达托霉素药理特性
达托霉素
10~12mg/kg/24h，疗程为﹥6周(IIb-C)；当DAP用于上述感染治疗时，可考虑与头孢他洛林或 氨苄西林合用，特别是在持续菌血症或肠球菌对DAP的MIC值位于敏感折点内但较高时(如 3μg/mL，敏感折点为≦4μg/mL)(IIb-C)。但在体外试验中庆大霉素、利福平和替加环素与DAP 合用不具协同效应，应避免选用
[3] Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis. European Heart Journal, 2015
英国抗菌化疗协会(BSAC)和中华医学会指南
①经验性治疗
②葡萄球菌NVE
9
③葡萄球菌PVE
[4] Gould FK, Denning DW, Elliott TS, et al. Guidelines for the diagnosis and antibiotic treatment of endocarditis in adults: a report of the Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 269–289
手工筛选标准： DAP疗程≥3d，基 线CPK正常、至少1次CPK随访、开 始DAP治疗 后的7d内无手术史、无
其他引起CPK ↑原因
无任何肌病相 关证据
1:1匹配，匹配原则：DAP疗程相等， 整个疗程无CPK增高及肌病相关症状
环脂肽类抗生素达托霉素的研究进展
环脂肽类抗生素达托霉素的研究进展作者：章艳玲来源：《中国化工贸易·下旬刊》2018年第08期摘要：达托霉素是一种具有新型作用机理的能有效抑制耐药性病原菌的环脂肽类新型抗生素。
本文主要对达托霉素的作用机制、合成方法和临床应用进行综述，以期为达托霉素的研究提供一定思路。
关键词：达托霉素；作用机制；合成方法；临床应用达托霉素是玫瑰孢链霉菌发酵产物脂肽类化合物A21978C的N-癸酰基衍生物，是由玫瑰孢链霉中通过非核糖体蛋白合成酶（NRPS）机制合成的由13个氨基酸和一个正癸酸脂肪酸尾组成的环脂肽类新型抗生素[1]，其在体外对大多数革兰氏阳性菌均有抑制作用，而且对许多耐药菌，如耐万古霉素的肠球菌（VRE）、耐甲氧西林的金黄色葡萄球（MRSA）和凝固酶阴性的葡萄球菌（CNS），仍具有较强的活性[1-2]，被公认为万古霉素的最佳替代品。
近年来，达托霉素的有关研究报告有很多[3-8]，本文从达托霉素的作用机制、合成方法和临床应用方面进行报道。
1 达托霉素的作用机制达托霉素通过钙离子（Ca2+）依赖的方式靶向革兰氏阳性菌细胞膜。
最新的研究表明在枯草芽孢杆菌中，达托霉素优先插入到富含液脂的部位，造成细胞膜双分子层的扭曲，导致液脂聚集到插入位点补偿细胞膜流动性受到的影响。
催化细胞壁和细胞膜磷脂合成的关键酶定位于细胞膜中富含液脂的位置，如负责催化脂质II（lipidII）最后一步合成的MurG，催化磷脂合成的PlsX等。
达托霉素阻碍了MurG和PlsX 等重要蛋白与液脂的结合，导致蛋白定位异常和功能受损[8]。
通过干扰细胞膜磷脂的结构，扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，细胞壁的破损最终导致细胞裂解和细菌死亡。
另外，它还能通过破坏细菌的细胞膜，改变细胞质膜的性质，使其内容物外泄而达到杀菌的目的，因此细菌对达托霉素产生耐药性可能会比较困难[8]。
2 达托霉素的合成方法2.1 酶法半合成达托霉素达托霉素及A-21978C相关衍生物的最初制备是采用酶法半合成工艺。
2024年达托霉素市场发展现状
达托霉素市场发展现状引言达托霉素是一种广谱的抗生素，常用于治疗多种细菌引起的感染，如呼吸道感染、皮肤和软组织感染等。
它属于大环内酯类药物，具有良好的抗菌活性和渗透性，在临床上应用广泛。
本文旨在探讨达托霉素市场发展现状，并对未来的市场趋势进行分析。
市场规模与增长趋势近年来，达托霉素市场呈现出稳步增长的态势。
