达托霉素药理特性
新型抗生素药物——达托霉素
新型抗生素药物——达托霉素
赵增任;唐巍;赵晋
【期刊名称】《科教文汇》
【年(卷),期】2008(000)004
【摘要】论述了新型抗生素药物--达托霉素的作用机理、抗菌活性及其用途和获取方法,展望了其应用前景.
【总页数】1页(P197-197)
【作者】赵增任;唐巍;赵晋
【作者单位】西南大学化学化工学院,重庆,400715;西南大学化学化工学院,重庆,400715;西南大学化学化工学院,重庆,400715
【正文语种】中文
【中图分类】R94
【相关文献】
1.新型抗革兰阳性菌药物——达托霉素 [J], 史丽娟;石磊
2.UPLC/MS比较分析达托霉素和内酯水解物的酸降解产物 [J], 夏兴;周旭燕;孙新强
3.达托霉素联合亚胺培南-西拉司丁钠治疗血液病患者皮肤及软组织感染的疗效及对固有免疫的影响 [J], 徐建丽;陈刚;古力巴旦木·艾则孜;玛丽娅·木哈什;袁海龙;曲建华;段显琳
4.达托霉素治疗感染性心内膜炎26例分析 [J], 夏静鸿;张雪冬;李坑;吴立松;朱光发
5.体外膜肺氧合技术对重症患者体内达托霉素药代药效学的影响 [J], 胡琳璘;徐思露;厉伟兰;何杰;张锦璐;邵华
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达托霉素
10~12mg/kg/24h，疗程为﹥6周(IIb-C)；当DAP用于上述感染治疗时，可考虑与头孢他洛林或 氨苄西林合用，特别是在持续菌血症或肠球菌对DAP的MIC值位于敏感折点内但较高时(如 3μg/mL，敏感折点为≦4μg/mL)(IIb-C)。但在体外试验中庆大霉素、利福平和替加环素与DAP 合用不具协同效应，应避免选用
[3] Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, et al. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis. European Heart Journal, 2015
英国抗菌化疗协会(BSAC)和中华医学会指南
①经验性治疗
②葡萄球菌NVE
9
③葡萄球菌PVE
[4] Gould FK, Denning DW, Elliott TS, et al. Guidelines for the diagnosis and antibiotic treatment of endocarditis in adults: a report of the Working Party of the British Society for Antimicrobial Chemotherapy. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 269–289
手工筛选标准： DAP疗程≥3d，基 线CPK正常、至少1次CPK随访、开 始DAP治疗 后的7d内无手术史、无
其他引起CPK ↑原因
无任何肌病相 关证据
1:1匹配，匹配原则：DAP疗程相等， 整个疗程无CPK增高及肌病相关症状
环脂肽类抗生素达托霉素的研究进展
环脂肽类抗生素达托霉素的研究进展作者：章艳玲来源：《中国化工贸易·下旬刊》2018年第08期摘要：达托霉素是一种具有新型作用机理的能有效抑制耐药性病原菌的环脂肽类新型抗生素。
本文主要对达托霉素的作用机制、合成方法和临床应用进行综述，以期为达托霉素的研究提供一定思路。
关键词：达托霉素；作用机制；合成方法；临床应用达托霉素是玫瑰孢链霉菌发酵产物脂肽类化合物A21978C的N-癸酰基衍生物，是由玫瑰孢链霉中通过非核糖体蛋白合成酶（NRPS）机制合成的由13个氨基酸和一个正癸酸脂肪酸尾组成的环脂肽类新型抗生素[1]，其在体外对大多数革兰氏阳性菌均有抑制作用，而且对许多耐药菌，如耐万古霉素的肠球菌（VRE）、耐甲氧西林的金黄色葡萄球（MRSA）和凝固酶阴性的葡萄球菌（CNS），仍具有较强的活性[1-2]，被公认为万古霉素的最佳替代品。
