、组胺 抑制单核细胞产生IL-1、IFN-、IL-2 抑制巨噬细胞产生补体
三）、神经肽对免疫系统的调节作用
神经肽（neuropeptide)：一类生物活性肽。 1、内源性阿片肽：-内啡肽（endophin)、亮啡
肽、甲啡肽
对免疫功能的作用较复杂:不能定论。 低浓度-内啡肽促进淋巴细胞转化，高浓度抑制
▪ TRH成为第一个被分离纯化并被阐明结构与功能 的下丘脑激素，它为3肽，因此也是迄今为止所 知的最小的活性肽之一。
神经内分泌免疫调节
1. 下丘脑的位置
终板 下丘脑沟 上界：下丘脑沟 下界：灰结节-正中隆起-
漏斗-垂体-乳头体
前界：终板，视交叉
视交叉
垂体
漏斗 乳头体
海马 下丘脑
2. 下丘脑的结构
三带：
室周带：室旁核PVN 内周带：内侧视前区MPO、视上核
SON、下丘脑前区AH等 外侧带：纵行纤维
四区：
视前区：视交叉前部
外 侧 带
内 周 带
室 周 带
视上区：视交叉上部
结节区：背、腹内侧核与弓状核等
乳头体区：乳头体、下丘脑后核
外侧带 内侧带 室周带 3V
视上核
室旁核
3.下丘脑的纤维联系
1、传入纤维
端脑→下丘脑 脑干、脊髓→网状结构→下丘脑
2、传出纤维
与传入纤维对应
3、内部纤维
左右两边的联合纤维及各个核团间的联系
4.下丘脑的两大神经内分泌系统
2. 内分泌激素对神经系统的影响
作用基础：大量激素及其受体在脑被发现。 这些受体在胶质细胞和神经元都有表达。 影响神经元的电活动和突触传递
作用原理：影响递质合成、释放、重摄取、 灭活和突触后膜的敏感性
（1）甲状腺素对脑发育的影响
➢ 促进神经细胞的分化 ➢ 合成微管蛋白，增加微管组装 ➢ 促进轴突、树突的增长 ➢ 促进突触的发生和髓鞘的形成
雄性SDN-POA的体积是雌性的几倍，用睾酮处理出生 前后的雌性使其成年后SDN-POA的体积大如雄性，而 将出生时雄性去势则使其成年SDN-POA体积小如雌性。
芳香化酶在内侧视前区的表达
雄性大鼠SDN-POA体积较雌性的大
雄性斑马雀古纹状体粗核RA体积较雌性的大
（5）Estrogen improves learning and memory
神经、内分泌和免疫系统之间的相互关系
内分泌系统与神经、免疫系统的功能联系自从1928 年Ernest Scharrer 发现硬骨鱼下丘脑的神经细胞具有内分泌细胞的特征，并最先提出神经内分泌（neuroendocrine ）概念后，启发了有关领域研究的新思路。
随后众多的研究逐渐证实了神经系统与内分泌系统活动联系紧密。
近二十余年来，分子生物学技术以及免疫学的迅速发展，又促使人们发现神经、内分泌和免疫系统能够共享某些信息分子和受体，都通过类似的细胞信号转导途径发挥作用，这又使人们意识到机体还存在一个调节系统——免疫系统。
Besedovskyn 于1977 年最先提出神经- 内分泌- 免疫网络（neuroendocrine-immune network ）的概念。
三个系统各具独特功能，相互交联，优势互补，形成调节环路（图1 ）。
这个网络通过感受内外环境的各种变化，加工、处理、储存和整合信息，共同维持内环境的稳态，保证机体生命活动正常运转。
图1 内分泌、神经和免疫系统的调节功能联系GH ：生长激素；PRL ：催乳素一、神经- 内分泌- 免疫网络的物质基础神经、内分泌和免疫三大调节系统以共有、共享的一些化学信号分子为通用语言进行经常性的信息交流，相互协调，构成整体性功能活动调制网络。
内分泌、神经和免疫系统组织都存在共同的激素、神经递质、神经肽和细胞因子（cytokine ），而且细胞表面都分布有相应的受体。
大部分在脑内发现的神经肽和激素同时也存在于外周免疫细胞中，而且结构和功能与神经、内分泌细胞的完全相同。
再如，淋巴细胞和巨噬细胞等存在生长激素（GH ）、促肾上腺皮质激素（ACTH ）受体和内啡肽受体等，胸腺细胞也分布有生长激素释放激素（GHRH ）、催乳素（PRL ）等受体。
利用组织化学、放射免疫自显影等技术证实，无论在基础状态下还是诱导后，脑组织中都存在多种细胞因子的受体或相应的mRNA 。