根据市场研究数据显示，2019年全球达托霉素市场规模达到X亿美元，预计到2025年将增长至Y亿美元。
市场规模的快速增长主要受以下几个因素的影响：1.高效抗菌谱：达托霉素对多种细菌具有较强的抗菌活性，包括耐药菌株。
如MRSA（金黄色葡萄球菌耐甲氧西林菌株）等细菌引起的感染，达托霉素表现出较高的疗效，这为其市场需求提供了坚实基础。
2.药物疗效的改进：随着科学技术的进步和药物研发的不断推进，达托霉素的疗效逐渐得到了提高。
新的配方和剂型的引入，也为患者提供了更为便捷和有效的治疗选择。
3.全球老龄化人口增加：随着全球老龄化程度的加深，慢性疾病的发病率上升，导致感染性疾病的发生率也相应增加。
而达托霉素在老年人中的应用较为广泛，因此市场需求呈现出明显增长势头。
市场竞争格局目前，达托霉素市场的竞争格局较为激烈。
除了原研企业的产品，也出现了多个仿制药企业投放到市场。
主要的市场竞争因素包括价格、产品质量、市场渠道和品牌影响力等。
1.原研企业的优势：原研企业在药物研发和生产上具有较高的技术实力和经验，他们可以依靠自身的强大研发平台，维持与竞争对手的差异化竞争。
2.仿制药的崛起：仿制药在价格上具有明显优势，这使得一些患者和医疗机构倾向于选择仿制药。
一些仿制药企业通过降低成本，在市场竞争中占据一定的份额。
3.品牌影响力：在医药市场中，知名原研企业具有较高的品牌影响力，这使得一些患者和医生更加信任其产品的疗效和质量。
因此，品牌建设和品牌推广对于企业在市场竞争中具有重要作用。
市场发展机遇与挑战虽然达托霉素市场面临一些机遇，但也存在一些挑战需要应对。
达托霉素治疗菌血症及感染性心内膜炎的研究进展
当有游离钙离子存在时，达托霉素结合到革兰阳性细
菌 的 细 胞 膜 上，其亲脂 尾 不 可逆 地 插 入 细 胞 膜中；第
D-Al L-As
L-As
GI D-Se 3-Me-Glu(L-Threo)
L-Or
L-Ky
C=O
GI
Q
L-Th
L-As L-As L-Tr
N
=O Decanoic
acid
2 步：通 过 寡 聚 化作用 (oligomerization)，达托 霉素的亲脂尾在细菌细 胞膜上起“离子通道” 的作用；第3步：细菌细 胞内的钾离子(可能还有 其他离子)通过该“离子 通道”大量外流，因而细 菌细 胞 迅 速 除 极，继而
1.3 药动学
因口服达托霉素的生物利用度低，不能达到临床有
效治疗浓度，故只能通过iv给药。给予健康志愿者不同剂
量的达托霉素(iv, qd)时，其主要的药动学参数如表1[5]。
达托霉素的t1/2较长(约8 h)，因此可每日给药1次。
图3 达托霉素的作用机制 Figure 3 The action mechanism of daptomycin
1 达托霉素的药理学 1.1 化学结构
1983年，Eli Lilly制药公司从玫瑰孢链霉菌(Streptomyces roseosporus)发酵液中提取出达托霉素。但由于 其bid给药方法引起骨骼肌毒性，于1991年被迫自动放弃 了临床试验。1997年，Cubist获准继续研发达托霉素，通 过对其药效学及药动学的研究，改变给药方法，减小毒
Brauers等[9]在人体中非最大血清药物浓度下进行 达托霉素的杀菌活性试验，结果表明，当达托霉素的血
清浓度为22.0和4.8 mg/L时，其杀菌活性分别为100%(7 株 /7株)和43.3% (3株 /7株)，而万古霉素在血清浓度 18.0 mg/L时的杀菌活性仅为28.5% (2株/7株)。
达托霉素介绍
•
•
•
• 非FDA批准的适应症：脾脓肿、外科伤口感染、肝脓肿、急性骨髓炎、慢性骨 髓炎、糖尿病足感染、社区获得性的脓毒性关节炎
药理作用
膜电位迅速去极化，抑 制蛋白、DNA、RNA合 成，造成细胞快速死亡
• 达托霉素具有独特的抗菌机制,即“分步作用”模式 • 第1步:当有游离钙离子存在时,达托霉素结合到G+菌的细胞膜上,其亲 脂尾不可逆地插入细胞膜中; • 第2步:通过寡聚化作用,达托霉素的亲脂尾在细菌细胞膜上起“离子通 道”的作用; • 第3步:细菌细胞内的钾离子(可能还有其他离子)通过该“离子通道” 大量外流,因而细菌细胞迅速除极,继而失去合成DNA、RNA及大分子蛋 白质的能力,导致细菌死亡。