近年来，达托霉素的有关研究报告有很多[3-8]，本文从达托霉素的作用机制、合成方法和临床应用方面进行报道。
1 达托霉素的作用机制达托霉素通过钙离子（Ca2+）依赖的方式靶向革兰氏阳性菌细胞膜。
最新的研究表明在枯草芽孢杆菌中，达托霉素优先插入到富含液脂的部位，造成细胞膜双分子层的扭曲，导致液脂聚集到插入位点补偿细胞膜流动性受到的影响。
催化细胞壁和细胞膜磷脂合成的关键酶定位于细胞膜中富含液脂的位置，如负责催化脂质II（lipidII）最后一步合成的MurG，催化磷脂合成的PlsX等。
达托霉素阻碍了MurG和PlsX 等重要蛋白与液脂的结合，导致蛋白定位异常和功能受损[8]。
通过干扰细胞膜磷脂的结构，扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肽聚糖的生物合成，细胞壁的破损最终导致细胞裂解和细菌死亡。
另外，它还能通过破坏细菌的细胞膜，改变细胞质膜的性质，使其内容物外泄而达到杀菌的目的，因此细菌对达托霉素产生耐药性可能会比较困难[8]。
2 达托霉素的合成方法2.1 酶法半合成达托霉素达托霉素及A-21978C相关衍生物的最初制备是采用酶法半合成工艺。
2024年达托霉素市场发展现状
达托霉素市场发展现状引言达托霉素是一种广谱的抗生素，常用于治疗多种细菌引起的感染，如呼吸道感染、皮肤和软组织感染等。
它属于大环内酯类药物，具有良好的抗菌活性和渗透性，在临床上应用广泛。
本文旨在探讨达托霉素市场发展现状，并对未来的市场趋势进行分析。
市场规模与增长趋势近年来，达托霉素市场呈现出稳步增长的态势。
根据市场研究数据显示，2019年全球达托霉素市场规模达到X亿美元，预计到2025年将增长至Y亿美元。
市场规模的快速增长主要受以下几个因素的影响：1.高效抗菌谱：达托霉素对多种细菌具有较强的抗菌活性，包括耐药菌株。
如MRSA（金黄色葡萄球菌耐甲氧西林菌株）等细菌引起的感染，达托霉素表现出较高的疗效，这为其市场需求提供了坚实基础。
2.药物疗效的改进：随着科学技术的进步和药物研发的不断推进，达托霉素的疗效逐渐得到了提高。
新的配方和剂型的引入，也为患者提供了更为便捷和有效的治疗选择。
3.全球老龄化人口增加：随着全球老龄化程度的加深，慢性疾病的发病率上升，导致感染性疾病的发生率也相应增加。
而达托霉素在老年人中的应用较为广泛，因此市场需求呈现出明显增长势头。
市场竞争格局目前，达托霉素市场的竞争格局较为激烈。
除了原研企业的产品，也出现了多个仿制药企业投放到市场。
主要的市场竞争因素包括价格、产品质量、市场渠道和品牌影响力等。
1.原研企业的优势：原研企业在药物研发和生产上具有较高的技术实力和经验，他们可以依靠自身的强大研发平台，维持与竞争对手的差异化竞争。
2.仿制药的崛起：仿制药在价格上具有明显优势，这使得一些患者和医疗机构倾向于选择仿制药。
一些仿制药企业通过降低成本，在市场竞争中占据一定的份额。
3.品牌影响力：在医药市场中，知名原研企业具有较高的品牌影响力，这使得一些患者和医生更加信任其产品的疗效和质量。
因此，品牌建设和品牌推广对于企业在市场竞争中具有重要作用。
市场发展机遇与挑战虽然达托霉素市场面临一些机遇，但也存在一些挑战需要应对。
注射用达托霉素Daptomycin-详细说明书与重点
注射用达托霉素Daptomycin英文名：Daptomycin for Injection汉语拼音：Zhu She Yong Da Tuo Mei Su【成份】本品主要成份为达托霉素。
【性状】本品为淡黄色至浅棕色的冻干粉或块状物。
【适应症】金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）。
如果确定或怀疑的病原体包括革兰阴性菌或厌氧菌，则临床上可采用联合抗菌治疗。
在患有由金黄色葡萄球菌引起的左侧感染性心内膜炎的患者中，尚未证实克必信的有效性。
在金黄色葡萄球菌血流感染的患者中进行的克必信临床试验，包含来自左侧感染性心内膜炎患者的资料；在这些患者中，疗效不佳（见临床研究）。