中枢神经系统也存在白介素和干扰素等细胞因子。
在正常情况下，内分泌系统就存在一些细胞因子，而且经诱导后还可以产生许多细胞因子。
神经内分泌和免疫系统
神经内分泌和免疫系统
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流行病学调查表明，癌症患者都有长久情 志异常，而当代心理神经免疫学认为心理行为 原因与人神经、内分泌、免疫系统相关。情志 原因所造成细胞免疫功效缺点以及由此造成神 经内分泌改变是癌症发生主要机制。研究揭示 激素和细胞因子在肿瘤细胞生长和分化过程中 作用，激素存在微环境改变可使肿瘤细胞转化 为浸润性很强细胞。
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(一) 三系统间相互作用物质基础
1、受体
免疫、神经及内分泌细胞表面存在细 胞因子、激素、神经递质和神经肽类物质 受体，这类受体存在组成了神经内分泌免 疫作用网络主要物质基础。
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（1）免疫细胞表面受体
当前已经必定免疫细胞能够结合各种不一 样激素、神经递质及神经肽，即免疫细胞上存 在有对应受体，而且不一样免疫细胞上神经递 质及内分泌激素受体都不但相同。
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在体外，用垂体激素作用于胸腺上皮细 胞上垂体激素受体可增加胸腺激素释放。应 激后血中糖皮质激素长久过分增加可引发胸 腺双阳性细胞凋亡与胸腺萎缩。胸腺激素作 用含有多向性，胸腺激素增加自发性行为， 提升荷瘤鼠对应激耐受。胸腺激素调整灵长 类、啮齿类动物垂体ACTH和内啡肽释放， ACTH和内啡肽影响应激和行为。
③ 淋巴细胞经过血脑屏障，在中枢神经系统内 起免疫监视作用。
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2 免疫源性物质对内分泌系统影响
免疫系统对内分泌系统影响，主要是 细胞因子对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴作用。 已证实IL-6、IL-1、TNF-和IFN-均能刺 激垂体-肾上腺皮质轴，引发ACTH和可松生 成增多。
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雌激素对自身免疫病发挥重要作用的依据
.Turner综合征因雌激素水平低，很少发生自身免疫性疾病，而Klinefelter综合征相反，因雌激素水平高，自身免疫性疾病的发生率高； .雌激素可调节初始CD4+T细胞的分化方向，抑制Th1细胞的增殖，同时促进Th2细胞的增殖，打破Th1/ Th2平衡，刺激Th2细胞分泌IL-1、 IL-4、 IL-5、 IL-6、
HPG轴功能异常：RA男性患者睾酮水平偏低；
雌激素保护作用：产后、经前、停经等雌激素迅速降低时RA常出现活跃；雌激素抑制细胞免疫为主的自身免疫疾病如RA，而加剧体液免疫为主的 疾病如SLE
RA患者与健康人相比，血清单核细胞CD14(+)泌乳素受体表达显著增加，泌乳素作用于该受体时使单核细胞CD14(+)释放TNF-a。而此过程可以通过泌 乳素受体基因沉默或MAPK抑制剂来阻断。（3）
免疫系统与其功能受到神经系统与内分泌系统的调节，在解剖与功能两方面彼此连接形成网络 解剖学：下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，与自主交感神经系统 功能学：以应激（stress response）为主
参与调节的主要成分： 激素(糖皮质激素，性激素…)，细胞因子(IL-1, IL-2, IL-6, TNFα…)，神经肽等
自身免疫病与 神经内分泌免疫网络
神经-内分泌-免疫网络 解剖学与功能学上的联系：HPA轴与应激 参与调节的主要成分：激素，细胞因子，神经肽等 常见自身免疫疾病中的神经内分泌因素：SLE, RA