• 体外活性：很强的广谱抗革兰阳性菌的活性，但对革兰阴性菌无效。
– – – – 葡萄球菌：包括MRSA、MRSE 链球菌：包括青霉素敏感和耐药的肺炎链球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌和草绿色链球菌 肠球菌：包括万古霉素敏感和耐药的菌株 艰难梭状芽胞杆菌和痤疮丙酸杆菌
•
体内活性:
– – – – – 艰难梭菌引起的仓鼠大肠验证模型，达托霉素比万古霉素强100倍 MRS引起的大鼠心内膜炎，优于万古霉素 金葡菌与肠球菌引起的小鼠骨感染，有效 肺炎链球菌和耐喹诺酮菌株引起的家兔脑膜炎模型，较好 肺炎链球菌引起的支气管肺泡肺炎模型，无效 由于肺部气道具有独特组织构造，其含有复杂的
不良反应
• 最常见：为胃肠道紊乱、注射部位反应、发热、头痛、失眠、晕眩和皮疹等。胃肠道反
应主要是其对肠道菌群的影响所致。
• 罕见
– – – – – 速发过敏反应/超敏反应 肌病和横纹肌溶解：肌痛、肌无力、CPK↑（＞1000或5倍）、肾功能↓，剂量相关 嗜酸粒细胞性肺炎：有报道2-4周出现，发热、咳嗽、气短、呼吸困难。 周围神经病变 国际标准化比值（INR）升高/凝血酶原时间延长
注射用达托霉素Daptomycin-详细说明书与重点
注射用达托霉素Daptomycin英文名：Daptomycin for Injection汉语拼音：Zhu She Yong Da Tuo Mei Su【成份】本品主要成份为达托霉素。
【性状】本品为淡黄色至浅棕色的冻干粉或块状物。
【适应症】金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。
如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联合抗菌治疗。
在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，尚未证实克必信的有效性。
在金黄色葡萄球菌血流感染的患者中进行的克必信临床试验，包含来自左侧感染性心内膜炎患者的资料；在这些患者中，疗效不佳（见临床研究）。
在人工瓣膜心内膜炎或脑膜炎患者中，尚未对克必信进行评价。
若患者患有持续性或复发性金黄色葡萄球菌感染，或临床疗效欠佳，应该重复进行血培养。
如果金黄色葡萄球菌的血培养为阳性，则应采用标准操作规程进行该菌株的MIC药敏试验，并且应进行诊断性评估，以排除罕见的感染病灶存在（见注意事项）。
本药不适用于治疗肺炎。
应获得适当的标本进行微生物学检查，以便分离和鉴定引起感染的病原体，并测定其对达托霉素的敏感性。
当等待试验结果时，可以采用经验性治疗。
根据微生物学检查结果，应对抗菌治疗进行调整。
为了延缓耐药性的发展，并维持本药和其它抗菌药的疗效，克必信应仅用来治疗被确定或强烈怀疑由敏感菌引起的感染。
在获得培养和药敏结果后，应考虑选择或调整抗菌治疗。
缺乏这些资料的情况下，当地的流行病学和敏感性趋势有助于经验性治疗的抗菌药物选择。
【规格】0.5g【用法用量】金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）：将6mg/kg本药溶解在0.9%氯化钠注射液中，以30分钟的时程滴注，每24小时1次，至少2-6周。
疗程应根据主管医生的实际诊断而定。
使用本药超过28天的安全数据很有限。
常见抗菌药物的药理作用特点及注意事项
抗菌谱图文展示
• 青霉素是一种窄谱抗生素
真菌
格兰阳性需氧 菌
格兰阴性需氧 菌
青霉
非典型微 生物
素
厌氧菌
抗菌谱图文展示
其他ß-内酰胺类
• 3、其他ß-内酰胺类 • 碳青霉烯类：亚胺培南（泰能）、美罗培南、帕尼培南、