在人工瓣膜心内膜炎或脑膜炎患者中，尚未对克必信进行评价。
若患者患有持续性或复发性金黄色葡萄球菌感染，或临床疗效欠佳，应该重复进行血培养。
如果金黄色葡萄球菌的血培养为阳性，则应采用标准操作规程进行该菌株的MIC药敏试验，并且应进行诊断性评估，以排除罕见的感染病灶存在（见注意事项）。
本药不适用于治疗肺炎。
应获得适当的标本进行微生物学检查，以便分离和鉴定引起感染的病原体，并测定其对达托霉素的敏感性。
当等待试验结果时，可以采用经验性治疗。
根据微生物学检查结果，应对抗菌治疗进行调整。
为了延缓耐药性的发展，并维持本药和其它抗菌药的疗效，克必信应仅用来治疗被确定或强烈怀疑由敏感菌引起的感染。
在获得培养和药敏结果后，应考虑选择或调整抗菌治疗。
缺乏这些资料的情况下，当地的流行病学和敏感性趋势有助于经验性治疗的抗菌药物选择。
【规格】0.5g【用法用量】金黄色葡萄球菌(包括甲氧西林敏感和甲氧西林耐药)导致的伴发右侧感染性心内膜炎的血流感染（菌血症）：将6mg/kg本药溶解在0.9%氯化钠注射液中，以30分钟的时程滴注，每24小时1次，至少2-6周。
疗程应根据主管医生的实际诊断而定。
使用本药超过28天的安全数据很有限。
微生物发酵生产达托霉素的研究进展
微生物发酵生产达托霉素的研究进展摘要】达托霉素是从玫瑰孢链霉菌发酵液中提取出的具环脂肽结构复合物A21978中的一种，是一种酸性脂肽类抗生素。
达托霉素属于钙离子依赖性抗生素，在钙离子的存在下它以独特的作用模式破坏细胞膜的完整性，进而扰乱细胞膜对氨基酸的转运，从而阻碍细菌细胞壁肤聚糖的生物合成，最终导致细胞死亡。
由于其不易产生交叉耐药的问题，因此主要用于治疗耐药菌引起的感染和疾病。
【关键词】达托霉素；玫瑰孢链霉菌；发酵【中图分类号】R37 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）31-0007-02The research progress of microbial fermentation production of supporting toxinLin Weiyue. Shenzhen Jiatai Pharmaceutical co., LTD., Guangdong Province, Shenzhen 518103, China【Abstract】To Joe drug extracted from rose spore of Streptomyces fermented with ring lipid compounds in A21978, a peptide structure, fat is a kind of acidic peptide antibiotics. Dependence of tora toxin belongs to calcium ion antibiotics, in the presence of calcium ions it destroy the integrity of the cell membrane by the unique role model, and disrupt the cell membrane transport of amino acids, which hinder the biosynthesis of bacterial cell walls skin glycan, eventually leading to cell death. Because of its not easy to produce cross resistance problem, so it is mainly used for treatmentof drug-resistant bacteria infections and diseases.【Key words】Toxin; Rose spore Streptomyces; Fermentation1.简介达托霉素是从玫瑰孢链霉菌发酵液中提取出的具环脂肽结构复合物A21978中的一种，由一个十碳烷侧链与一个环状β-氨基酸肽链N-末端的色氨酸连接组成，是一种酸性脂肽类抗生素，分子式为C72H101N17O26，分子量1620.67。