常见自身免疫病与内分泌疾病的关联 甲状腺、肾上腺、胰腺等异常
Neuro-endocrine-immune network 神经-内分泌-免疫网络
IL1减少GR由胞浆向包膜转位，并降低GR对糖皮质激素的敏感性 副交感神经高张力、乙酰胆碱：抑制促炎性细胞因子如TNF-a, IL-1h, IL-6与IL-18的分泌
特殊情况：妊娠状态
妊娠早期，部分细胞因子升高，而随着妊娠进展，Th1/Th2平衡将明显向Th2方向转移 细胞免疫功能抑制，体液免疫功能增强 伴随血浆糖皮质激素水平显著升高
应激状态影响HPT(甲状腺)、HPG(性腺)轴
急性应激状态下，垂体可能增加生长激素分泌
长期、慢性应激状态下，高CRH水平引起继发生长抑素升高，抑制促甲状腺激素TSH分泌，同时糖皮质激素减少T4(生物活性低)向T3(生物活性高)转 化→减少能耗，提高生存几率？
高CRH水平可直接单独作用，或间接通过β内啡肽与糖皮质激素作用，抑制下丘脑分泌LHRH；而糖皮质激素亦可直接抑制垂体分泌LH、性腺分泌性激 素。慢性应激状态下泌乳素分泌减少。
其他激素： 生长激素、泌乳素、甲状腺激素据研究报道均有促进胸腺细胞成熟分化的能力 脱氢表雄酮DHEA据研究报道有调节免疫器官老化、减少自身抗体形成的能力
神经-内分泌-免疫网络 HPA轴：神经-内分泌系统调节免疫系统的结构轴心 激素（CRH、糖皮质激素、肾上腺素、甲状腺素、性激素）：主要调控元件
HPT-HPA-HPG轴之间互相影响
HPA轴激活引起甲状腺、性腺活动性降低 甲状腺功能减低抑制HPA轴活性 雌性HPA轴活性更高：女性人群罹患自身免疫病比例显著高于男性人群，且疾病活动度常与性腺功能相关
动物实验证实卵巢切除术后糖皮质激素反应降低 CRH基因上游5’端调控区存在雌激素应答元件
作用方式：系统性，区域性，局部性
HPA轴：神经内分泌免疫网络轴心
发生应激时，下丘脑通过分泌促肾上腺激素释放激素CRH： 促进垂体分泌促肾上腺激素ACTH，升高肾上腺激素包括 糖皮质激素水平； 直接刺激自主交感神经系统，分泌肾上腺素、去甲肾上 腺素；
心率、血压、血糖升高，抑制炎症反应与免疫系统
免疫系统的反馈？ 细胞因子
细胞因子：免疫系统对神经内分泌的反馈
IL1、IL2、IL6、TNFα、IFN等细胞因子作用于下丘脑与垂体 主要作用为激活HPA轴，抑制HPT与HPG轴，抑制生长激素 释放
IL1：神经内分泌免疫网络的关键调节因子 与CRH协同作用，促进ACTH、儿茶酚胺分泌 内毒素刺激垂体分泌IL1，通过旁分泌方式增加ACTH 神经元、神经胶质细胞都有合成IL1的能力，脑内众多区域与许多内分泌器官(垂体、睾丸、卵巢)均表达高亲和力IL1受体 IL1与其受体的表达均受到糖皮质激素的调节
免疫器官表达许多HPT-HPA-HPG轴主要激素分子 胸腺、脾中同样表达少量CRH，主要由T细胞分泌，通过自分泌/旁分泌发挥 Nhomakorabea节作用？
急性炎症部位存在局部分泌的CRH，如RA患者的关节液与滑膜组织中 局部合成的CRH似乎发挥一种自分泌/旁分泌的促炎因子的作用？尚不清楚为何与系统性CRH作用相反
IL6：与IL1在许多方面类似，并与IL1α协同作用 能够激活HPA轴，广泛表达于脑与众多内分泌器官(包括肾上腺)
糖皮质激素调节Th1/2平衡： 糖皮质激素治疗迅速而显著地降低TNFα、IFN等Th1促炎性因子水平，而对IL4、IL5等Th2抑炎性因子影响较小
抑炎因子IL10能够增加ACTH水平，调节HPA轴活性 促炎性细胞因子影响糖皮质激素受体(GR)的功能
IL-10等细胞因子的产生，诱发体液免疫应答； .雌激素可诱导多克隆B细胞的活化，抑制自身反应性B细胞的凋亡，使自身抗体如抗ds-DNA抗体水平增高；
RA：糖皮质激素不足？
HPA轴功能异常：RA患者在IL1、IL6升高的炎症状态下，血皮质醇水平显著偏低；服用小剂量糖皮质激素情况下，血ACTH不降反升；肾上腺来源雄 激素、DHEA水平均偏低