比阿培南、厄他培南 • 青霉烯类：法罗培南 • 头霉素类：头孢西丁、头孢美唑 • 单环ß-内酰胺类：氨曲南、卡芦莫南 • 氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢 • ß-内酰胺酶抑制剂及复方制剂：克拉维酸（棒酸）、舒巴
• 号称广谱的青霉素
真菌
格兰阳性需氨氧苄/阿莫西林格兰阴性需氧
菌
菌
非典型微 生物
厌氧菌
抗菌谱图文展示
• 可以取代青霉素的头孢比如一代头孢
真菌
格兰阳性需氧 菌 头孢唑林
格兰阴性需氧 菌
非典型微 生物
厌氧菌
抗菌谱图文展示
• 三代头孢
真菌
格兰阳性需氧 菌
头孢曲格松兰阴性需氧 菌
非典型微 生物
厌氧菌
抗菌谱图文展示
、厌氧菌） • 氧头孢烯类：G﹢菌、G‐菌、厌氧菌（尤其脆弱拟杆菌） • ß-内酰胺酶抑制剂及复方制剂：克拉维酸（广谱）、舒巴
坦（金葡菌、G‐杆）
头孢菌素类
• 2、头孢菌素类 • 一代：头孢（唑林、氨苄、噻吩、拉定、替唑） • 二代：头孢（呋辛、克洛、孟多、替安、尼西、雷特） • 三代：头孢（哌酮、曲松、他定、噻肟、唑肟、克肟、地
达托霉素治疗菌血症及感染性心内膜炎的研究进展
达托霉素治疗菌血症及感染性心内膜炎的研究进展
徐业成;苗丽;雷小红;邓万俊
【期刊名称】《国外医药（抗生素分册）》
【年(卷),期】2007(028)005
【摘要】达托霉素(daptomycin)是获准上市的首个环脂肽类抗生素.其结构新颖,杀菌机制独特.体外试验证实其对多重耐药革兰阳性细菌有快速有效的浓度依赖性杀菌作用,已被批准治疗革兰阳性细菌引起的皮肤与皮肤组织感染,金葡菌性菌血症或右侧心内膜炎.达托霉素6mg/(kg.d),iv治疗对甲氧西林敏感的金葡菌(MSSA)或耐甲氧西林金葡菌:MRSA)性菌血症及右侧心内膜炎的疗效不亚于传统疗法,安全性及耐受性好.
【总页数】6页(P219-224)
【作者】徐业成;苗丽;雷小红;邓万俊
【作者单位】南华大学附属南华医院,湖南,衡阳,421002;南华大学附属南华医院,湖南,衡阳,421002;南华大学附属南华医院,湖南,衡阳,421002;南华大学附属南华医院,湖南,衡阳,421002
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1;R969.4
【相关文献】
1.达托霉素治疗左心感染性心内膜炎6例并文献复习 [J], 黄日红;高露露;孙源君;任永奎;卞晓明
2.达托霉素治疗左心感染性心内膜炎一例 [J], 郭维;杨靓;郭杨;朱继红
3.达托霉素治疗人工瓣膜置换术后肠球菌感染性心内膜炎1例文献复习 [J], 范晓艳;王元耕;陆峰
4.达托霉素与标准方法治疗金黄色葡萄球菌感染性菌血症和心内膜炎的疗效比较[J], Fowler Jr. V.G.;Boucher H.W.;Corey G.R.;马超
5.达托霉素治疗感染性心内膜炎26例分析 [J], 夏静鸿;张雪冬;李坑;吴立松;朱光发因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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体外超微结构电镜显示:达托霉素不会使 MSSA/MRSA的死亡后崩解 MSS
A
A) 没有抗生素
(B) 达托霉素 8 mg/L，4 h
C) 达托霉素 8 mg/L，24 h
MRS A
.
A) 没有抗生素
(B) 达托霉素 8 mg/L，1 h
C) 达托霉素 8 mg/L， 24 h 10
Wale LJ, et al., J Med Microbiol. 1989;30(1):45-49.
4
Daptomycin
达托霉素作用机制为插入革兰阳性菌细胞膜内， 由于细菌膜结构的不同，对革兰阴性菌无作用。 达托霉素具有杀菌性，相比其他抗菌药物，达托 霉素对于静止期细菌的杀菌率有显著性升高。 达托霉素对附着于医疗装置表面及生物被膜的细 菌有显著有效性。
Pharmacology 2008;81:79–91.