达托霉素及市场前景分析
新颖抗生素达托霉素及市场前景分析1、引言开发新抗生素的主要目的之一就是为了应对危及生命的病原菌耐药性日趋流行问题，而后者产生的根源则在于细菌能在与抗生素接触过程中经由某些内在性或获得性耐药性发展机制发展产生对抗生素的耐药性，故与抗生素使用（无论是否合理使用）本身有关。
事实上，现每一主要类别抗生素都已存在耐药性现象，特别是由于细菌还能有效扩散耐药性基因信息，所以目前对多种类别抗生素耐药的病原菌比例也在不断增加，并已对临床治疗细菌感染产生了较大程度的负面影响。
例如，作为医院获得性感染主要致病菌的金黄色葡萄球菌等革兰阳性菌在过去短短15年间产生的耐药性问题已十分突出，且已出现了对原治疗所有临床重要革兰阳性病原菌感染均高度有效的万古霉素（vancomycin）耐药的病原菌。
2、开发背景现有类别抗生素中的第一个药物大多发现于二十世纪40～60年代，它们绝大多数都属某种微生物生物合成所得天然物质，是经全细胞筛选分析其抗菌谱及其强度后而予开发上市的。
至于这些药物的作用机制，尽管当初了解有限，然现则已阐释，可以分为4类，即抑制细菌细胞壁生物合成、抑制细菌蛋白质合成、干扰细菌DNA复制和叶酸辅酶生物合成。
二十世纪60年代起，人们经对已有类别抗生素进行结构改造，由此发展获得了大量新抗生素。
尤其是青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类和喹诺酮类新药，它们扩展或恢复了已对早先药物产生耐药性的细菌的抗菌活性。
但是，自1962年推出第一个喹诺酮类药物之后，全球仅在2000年时才又上市了一个具有恶唑烷二酮母体结构这一全新类别的抗生素利奈唑胺（linezolid，Zyvox）。
达托霉素（daptomycin，Cubicin）作为从那以后获得批准的又一全新结构类别抗生素，最早由礼来公司（Eli Lilly）于二十世纪80年代发现，1997年Cubist制药公司受让获得全球范围的开发权，2003年9月在美国首次上市。
3、药物特性达托霉素是自reseosporus链霉菌发酵液中提取得到的一个环酯肽类物质，它不仅具有新颖的化学结构，且其作用模式也与任一已获准抗生素不同：本品能在多个方面破坏细菌细胞膜功能，由此迅速杀死革兰阳性菌。
新一类抗菌药达托霉素
新一类抗菌药达托霉素
刘萍
【期刊名称】《西部药学》
【年(卷),期】2004(001)002
【摘要】达托霉素(Daptomycin)作为一种全新结构类别的抗生素在美国首次以商品名Cubicin上市。
这种抗生素是从reseosporus链霉菌发酵液中提取得到的一
种环脂肽类物质，其不仅具有新颖的化学结构，而且作用模式与其它抗生素都不同，能在多个方面破坏细菌细胞膜功能，并迅速杀死G+菌。
达托霉素除了能作用于大多数临床相关G+菌外，对甲氧西林、万古霉素和利奈唑烷等产生
【总页数】2页(P100-101)
【作者】刘萍
【作者单位】无
【正文语种】中文
【中图分类】R978.1
【相关文献】
1.利奈唑胺、替加环素、达托霉素、头孢吡普等抗菌药物对MRSA的抗菌活性 [J], 刘昱东;王辉;杜娜;孙宏莉;徐英春;杨启文;陈民钧;谢秀丽
2.抗菌药物专项整治对普外科Ⅰ类切口围手术期抗菌药物使用情况的影响 [J], 张
红梅; 傅萍; 金彩辉; 夏明
3.抗菌药物管理对Ⅰ类切口手术围手术期抗菌药物使用合理性的影响 [J], 杨昌杰; 余斌; 黄一恒; 杨瑜珍
4.抗菌药物管理对Ⅰ类切口手术围术期抗菌药物使用合理性的影响 [J], 刘樟生;廖圆月;李嘉泓
5.新一类抗菌药物——肽去甲酰酶抑制剂 [J],
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达托霉素对附着于医疗装置表面及生物被膜的细 菌有显著有效性。
Pharmacology 2008;81:79–91.