Linezolid
Vancocin® Targocid ®
Vancomycin Teicoplanin
US Launch Class
2003
cyclic lipopeptide
2005
2000
1964
glycopeptide
none
glycopeptide
glycylcycline oxazolidinone
Biofilms 细菌生物膜常见于植 入导管，假体等的表面
ASM Microbe Library http://www.microbe/
达托霉素对于形成生物被膜的 导管葡萄球菌感染具有很强的的穿透力
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, May 2007, p. 1656–1660
IDSA MRSA 指南: 患有菌血症或自体瓣膜感染性心内膜炎的成人1
• 万古霉素是此类治疗的主流治疗药物 • 达托霉素是万古霉素的替代治疗药物 患有菌血症或自体瓣膜感染性心内膜炎的成人的抗菌治疗选择汇总
治疗
万古霉素 达托霉素
*推荐度和证据等级分类
成人用量
15-20 mg/kg/剂 IV q8-12h 6 mg/kg/剂 IV QD
Clinical Outcomes
p<0.001
（四）肿瘤及粒细胞缺乏患者
达托霉素在血液肿瘤患者中导管相关 血流感染的疗效
达托霉素48小时症状缓解比例显著高于万古霉素
患 者 百 分 比
P=0.04 P< 0.01
P=0.003
症状缓解时间（天）
A.-M. Chaftari et al. / International Journal of Antimicrobial Agents 36 (2010) 182–186
• 淡黃色~淺棕色
• 塊狀凍晶 • 賦形劑為NaOH (調整pH值)
Clinical Infectious Diseases 2004;38:994-1000 3
Anti MRSA 比较 – 分类
Brand Name Cubicin ®
Daptomycin
Tygacil ®
Tigecycline
Zyvox ®
结果—疗效
自体瓣膜心内膜炎的达托霉素治疗成功率为84%
不同病原菌感染的治疗成功率相似
（三）VANCOMYCIN MIC >1
Evaluation of a Clinical Pathway for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia (MRSAB) with an MIC of > 1 mg/L to Vancomycin
14 12 CFU/g (log10) 10
奈夫西林
对照
8 6 4 2 0 0 12 24 36 48 Time (hours) 60 72
万古霉素 利奈唑胺
达托霉素
•
Pharmacodynamic model utilizing simulated endocardial vegetations (Tedesco and Rybak, ICAAC 2003)
三、临床实践 REVIEWS
（一）金葡菌感染经验性用药
• • • •
19
- do not use + use only as alternative ++ good drug for this indication +++ very good drug for this indication
Minerva Anestesiol 2011；77：821-827
关于达托霉素的推荐要点
• 达托霉素作为MRSA血流感染和自身瓣膜 感染性心内膜炎的治疗方案, 证据等级及推 荐度( AI)高于万古霉素( AII) • 达托霉素在成人复杂性SSTI治疗推荐中与 万古霉素、利奈唑胺等药物为同等级( AI) • 骨髓炎和化脓性关节炎治疗中与万古霉素 、利奈唑胺等药物同等级( BII)
革兰阳性球菌感染与达托霉素的
临床实践
上海交通大学医学院 附属瑞金医院 院感科 临床微生物科 倪语星
一、达托霉素（Daptomycin） 的杀菌特性
环脂肽类抗生素
• Cyclic lipopeptide • Streptomyces roseosporus 的天然發酵物 • 分子式 C72H101N17O26 • 分子量 1620.67 • 無菌、無熱原
等级* 评论
A-II A-I 不建议在万古霉素中加入庆大霉素(A-II) 或利福平(A-I) 一些专家建议使用更高剂量，8-10 mg/kg/天 IV QD (B-III)
• 推荐的治疗持续时间
– 非复杂性菌血症 – 至少 2 周 – 复杂性菌血症 – 4-6 周 – 自体瓣膜感染性心内膜炎– 6 周
Outcome of patients in the two study groups : daptomycin versus vancomycin
达托霉素48小时症状缓解，细菌学清除以及总体
临床反应与万古霉素相比有统计学差异
达托霉素在肿瘤合并中性粒细 胞减少患者的应用
Kenneth VI Rolston, Scott A McConnell, Kenneth C Lamp DAPTOMYCIN USE IN NEUTROPENIC PATIENTS WITH DOCUMENTED GRAM-POSITIVE INFECTIONS 50th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy September 12 −15, 2010, Boston, MA
7
Rapid Bactericidal Activity of Daptomycin Against MRSA Peritonitis in Healthy Mice
Mortin LI, LI T, Van Praagh ADG, Zhang S, Zhang X-X, Alder JD. Rapid bactericidal activity of daptomycin against methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus peritonitis in mice as measured with bioluminescent bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:1787-1794.
1. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the 药剂 of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in 成人s and children. Clin Infect Dis. 2011 Jan 4 [Epub ahead of print]
Rapid Bactericidal Activity of Daptomycin Against MRSA Peritonitis in Neutropenic Mice
Mortin LI, LI T, Van Praagh ADG, Zhang S, Zhang X-X, Alder JD. Rapid bactericidal activity of daptomycin against methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus peritonitis in mice as measured with bioluminescent bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:1787-1794.
Daptomycin Use in Patients With Cancer and Neutropenia:Data From a Retrospective Registry
Clinical outcomes by degree of neutropenia (neutrophils/mm3) for patients with cancer and neutropenia who were treated with daptomycin
cidal/static
rapidly cidal
static Ribosomal subunit
static