达托霉素的快速杀菌活性- in vitro
•对于金葡菌，2-4倍MIC的达托霉素达到杀菌作用（降低3log)只 需要1小时左右； •对于VRE，则需要2-6小时
Mortin LI, LI T, Van Praagh ADG, Zhang S, Zhang X-X, Alder JD. Rapid bactericidal activity of daptomycin against methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus peritonitis in mice as measured with bioluminescent bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:1787-1794.
2005
Linezolid
2000
Vancomycin Teicoplanin
1964
none
Class
cyclic lipopeptide
glycylcycline oxazolidinone glycopeptide
glycopeptide
cidal/static
rapidly cidal
static
Clinical Infectious Diseases 2004;38:994-1000 3
Anti MRSA 比较 – 分类
Brand Name Cubicin ® Tygacil ® Zyvox ® Vancocin® Targocid ®
Daptomycin Tigecycline
US Launch 2003
• Pharmacodynamic model utilizing simulated endocardial vegetations (Tedesco and Rybak, ICAAC 2003)
7
Rapid Bactericidal Activity of Daptomycin Against MRSA Peritonitis in Healthy Mice
Rapid Bactericidal Activity of Daptomycin Against MRSA Peritonitis in Neutropenic Mice
Mortin LI, LI T, Van Praagh ADG, Zhang S, Zhang X-X, Alder JD. Rapid bactericidal activity of daptomycin against methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus peritonitis in mice as measured with bioluminescent bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:1787-1794.
体外超微结构电镜显示:达托霉素不会使 MSSA/MRSA的死亡后崩解
MSSA
A) 没有抗生素
(B) 达托霉素 8 mg/L，4 h
C) 达托霉素 8 mg/L，24 h
MRSA
A) 没有抗生素
. Wale LJ, et al., J Med Microbiol. 1989;30(1):45-49.
static slowly cidal slowly cidal
Location of Cell activity Membrane
Ribosomal subunit
Ribosomal RNA
subunit
Cell Wall
Cell Wall
4
Daptomycin
达托霉素作用机制为插入革兰阳性菌细胞膜内， 由于细菌膜结构的不同，对革兰阴性菌无作用。
Clinical Microbiology Newsletter:Vol. 24, No. 5; March 1,2002
对静止生长期金黄色葡萄球菌 有快速杀菌活性
14
CFU/g (log10)
12
对照
10
奈夫西林
8
万古霉素6利奈唑胺4 Nhomakorabea2
达托霉素
0
0
12
24
36
48
60
72
Time (hours)
(B) 达托霉素 8 mg/L，1 h
C) 达托霉素 8 mg/L，1024 h
Biofilms 细菌生物膜常见于植 入导管，假体等的表面
ASM Microbe Library http://www.microbe/
达托霉素对于形成生物被膜的 导管葡萄球菌感染具有很强的的穿透力
美国IDSA MRSA 感染治疗指南
Liu et al. Clin Infect Dis 2011 Jan 4
关于达托霉素的推荐要点
• 达托霉素作为MRSA血流感染和自身瓣膜感 染性心内膜炎的治疗方案, 证据等级及推荐 度( AI)高于万古霉素( AII)
• 达托霉素在成人复杂性SSTI治疗推荐中与 万古霉素、利奈唑胺等药物为同等级( AI)
ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, May 2007, p. 1656–1660
达托霉素的杀菌速度很快
Raad, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2007, 51:1656–1660
二、指南推荐 GUIDELINES
革兰阳性球菌感染与达托霉素的 临床实践
上海交通大学医学院 附属瑞金医院
院感科 临床微生物科 倪语星
一、达托霉素（Daptomycin） 的杀菌特性
环脂肽类抗生素
• Cyclic lipopeptide
• Streptomyces roseosporus
的天然發酵物 • 分子式 C72H101N17O26 • 分子量 1620.67 • 無菌、無熱原 • 淡黃色~淺棕色 • 塊狀凍晶 • 賦形劑為NaOH (調整pH值)